原发性主动脉缩窄（CoA）是一种常见的先天性心脏畸形，在所有先心病中占 5–8%，其发病率约万分之四[1]。主动脉缩窄的第一例手术治疗是由 Crafoord 以及 Nylin 在 1944 年报道的，手术步骤主要包括狭窄段的切除和断端的端端吻合重建[2]。直到 1982 年由 Singer 等[3]报道第一例球囊扩张治疗主动脉缩窄以前，手术一直作为原发性主动脉缩窄的唯一治疗方式。自此，球囊扩张术因其创伤小、安全性高被广泛应用于治疗主动脉缩窄。近年来有大量研究对这两种治疗方式的效果进行比较，但研究结果并不一致。与此同时，由于儿童患者血管生长迅速，其治疗效果与成人有较大差异，因此本文仅讨论上述两种治疗方式在儿童患者中的疗效。本研究采用 Meta 分析的方法对相关研究数据进行合成，对手术与球囊扩张治疗儿童原发性主动脉缩窄的疗效进行综合评价，提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
纳入同时满足以下所有标准的研究：① 研究类型：随机对照研究、队列研究（前瞻性或回顾性）、病例对照研究；② 研究对象：原发性主动脉缩窄且年龄小于 16 岁；③ 干预措施：比较手术与球囊扩张术在原发性主动脉缩窄的疗效。
1.2 排除标准
排除符合以下任意一条标准的研究：① 个案报道、综述或系统综述、动物实验、会议记录；② 包含了继发性主动脉缩窄患者的研究；③ 重复研究或研究数据不全；来自于同一中心的多个研究，存在数据重复；④ 探讨单一治疗方式疗效的研究；⑤ 纳入的患者年龄大于 16 岁。
1.3 检索策略
由两名评价员独立检索英文或中文公开发表的研究。以 Pubmed、EMbase、Medline、Cochrane Library、维普、万方、CNKI 的相关文献为文献信息来源。如研究数据不详或资料缺乏，通过电子邮件进行联系获取，以完善纳入研究的数据。行全文筛查时，仅纳入研究对象为儿童原发性主动脉缩窄的相关文献。
英文检索策略如下：
#1 surgery OR surgical treatment OR conventional surgery
#2 balloon angioplasty OR interventional therapy OR intervention OR transcatheter
#3 coarctation of the aorta OR aortic coarctation OR CoA
#4 #1 AND #2 AND #3
中文检索策略如下：
#1 手术治疗或传统手术
#2 球囊扩张或介入治疗或经导管
#3 主动脉缩窄或 CoA
#4 #1 and #2 and #3
1.4 数据提取
由两名评价者独立提取纳入研究中的数据，并进行核对，若有意见分歧则与第三名评价者商讨。收集提取的数据如下：① 研究的一般信息：第一作者、研究时间、研究地区；② 研究的一般情况：治疗方式、纳入研究的人数及性别、手术对象的年龄、体重、手术方式、随访时间；③ 研究的结局指标：术后残余压差、因再狭窄的再干预、动脉瘤发生率、再狭窄率、并发症发生率、围术期死亡率、住院时间。术后并发症包括脊髓损伤、心脏穿孔、感染、出血等。由于动脉瘤在术后较为常见，因此我们对其发生率进行单独的分析。再狭窄定义为术后压差大于 20 mmHg（介入导管测量或心脏彩超测量）。再狭窄的再干预定义为手术或球囊扩张治疗后出现再狭窄，因病情需要再次干预，且这种再干预发生在出院后。围术期死亡定义为因手术治疗相关因素直接导致的出院前死亡。短期、中期、长期随访定义为随访时间小于 1 年、1–3 年、大于 3 年。
1.5 文献质量评价
由两名评价员分别独立对纳入的文献进行评价，若存在意见分歧，则第三位评价员参与，商讨后决定纳入还是排除该文献，最终纳入文献的评分取两位评价者评分均值。评价标准参考 Newcastle-Ottawa 病例对照研究质量评价标准[4]。质量评价的内容包括：① “选择”：是否恰当的确定了研究病例、病例的代表性、选择研究的对照、确定研究的对照；② “可比性”：研究设计或分析时考虑病例与对照的可比性；③ “暴露”：暴露因素的调查、调查病例与对照暴露因素的方法是否相同、无应答率。NOS 评分最高分为 9 分，6 分及 6 分以上的为高质量研究，6 分以下的为低质量研究。随机对照研究的治疗评价依据 Cochrane collaboration’s tool[5]进行评价，评价内容包括随机化方法、分配隐藏、盲法、不完全数据、选择偏倚等。同时，我们也采用了 GRADE 系统[6]对研究证据的等级进行分类：① 高质量:我们非常确信真实的效应值接近效应估计值；② 中质量：对效应估计值我们有中等程度的信心，真实值有可能接近估计值，但仍存在二者大不相同的可能性；③ 低质量：我们对效应估计值的确信程度有限，真实值可能与估计值大不相同；④ 极低质量：我们对效应估计值几乎没有信心，真实值很可能与估计值大不相同。
1.6 统计学方法
采用 Stata 12.0（StataCorp，TX）及 Revman（version 5.3，Denmark）软件对纳入的数据进行合成，P<0.05 考虑有统计学差异。采用 Cochrane’s Q 检验及 I2统计量进行异质性分析，采用固定效应模型或随机效应模型进行分析。其中若 PCochrane’s Q≥0.1，I2≤50% 代表同质性，采用固定效应模型；若 PCochrane’s Q<0.1，I2>50% 代表异质性，采用随机效应模型。纳入研究间存在异质性，则采用敏感性分析、亚组分析探索异质性来源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文献直到异质性出现显著降低。如果排除相关文献后，meta 分析合成结果与排除前结果无差异，则证明原合成结果较为稳健。对于连续性变量，若相关文献只提供了中位数和取值范围的，按照 Hozo 等[7]的公式换算为平均数和标准差进行计算。对计数资料，采用 OR（比值比）或 RR（相对危险度）进行分析；对连续性资料，则采用加权均数差（WMD）进行分析。采用漏斗图、Egger’s 及 Begg’s 检验分析纳入研究的发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
根据检索策略所得 3 716 篇文献，剔除重复文献后获得文献 2 916 篇；初筛排除个案报道、综述或系统综述、动物实验、会议记录及其他研究内容等文献 2 883 篇，获得文献 33 篇；认真阅读全文后，排除文献 23 篇，最终纳入 10 项研究。文献检索结果及流程见图 1。
图1
文献检索结果及流程
Figure1.
