肺癌脉络膜转移临床少见，常易漏诊或误诊，专题研究和讨论尚不多。本文主要介绍肺癌脉络膜转移在国内的发病现状，临床及眼底镜检、造影、影像的特征，早期发现、早期诊断的方法和个体化综合治疗的研究进展，期望引起胸外科医生的关注，有助于改善患者的生存质量和预后。
肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤，近 20 年来肺癌的发病率以每年约 0.5% 的速度持续增长，我国肺癌的发病率和死亡率占恶性肿瘤的第一位，每年新发病例 65 万[1]。肺癌具有较强侵袭性和转移的生物学特性，最常转移至脑、骨、肝和肾上腺等，眼部转移发生率为 0.1%～7%[2]，相对少见，其中脉络膜转移多为个案或小组报道，专题研究和讨论尚不多，胸外科报道极为罕见。随着肺癌发病率的上升，脉络膜转移也相应增多，但漏诊或误诊率较高，预后较差。本文就肺癌脉络膜转移的国的发病现状、临床特征、诊断和治疗的进展作一综述，期望引起胸外科医生的关注，有助于早期发现、早期诊断和个体化综合治疗，以改善患者的生活质量和预后。
1 肺癌脉络膜转移的发病现状及趋势
普遍认为癌症患者眼内转移的发病率很低，国外 1983 年尸检资料显示眼内转移发生率为 4%～12%，脉络膜转移为 6%～7% [3]。临床报道脉络膜转移仅占眼内恶性肿瘤的 1%，但占眼内转移癌的 81%～88%[3]。Shah 等[2]报道 194 例葡萄膜转移，其中脉络膜占 88%，虹膜占 10%，睫状体占 2%。国内王晓鹏等[4]报道分别占 74.4%、9.3% 和 7.0%。脉络膜已被公认是目前眼内转移的首要发病部位[7]。脉络膜转移的原发肿瘤中，国外报道乳腺癌占 40%～70%，肺癌占 10%～20%，以乳腺癌为主[5]。国内 1934 年冯惠熹首次报道，至 1991 年共报告脉络膜转移癌 40 例，其中肺癌占 50%，乳腺癌占 35%[5]；随后报道分别占 42.1% 和 13.1%，83.3% 和 8.3%，50% 和 31.82%[3-4, 8]，以肺癌为主且上升明显。国内外均未见群体发病的报告[6]。
1872 年 Perls 尸检首次发现 1 例肺癌脉络膜转移，1944 年 Godfredsen 等报道其发病率为 1.28%，2002 年 Kreusel 等报道为 7.1%[3]，但多为个案或小组报道。我国随着肺癌发病率的持续上升，脉络膜转移的检出率和文献报道也不断增多。统计国内 1933～1991 年文献报道[6]脉络膜转移 78 例，肺癌占 46.15%；苏九妹等[10]收集 1991～2008 年 47 例，占 61.7%，多为个案报道。2017 年徐燕等[2]报道 9 例，并收集国外 2007～2016 年报道 35 篇，42 例，肺癌脉络膜转移占 66.7%；我们检索 1997 年～2016 年国内报道肺癌脉络膜转移相关资料 123 篇，共 356 例（前 10 年 1997～2006 年 61 篇，133 例，后 10 年 2007～2016 年 62 篇，223 例），其中胸外科报道仅 3 篇，27 例[11-13]，显示报道的病例数远高于国外，呈逐渐上升的趋势，但发病情况在地区、性别、年龄之间没有明显差异。
2 肺癌脉络膜转移的发病机制及其影响因素
肺癌脉络膜转移的发生是多步骤、多阶段、多因素和多基因综合作用的复杂过程，当原发性肺癌发生后，肿瘤细胞无限制的不断增殖，浸润性生长，侵袭邻近组织、淋巴管和静脉丛，侵入管腔内，或形成癌栓，可转移至全身任何部位的组织和器官，由于眼眶和眼球内缺乏淋巴组织，肿瘤主要通过肺静脉系统，经左心进入体循环，而眼动脉与颈内动脉呈直角分支，癌栓随快速血流转移颅内的机率大于眼内，因此眼内转移癌的发病率很低。当癌细胞或癌栓经血行转移至眶内软组织和葡萄膜，进入脉络膜毛细血管而停驻，在细胞粘附分子作用下，主动与内皮细胞不断粘附、着床，在新的适应的微环境中繁殖、生长，逐渐形成与原发癌具有同样结构和组织类型的转移癌，其受诸多因素的影响，主要取决于原发癌的生物学行为特性，其细胞类型、分化程度和转移性都是独立危险因素，其中腺癌和小细胞癌的恶性度高，侵袭性强，病变早期即可发生血运转移；国内报道腺癌为主，分别占 61.9%、80% 和 83.3% [11