Literature retrievals and flow
2.2 纳入文献的基本特征
最终纳入本次研究的文献共 10 篇[8-17]，其中 9 篇文献[8-16]为回顾性队列研究，1 篇为随机对照研究[17]。其中共纳入病例 723 人，其中手术组 444 人，球囊扩张术组 279 人。纳入研究的对象均为原发性主动脉缩窄，且患者年龄均小于 16 岁。由于非随机对照研究的结果不能直接与随机对照研究的结果合并，因此对于纳入的 1 篇随机对照研究，我们仅评估了其文献质量及存在的偏倚。纳入的非随机对照研究的基本特征及 Newcastle-Ottawa 队列研究质量评分见表 1。所有纳入的非随机对照研究均为高质量研究，其中 3 篇研究评分为 7 分，6 篇研究评分为 6 分。由于仅纳入的随机对照研究[17]未报道随机化方法、分配隐藏、盲法，因此其文献评价为低质量。
只有当漏斗图纳入的研究不少于 9 篇时，漏斗图评价发表偏倚的结果才较为准确，因此在我们的研究中，仅有再缩窄率的 meta 分析纳入了 9 篇研究[8-16]的再狭窄率，因此我们以再狭窄率的漏斗图评价发表偏倚，结果见图 2。漏斗图基本对称，Begg’s 检验 P=0.602，Egger’s 检验 P=0.782，均未见明显发表偏倚。
表1
纳入文献的基本特征
Table1.
Basic characteristics of eligible studies
图2
术后再狭窄率的漏斗图
Figure2.
Publication bias analysis by funnel plot
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 因再狭窄的再干预率
共有 9 项[8-14, 16, 17]研究分析了术后因再狭窄的再干预率，纳入研究中有关再狭窄的治疗策略见表 2。共 8 项[8-14, 16] 非随机对照研究纳入了该 meta 分析。异质性检验提示 Chi2=13.34，P=0.06，I2=48%，因此采用了固定效应模型（图 3）。因再狭窄的再干预率的 meta 分析提示与球囊扩张术相比，手术可降低术后因再狭窄的再干预率 （OR，0.40; 95%CI，0.27–0.61; P<0.001）。
图3
因再狭窄的再干预率 Meta 分析的森林图
Figure3.
Forest plot of meta-analysis of repeat intervention due to re-CoA
2.3.2 再狭窄
共 10 项研究[8-17]分析了再狭窄率（表 2），9 项非随机对照研究均纳入了再狭窄率的 meta 分析。异质性检验提示 Chi2=15.28，P=0.05，I2=48%，故应用固定效应模型合并 OR 值（图 4）。再狭窄率的 meta 分析提示与球囊扩张术相比，手术治疗可减少再狭窄率（OR，0.43; 95%CI，0.30–0.63; P<0.001）。
图4
再狭窄率的 Meta 分析的森林图
Figure4.
Forest plot of meta-analysis of incidence of recoarctation
表2
术后再狭窄以及再狭窄的干预策略
Table2.
Re-CoA and the strategy in the treatment of re-CoA
2.3.3 术后并发症率
共有 7 项非随机对照研究[9-15]分析了术后总并发症（表 3），异质性检验提示 Chi2=9.76，P=0.08，I2=49%，故采用固定效应模型（图 5）。术后并发症率的 meta 分析提示，术后并发症率在手术与球囊扩张术之间未见统计学差异（OR，1.77; 95%CI，0.95–3.28; P=0.07）。
表3
球囊扩张以及手术术后并发症、动脉瘤形成以及围术期死亡率
Table3.
Summary of postoperative complications，aneurysm formation and perioperative mortality between BA and surgery
2.3.4 动脉瘤
共 9 项研究[9-17]分析了术后动脉瘤发生率（表 3），共 8 项非随机对照研究[9-16]纳入了该 meta 分析。异质性检验提示 Chi2=5.19，P=0.16，I2=42%，故采用固定效应模型（图 5）。动脉瘤发生率的 meta 分析提示手术与球囊扩张术相比，动脉瘤的发生率未见统计学差异（OR，0.64; 95%CI，0.26–1.57;P=0.33）。
图5
动脉瘤发生率 Meta 分析的森林图
Figure5.
Forest plot of meta-analysis of incidence of aneurysm formation
2.3.5 围手术期死亡率
共 7 项非随机对照研究[8, 10, 11, 13-16]分析了围手术期死亡率（表 3），以上 7 项研究均被纳入该 meta 分析。异质性检验提示 Chi2=0.61，P=0.89，I2=0%，故采用固定效应模型（图 6）。围手术期死亡率的 meta 分析提示手术与球囊扩张术相比，围手术期死亡率未见统计学差异（OR，2.57; 95%CI，0.87–7.61，P=0.09）。
图6
围术期死亡率 Meta 分析的森林图
Figure6.
Forest plot of meta-analysis of perioperative mortality
2.3.6 住院时间
共 5 项非随机对照研究[8, 11, 13, 15, 16] 分析了住院时间，然而仅其中的 3 项研究[8, 11, 16]可用作数据合成。因此共三项非随机对照研究纳入了该 meta 分析。异质性检验提示 Chi2=0.8，P=0.67，I2=0%，故采用固定效应模型（图 7）。住院时间的 meta 分析提示与球囊扩张术相比，手术组的住院时间更长 （WMD，19.40；95%CI，15.82–22.99；P<0.001）。
图7
住院时间 Meta 分析的森林图
Figure7.
Forest plot of meta-analysis of hospitalization time
2.3.7 吻合口残余压差
共 6 项非随机对照研究[8, 10, 11, 13-15] 记录了术前压差的情况，分别仅有 4 项非随机对照研究[8, 11, 13, 15] 以及 2 项非随机对照研究 [8, 11] 可用作术后吻合口即刻压差和术后中远期随访吻合口残余压差的 meta 分析的数据合成（表 4）。由于缺少相关数据，我们无法行术后短期随访吻合口压差的 meta 分析。在手术与球囊扩张组中，所有术前的压差以及随访过程中的吻合口残余压差均由心脏超声测得，而球囊扩张组的术后即刻残差则由经导管测定。
表4
术前压差、术后吻合口即刻残余压差以及术后中远期随访中的残余压差
Table4.
Summary of preoperative transcoarctation gradient，immediate residual gradient and residual gradient in mid- to long- term follow up between BA and surgery
由于两项研究记录了术后吻合口即刻残余压差的峰值，而另外两项则记录了平均值，因此我们按照平均/峰值压差对术后即刻残余压差行了亚组分析。总异质性检验提示 Chi2=3.58，P=0.31，I2=16%，而峰值压差组 Chi2=0.05，P=0.82，I2=0%，平均压差组 Chi2=1.63，P=0.2，I2=39%（图 8），因此均采用固定效应模型。术后即刻残余压差的 meta 分析提示无论是在总体（WMD –1.66;95%CI，–4.23–0.90; P=0.2）还是各亚组中（WMD –3.37;95%CI，–6.91–0.16; P=0.06;WMD 0.24;95%CI，–3.49–3.97; P=0.9），手术与球囊扩张相比，术后即刻残差均未见统计学差异。
图8
术后即刻吻合口残余压差的 meta 分析的森林图
Figure8.
Forest plot of meta-analysis of the immediate residual transcoarctation gradient
仅有两项非随机对照研究[8, 11]记录了中远期随访的吻合口残余压差，均被纳入该 meta 分析。异质性检验提示 Chi2=0.19，P=0.67，I2=0%，故采用固定效应模型。中远期随访的吻合口残余压差的 meta 分析提示，手术组的残余压差与球囊扩张组相比更小（WMD –0.85;95%CI，–12.34 to –3.76; P<0.001）。
2.4 敏感性分析
由于再狭窄、因再狭窄的再干预、并发症的 meta 分析存在明显异质性，因此我们引入了敏感性分析探索异质性来源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文献直到异质性出现显著降低。在再干预以及再狭窄的 meta 分析中，当排除了 Fiore 等[14]的研究后，I2下降至 0%，且 meta 分析的合并值仍提示存在统计学差异。在并发症的 meta 分析中，当排除了 Lin[11]等的研究后，I2下降至 29%，且 meta 分析的合并值仍提示无统计学差异。
2.5 GRADE 证据质量分级
我们纳入的非随机对照研究以及随机对照研究均包含了再狭窄率、再干预率以及动脉瘤发生率（表 5）。由于以上三个观察值的质量评价均为低质量，因此根据 GRADE 证据质量分级，我们的研究的证据质量分级为低质量。
表5
GRADE 证据质量分级
Table5.
GRADE evaluation of included studies
3 讨论
球囊扩张术作为一种微创的治疗方式，一般用于短段狭窄或狭窄程度轻微的主缩，其在婴儿及新生儿中的应用尚存在争议，相关研究[18-20]报道与手术治疗相比，在低龄儿主缩中应用球囊扩张术会显著增加术后再狭窄及动脉瘤形成。但也有研究得出了相反的结论，Patel 等[21]报道了在婴儿及新生儿主缩应用球囊扩张取得了显著的疗效。我们的研究结果与既往大多数研究结果一致：球囊扩张术与手术相比，球囊扩张术在儿童主缩的治疗中有着更高的再狭窄率及因狭窄的再干预率。干预年龄小、扩张前压差大、主动脉弓发育不良都可能增加再次干预率[10]。同时，也有文献报道球囊扩张术在小婴儿中用于急诊扩张狭窄的主动脉以减小压差[8]。与原发性主缩相比，球囊扩张术更适用于复发性主缩[22]。
在主缩的治疗中，手术及球囊扩张术的有效性和安全性均已得到证实。我们的研究也提示术后并发症、围术期死亡及术后即刻的残余压差在两种手术方式之间均无统计学差异。然而通过分析相关文献，我们发现手术组的并发症似乎比球囊扩张组的并发症更严重[11, 15, 16]。且手术组的住院时间更长，因此住院时间长以及更严重的并发症可能直接增加了患儿的住院费用。
动脉瘤形成在球囊扩张术后很常见，我们纳入的随机对照研究[17]提示与手术相比，球囊扩张术显著增加了术后动脉瘤的发生率（35% vs. 0%）。但是我们基于非随机对照研究的 meta 分析提示在儿童主缩的治疗中，手术与球囊扩张术相比，动脉瘤发生率未见明显统计学差异。虽然 Cowley 等[17]的研究是基于长期随访的随机对照研究，但是其研究样本量小且证据等级较低。因此还需设计多中心、大样本的随机对照研究，才能更好地评价术后动脉瘤形成的情况。术后动脉瘤形成的机制可能与机械扩张过程中中膜和内膜的撕裂有关[23]。
一般来说，球囊扩张一般术后恢复更快、疼痛较轻且住院时间较短[8]。我们的研究也提示手术组的住院时间更长。但是，与术后恢复相关的数据如疼痛管理、ICU 停留时间、机械通气时间等在我们纳入的文献中都未作相应的记录。因此，我们不能就两种治疗方式术后恢复的情况作出进一步评价。对于球囊扩张术，我们应该注意重视术后股血管损伤的发生。球囊扩张术后的血栓形成及局部血肿形成非常常见，值得关注的是，介入术后引起的股血管损伤是否会引起儿童患肢生长发育迟缓暂无定论，这还需要长期的随访来证实。
在原发性主缩的治疗中，手术治疗的效果是肯定的。手术治疗通常应用于婴儿、年幼儿以及多节段狭窄、复杂主缩的治疗[24]。手术治疗原发性主缩一般包括切除加直接端端吻合、扩大端端吻合、补片成形以及人工血管替代等术式。单纯的原发性主缩可经侧开胸入路，但是侧开胸可能会导致术后远期胸壁畸形、脊柱侧弯以及乳房发育异常等[25]。手术治疗主要的优势在于可一期矫治合并的其他心内畸形。同时，我们的研究还提示手术治疗中远期随访的残余压差更小，但是术后即刻残余压差在两组间无统计学差异。此外，在儿童主缩的治疗中，无电离辐射作为手术治疗的另一大优势也应该受到重视。
在术后即刻残余压差的 meta 分析中我们引入了亚组分析。亚组分析的结果提示总体 I2=16%，而峰值压差的 I2=0%、平均压差的 I2=39%，这提示总的异质性来源可能与残余压差观察指标的不同有关。有关再狭窄以及再干预的敏感性分析提示在排除了 Fiore 等[14]的研究后，异质性显著下降，这说明我们的原合成结果是稳健的。而在 Fiore 等[14]的研究中，球囊扩张组的再狭窄率与再干预率与我们纳入的其他研究相比显著升高，这可能与他们的球囊扩张组年龄小、体重低以及球囊型号的不同有关。同时可能也与手术技术、术者的经验以及学习曲线有关。在术后并发症的 meta 分析中，我们观察到排除了 Lin 等[11]的研究后，I2下降到了 29% 。与此同时，在 Lin 等[11]的研究中，我们观察到：与球囊扩张术相比，手术术后的肺部并发症更多。这可能与低年龄以及术野暴露不佳导致的肺过度牵拉有关。
既往 2014 年也有学者发表过一篇类似比较手术与球囊扩张疗效的系统评价[26]。但是，我们注意到儿童以及成人患者均被纳入到了他们的研究中。因此，我们是第一篇比较手术与球囊扩张应用于儿童主缩疗效的系统评价。我们观察到前者的研究有如下不足：第一，他们纳入的患者年龄跨度较大，既包括成人也包括儿童患者，然而我们必须指出由于儿童时期血管生长迅速，儿童患者与成人患者的可比性较差，强行作出数据合成只会造成研究巨大的异质性。第二，前者的研究错误地将 Cowley 等[17]的研究当作了回顾性的非随机对照研究而直接与其他研究行数据合成。但是我们认为 Cowley 等 [17]的研究应当是随机对照研究，只是其质量等级较低。第三，前者纳入的两项研究是基于相同人群[17, 27]，因此由于数据的重复，数据合成可能不准确。第四，前者并未将术后残差分为峰值/平均残差，因此直接将两种不同的观察指标行数据合成可能会引起巨大的异质性。第五，他们的漏斗图纳入的研究均小于 9 项，因此对于发表偏倚的评价可能不准确。
尽管我们力求克服先前系统评价的缺点，并纳入最新的研究，但是我们的研究依然有如下的局限性：第一，我们仅纳入了一项随机对照研究，因此我们的 meta 分析仅基于 9 项非随机对照研究，且仅纳入的一篇随机对照研究其质量评价为低质量。GRADE 证据质量分级也提示本研究的证据分级为低级证据。第二，由于仅有再狭窄率的 meta 分析包含了全部 9 项非随机对照研究，因此我们只能作再狭窄率的漏斗图以评价发表偏倚。最后，我们原本计划纳入有关比较支架植入与手术治疗主缩的研究，以比较介入治疗（支架植入术+球囊扩张术）与手术在主缩治疗中疗效的差异，遗憾的是我们仅检索到 1 篇有关支架植入与手术作比较的研究[28]，并且该研究仅比较了住院时间和住院费用两个指标，因此最终我们未能作出相关的 meta 分析。有关文献报道[29, 30]支架植入可减少术后动脉瘤的发生，并且可以作为因球囊扩张术后出现并发症如主动脉破裂或夹层的一种治疗手段。所以，支架植入可以看作继球囊扩张术治疗原发性主缩后，介入治疗的一种重要补充。遗憾的是，长度和直径限制了支架在儿童患者中的应用，因为支架的长度和直径一般不能随着儿童生长发育而变化，所以儿童支架植入术后的再次干预是不可避免的。还需要长期的随访来证实儿童原发性主缩治疗中支架置入的安全性和有效性。
总之，与球囊扩张相比，手术降低了再狭窄率、因再狭窄的再干预率、中远期随访的残余压差。而与手术相比，球囊扩张缩短了住院时间。手术与球囊扩张术相比，术后动脉瘤形成、围术期死亡率、并发症发生率、术后即刻残余压差均未见统计学差异。因此我们的研究提示在儿童原发性主动脉缩窄的治疗中，手术治疗基本优于球囊扩张治疗。
原发性主动脉缩窄（CoA）是一种常见的先天性心脏畸形，在所有先心病中占 5–8%，其发病率约万分之四[1]。主动脉缩窄的第一例手术治疗是由 Crafoord 以及 Nylin 在 1944 年报道的，手术步骤主要包括狭窄段的切除和断端的端端吻合重建[2]。直到 1982 年由 Singer 等[3]报道第一例球囊扩张治疗主动脉缩窄以前，手术一直作为原发性主动脉缩窄的唯一治疗方式。自此，球囊扩张术因其创伤小、安全性高被广泛应用于治疗主动脉缩窄。近年来有大量研究对这两种治疗方式的效果进行比较，但研究结果并不一致。与此同时，由于儿童患者血管生长迅速，其治疗效果与成人有较大差异，因此本文仅讨论上述两种治疗方式在儿童患者中的疗效。本研究采用 Meta 分析的方法对相关研究数据进行合成，对手术与球囊扩张治疗儿童原发性主动脉缩窄的疗效进行综合评价，提供循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 纳入标准
纳入同时满足以下所有标准的研究：① 研究类型：随机对照研究、队列研究（前瞻性或回顾性）、病例对照研究；② 研究对象：原发性主动脉缩窄且年龄小于 16 岁；③ 干预措施：比较手术与球囊扩张术在原发性主动脉缩窄的疗效。
1.2 排除标准
排除符合以下任意一条标准的研究：① 个案报道、综述或系统综述、动物实验、会议记录；② 包含了继发性主动脉缩窄患者的研究；③ 重复研究或研究数据不全；来自于同一中心的多个研究，存在数据重复；④ 探讨单一治疗方式疗效的研究；⑤ 纳入的患者年龄大于 16 岁。
1.3 检索策略
由两名评价员独立检索英文或中文公开发表的研究。以 Pubmed、EMbase、Medline、Cochrane Library、维普、万方、CNKI 的相关文献为文献信息来源。如研究数据不详或资料缺乏，通过电子邮件进行联系获取，以完善纳入研究的数据。行全文筛查时，仅纳入研究对象为儿童原发性主动脉缩窄的相关文献。
英文检索策略如下：
#1 surgery OR surgical treatment OR conventional surgery
#2 balloon angioplasty OR interventional therapy OR intervention OR transcatheter
#3 coarctation of the aorta OR aortic coarctation OR CoA
#4 #1 AND #2 AND #3
中文检索策略如下：
#1 手术治疗或传统手术
#2 球囊扩张或介入治疗或经导管
#3 主动脉缩窄或 CoA
#4 #1 and #2 and #3
1.4 数据提取
由两名评价者独立提取纳入研究中的数据，并进行核对，若有意见分歧则与第三名评价者商讨。收集提取的数据如下：① 研究的一般信息：第一作者、研究时间、研究地区；② 研究的一般情况：治疗方式、纳入研究的人数及性别、手术对象的年龄、体重、手术方式、随访时间；③ 研究的结局指标：术后残余压差、因再狭窄的再干预、动脉瘤发生率、再狭窄率、并发症发生率、围术期死亡率、住院时间。术后并发症包括脊髓损伤、心脏穿孔、感染、出血等。由于动脉瘤在术后较为常见，因此我们对其发生率进行单独的分析。再狭窄定义为术后压差大于 20 mmHg（介入导管测量或心脏彩超测量）。再狭窄的再干预定义为手术或球囊扩张治疗后出现再狭窄，因病情需要再次干预，且这种再干预发生在出院后。围术期死亡定义为因手术治疗相关因素直接导致的出院前死亡。短期、中期、长期随访定义为随访时间小于 1 年、1–3 年、大于 3 年。
1.5 文献质量评价
由两名评价员分别独立对纳入的文献进行评价，若存在意见分歧，则第三位评价员参与，商讨后决定纳入还是排除该文献，最终纳入文献的评分取两位评价者评分均值。评价标准参考 Newcastle-Ottawa 病例对照研究质量评价标准[4]。质量评价的内容包括：① “选择”：是否恰当的确定了研究病例、病例的代表性、选择研究的对照、确定研究的对照；② “可比性”：研究设计或分析时考虑病例与对照的可比性；③ “暴露”：暴露因素的调查、调查病例与对照暴露因素的方法是否相同、无应答率。NOS 评分最高分为 9 分，6 分及 6 分以上的为高质量研究，6 分以下的为低质量研究。随机对照研究的治疗评价依据 Cochrane collaboration’s tool[5]进行评价，评价内容包括随机化方法、分配隐藏、盲法、不完全数据、选择偏倚等。同时，我们也采用了 GRADE 系统[6]对研究证据的等级进行分类：① 高质量:我们非常确信真实的效应值接近效应估计值；② 中质量：对效应估计值我们有中等程度的信心，真实值有可能接近估计值，但仍存在二者大不相同的可能性；③ 低质量：我们对效应估计值的确信程度有限，真实值可能与估计值大不相同；④ 极低质量：我们对效应估计值几乎没有信心，真实值很可能与估计值大不相同。
1.6 统计学方法
采用 Stata 12.0（StataCorp，TX）及 Revman（version 5.3，Denmark）软件对纳入的数据进行合成，P<0.05 考虑有统计学差异。采用 Cochrane’s Q 检验及 I2统计量进行异质性分析，采用固定效应模型或随机效应模型进行分析。其中若 PCochrane’s Q≥0.1，I2≤50% 代表同质性，采用固定效应模型；若 PCochrane’s Q<0.1，I2>50% 代表异质性，采用随机效应模型。纳入研究间存在异质性，则采用敏感性分析、亚组分析探索异质性来源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文献直到异质性出现显著降低。如果排除相关文献后，meta 分析合成结果与排除前结果无差异，则证明原合成结果较为稳健。对于连续性变量，若相关文献只提供了中位数和取值范围的，按照 Hozo 等[7]的公式换算为平均数和标准差进行计算。对计数资料，采用 OR（比值比）或 RR（相对危险度）进行分析；对连续性资料，则采用加权均数差（WMD）进行分析。采用漏斗图、Egger’s 及 Begg’s 检验分析纳入研究的发表偏倚。
2 结果
2.1 文献检索结果
根据检索策略所得 3 716 篇文献，剔除重复文献后获得文献 2 916 篇；初筛排除个案报道、综述或系统综述、动物实验、会议记录及其他研究内容等文献 2 883 篇，获得文献 33 篇；认真阅读全文后，排除文献 23 篇，最终纳入 10 项研究。文献检索结果及流程见图 1。
图1
文献检索结果及流程
Figure1.
Literature retrievals and flow
2.2 纳入文献的基本特征
最终纳入本次研究的文献共 10 篇[8-17]，其中 9 篇文献[8-16]为回顾性队列研究，1 篇为随机对照研究[17]。其中共纳入病例 723 人，其中手术组 444 人，球囊扩张术组 279 人。纳入研究的对象均为原发性主动脉缩窄，且患者年龄均小于 16 岁。由于非随机对照研究的结果不能直接与随机对照研究的结果合并，因此对于纳入的 1 篇随机对照研究，我们仅评估了其文献质量及存在的偏倚。纳入的非随机对照研究的基本特征及 Newcastle-Ottawa 队列研究质量评分见表 1。所有纳入的非随机对照研究均为高质量研究，其中 3 篇研究评分为 7 分，6 篇研究评分为 6 分。由于仅纳入的随机对照研究[17]未报道随机化方法、分配隐藏、盲法，因此其文献评价为低质量。
只有当漏斗图纳入的研究不少于 9 篇时，漏斗图评价发表偏倚的结果才较为准确，因此在我们的研究中，仅有再缩窄率的 meta 分析纳入了 9 篇研究[8-16]的再狭窄率，因此我们以再狭窄率的漏斗图评价发表偏倚，结果见图 2。漏斗图基本对称，Begg’s 检验 P=0.602，Egger’s 检验 P=0.782，均未见明显发表偏倚。
表1
纳入文献的基本特征
Table1.
Basic characteristics of eligible studies
图2
术后再狭窄率的漏斗图
Figure2.
Publication bias analysis by funnel plot
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 因再狭窄的再干预率
共有 9 项[8-14, 16, 17]研究分析了术后因再狭窄的再干预率，纳入研究中有关再狭窄的治疗策略见表 2。共 8 项[8-14, 16] 非随机对照研究纳入了该 meta 分析。异质性检验提示 Chi2=13.34，P=0.06，I2=48%，因此采用了固定效应模型（图 3）。因再狭窄的再干预率的 meta 分析提示与球囊扩张术相比，手术可降低术后因再狭窄的再干预率 （OR，0.40; 95%CI，0.27–0.61; P<0.001）。
图3
因再狭窄的再干预率 Meta 分析的森林图
Figure3.
Forest plot of meta-analysis of repeat intervention due to re-CoA
2.3.2 再狭窄
共 10 项研究[8-17]分析了再狭窄率（表 2），9 项非随机对照研究均纳入了再狭窄率的 meta 分析。异质性检验提示 Chi2=15.28，P=0.05，I2=48%，故应用固定效应模型合并 OR 值（图 4）。再狭窄率的 meta 分析提示与球囊扩张术相比，手术治疗可减少再狭窄率（OR，0.43; 95%CI，0.30–0.63; P<0.001）。
图4
再狭窄率的 Meta 分析的森林图
Figure4.
Forest plot of meta-analysis of incidence of recoarctation
表2
术后再狭窄以及再狭窄的干预策略
Table2.
Re-CoA and the strategy in the treatment of re-CoA
2.3.3 术后并发症率
共有 7 项非随机对照研究[9-15]分析了术后总并发症（表 3），异质性检验提示 Chi2=9.76，P=0.08，I2=49%，故采用固定效应模型（图 5）。术后并发症率的 meta 分析提示，术后并发症率在手术与球囊扩张术之间未见统计学差异（OR，1.77; 95%CI，0.95–3.28; P=0.07）。
表3
球囊扩张以及手术术后并发症、动脉瘤形成以及围术期死亡率
Table3.
Summary of postoperative complications，aneurysm formation and perioperative mortality between BA and surgery
2.3.4 动脉瘤
共 9 项研究[9-17]分析了术后动脉瘤发生率（表 3），共 8 项非随机对照研究[9-16]纳入了该 meta 分析。异质性检验提示 Chi2=5.19，P=0.16，I2=42%，故采用固定效应模型（图 5）。动脉瘤发生率的 meta 分析提示手术与球囊扩张术相比，动脉瘤的发生率未见统计学差异（OR，0.64; 95%CI，0.26–1.57;P=0.33）。
图5
动脉瘤发生率 Meta 分析的森林图
Figure5.
Forest plot of meta-analysis of incidence of aneurysm formation
2.3.5 围手术期死亡率
共 7 项非随机对照研究[8, 10, 11, 13-16]分析了围手术期死亡率（表 3），以上 7 项研究均被纳入该 meta 分析。异质性检验提示 Chi2=0.61，P=0.89，I2=0%，故采用固定效应模型（图 6）。围手术期死亡率的 meta 分析提示手术与球囊扩张术相比，围手术期死亡率未见统计学差异（OR，2.57; 95%CI，0.87–7.61，P=0.09）。
图6
围术期死亡率 Meta 分析的森林图
Figure6.
Forest plot of meta-analysis of perioperative mortality
2.3.6 住院时间
共 5 项非随机对照研究[8, 11, 13, 15, 16] 分析了住院时间，然而仅其中的 3 项研究[8, 11, 16]可用作数据合成。因此共三项非随机对照研究纳入了该 meta 分析。异质性检验提示 Chi2=0.8，P=0.67，I2=0%，故采用固定效应模型（图 7）。住院时间的 meta 分析提示与球囊扩张术相比，手术组的住院时间更长 （WMD，19.40；95%CI，15.82–22.99；P<0.001）。
图7
住院时间 Meta 分析的森林图
Figure7.
Forest plot of meta-analysis of hospitalization time
2.3.7 吻合口残余压差
共 6 项非随机对照研究[8, 10, 11, 13-15] 记录了术前压差的情况，分别仅有 4 项非随机对照研究[8, 11, 13, 15] 以及 2 项非随机对照研究 [8, 11] 可用作术后吻合口即刻压差和术后中远期随访吻合口残余压差的 meta 分析的数据合成（表 4）。由于缺少相关数据，我们无法行术后短期随访吻合口压差的 meta 分析。在手术与球囊扩张组中，所有术前的压差以及随访过程中的吻合口残余压差均由心脏超声测得，而球囊扩张组的术后即刻残差则由经导管测定。
表4
术前压差、术后吻合口即刻残余压差以及术后中远期随访中的残余压差
Table4.
Summary of preoperative transcoarctation gradient，immediate residual gradient and residual gradient in mid- to long- term follow up between BA and surgery
由于两项研究记录了术后吻合口即刻残余压差的峰值，而另外两项则记录了平均值，因此我们按照平均/峰值压差对术后即刻残余压差行了亚组分析。总异质性检验提示 Chi2=3.58，P=0.31，I2=16%，而峰值压差组 Chi2=0.05，P=0.82，I2=0%，平均压差组 Chi2=1.63，P=0.2，I2=39%（图 8），因此均采用固定效应模型。术后即刻残余压差的 meta 分析提示无论是在总体（WMD –1.66;95%CI，–4.23–0.90; P=0.2）还是各亚组中（WMD –3.37;95%CI，–6.91–0.16; P=0.06;WMD 0.24;95%CI，–3.49–3.97; P=0.9），手术与球囊扩张相比，术后即刻残差均未见统计学差异。
图8
术后即刻吻合口残余压差的 meta 分析的森林图
Figure8.
Forest plot of meta-analysis of the immediate residual transcoarctation gradient
仅有两项非随机对照研究[8, 11]记录了中远期随访的吻合口残余压差，均被纳入该 meta 分析。异质性检验提示 Chi2=0.19，P=0.67，I2=0%，故采用固定效应模型。中远期随访的吻合口残余压差的 meta 分析提示，手术组的残余压差与球囊扩张组相比更小（WMD –0.85;95%CI，–12.34 to –3.76; P<0.001）。
2.4 敏感性分析
由于再狭窄、因再狭窄的再干预、并发症的 meta 分析存在明显异质性，因此我们引入了敏感性分析探索异质性来源。敏感性分析采用逐一排除法，逐一排除文献直到异质性出现显著降低。在再干预以及再狭窄的 meta 分析中，当排除了 Fiore 等[14]的研究后，I2下降至 0%，且 meta 分析的合并值仍提示存在统计学差异。在并发症的 meta 分析中，当排除了 Lin[11]等的研究后，I2下降至 29%，且 meta 分析的合并值仍提示无统计学差异。
2.5 GRADE 证据质量分级
我们纳入的非随机对照研究以及随机对照研究均包含了再狭窄率、再干预率以及动脉瘤发生率（表 5）。由于以上三个观察值的质量评价均为低质量，因此根据 GRADE 证据质量分级，我们的研究的证据质量分级为低质量。
表5
GRADE 证据质量分级
Table5.
GRADE evaluation of included studies
3 讨论
球囊扩张术作为一种微创的治疗方式，一般用于短段狭窄或狭窄程度轻微的主缩，其在婴儿及新生儿中的应用尚存在争议，相关研究[18-20]报道与手术治疗相比，在低龄儿主缩中应用球囊扩张术会显著增加术后再狭窄及动脉瘤形成。但也有研究得出了相反的结论，Patel 等[21]报道了在婴儿及新生儿主缩应用球囊扩张取得了显著的疗效。我们的研究结果与既往大多数研究结果一致：球囊扩张术与手术相比，球囊扩张术在儿童主缩的治疗中有着更高的再狭窄率及因狭窄的再干预率。干预年龄小、扩张前压差大、主动脉弓发育不良都可能增加再次干预率[10]。同时，也有文献报道球囊扩张术在小婴儿中用于急诊扩张狭窄的主动脉以减小压差[8]。与原发性主缩相比，球囊扩张术更适用于复发性主缩[22]。
在主缩的治疗中，手术及球囊扩张术的有效性和安全性均已得到证实。我们的研究也提示术后并发症、围术期死亡及术后即刻的残余压差在两种手术方式之间均无统计学差异。然而通过分析相关文献，我们发现手术组的并发症似乎比球囊扩张组的并发症更严重[11, 15, 16]。且手术组的住院时间更长，因此住院时间长以及更严重的并发症可能直接增加了患儿的住院费用。
动脉瘤形成在球囊扩张术后很常见，我们纳入的随机对照研究[17]提示与手术相比，球囊扩张术显著增加了术后动脉瘤的发生率（35% vs. 0%）。但是我们基于非随机对照研究的 meta 分析提示在儿童主缩的治疗中，手术与球囊扩张术相比，动脉瘤发生率未见明显统计学差异。虽然 Cowley 等[17]的研究是基于长期随访的随机对照研究，但是其研究样本量小且证据等级较低。因此还需设计多中心、大样本的随机对照研究，才能更好地评价术后动脉瘤形成的情况。术后动脉瘤形成的机制可能与机械扩张过程中中膜和内膜的撕裂有关[23]。
一般来说，球囊扩张一般术后恢复更快、疼痛较轻且住院时间较短[8]。我们的研究也提示手术组的住院时间更长。但是，与术后恢复相关的数据如疼痛管理、ICU 停留时间、机械通气时间等在我们纳入的文献中都未作相应的记录。因此，我们不能就两种治疗方式术后恢复的情况作出进一步评价。对于球囊扩张术，我们应该注意重视术后股血管损伤的发生。球囊扩张术后的血栓形成及局部血肿形成非常常见，值得关注的是，介入术后引起的股血管损伤是否会引起儿童患肢生长发育迟缓暂无定论，这还需要长期的随访来证实。
在原发性主缩的治疗中，手术治疗的效果是肯定的。手术治疗通常应用于婴儿、年幼儿以及多节段狭窄、复杂主缩的治疗[24]。手术治疗原发性主缩一般包括切除加直接端端吻合、扩大端端吻合、补片成形以及人工血管替代等术式。单纯的原发性主缩可经侧开胸入路，但是侧开胸可能会导致术后远期胸壁畸形、脊柱侧弯以及乳房发育异常等[25]。手术治疗主要的优势在于可一期矫治合并的其他心内畸形。同时，我们的研究还提示手术治疗中远期随访的残余压差更小，但是术后即刻残余压差在两组间无统计学差异。此外，在儿童主缩的治疗中，无电离辐射作为手术治疗的另一大优势也应该受到重视。
在术后即刻残余压差的 meta 分析中我们引入了亚组分析。亚组分析的结果提示总体 I2=16%，而峰值压差的 I2=0%、平均压差的 I2=39%，这提示总的异质性来源可能与残余压差观察指标的不同有关。有关再狭窄以及再干预的敏感性分析提示在排除了 Fiore 等[14]的研究后，异质性显著下降，这说明我们的原合成结果是稳健的。而在 Fiore 等[14]的研究中，球囊扩张组的再狭窄率与再干预率与我们纳入的其他研究相比显著升高，这可能与他们的球囊扩张组年龄小、体重低以及球囊型号的不同有关。同时可能也与手术技术、术者的经验以及学习曲线有关。在术后并发症的 meta 分析中，我们观察到排除了 Lin 等[11]的研究后，I2下降到了 29% 。与此同时，在 Lin 等[11]的研究中，我们观察到：与球囊扩张术相比，手术术后的肺部并发症更多。这可能与低年龄以及术野暴露不佳导致的肺过度牵拉有关。
既往 2014 年也有学者发表过一篇类似比较手术与球囊扩张疗效的系统评价[26]。但是，我们注意到儿童以及成人患者均被纳入到了他们的研究中。因此，我们是第一篇比较手术与球囊扩张应用于儿童主缩疗效的系统评价。我们观察到前者的研究有如下不足：第一，他们纳入的患者年龄跨度较大，既包括成人也包括儿童患者，然而我们必须指出由于儿童时期血管生长迅速，儿童患者与成人患者的可比性较差，强行作出数据合成只会造成研究巨大的异质性。第二，前者的研究错误地将 Cowley 等[17]的研究当作了回顾性的非随机对照研究而直接与其他研究行数据合成。但是我们认为 Cowley 等 [17]的研究应当是随机对照研究，只是其质量等级较低。第三，前者纳入的两项研究是基于相同人群[17, 27]，因此由于数据的重复，数据合成可能不准确。第四，前者并未将术后残差分为峰值/平均残差，因此直接将两种不同的观察指标行数据合成可能会引起巨大的异质性。第五，他们的漏斗图纳入的研究均小于 9 项，因此对于发表偏倚的评价可能不准确。
尽管我们力求克服先前系统评价的缺点，并纳入最新的研究，但是我们的研究依然有如下的局限性：第一，我们仅纳入了一项随机对照研究，因此我们的 meta 分析仅基于 9 项非随机对照研究，且仅纳入的一篇随机对照研究其质量评价为低质量。GRADE 证据质量分级也提示本研究的证据分级为低级证据。第二，由于仅有再狭窄率的 meta 分析包含了全部 9 项非随机对照研究，因此我们只能作再狭窄率的漏斗图以评价发表偏倚。最后，我们原本计划纳入有关比较支架植入与手术治疗主缩的研究，以比较介入治疗（支架植入术+球囊扩张术）与手术在主缩治疗中疗效的差异，遗憾的是我们仅检索到 1 篇有关支架植入与手术作比较的研究[28]，并且该研究仅比较了住院时间和住院费用两个指标，因此最终我们未能作出相关的 meta 分析。有关文献报道[29, 30]支架植入可减少术后动脉瘤的发生，并且可以作为因球囊扩张术后出现并发症如主动脉破裂或夹层的一种治疗手段。所以，支架植入可以看作继球囊扩张术治疗原发性主缩后，介入治疗的一种重要补充。遗憾的是，长度和直径限制了支架在儿童患者中的应用，因为支架的长度和直径一般不能随着儿童生长发育而变化，所以儿童支架植入术后的再次干预是不可避免的。还需要长期的随访来证实儿童原发性主缩治疗中支架置入的安全性和有效性。
总之，与球囊扩张相比，手术降低了再狭窄率、因再狭窄的再干预率、中远期随访的残余压差。而与手术相比，球囊扩张缩短了住院时间。手术与球囊扩张术相比，术后动脉瘤形成、围术期死亡率、并发症发生率、术后即刻残余压差均未见统计学差异。因此我们的研究提示在儿童原发性主动脉缩窄的治疗中，手术治疗基本优于球囊扩张治疗。
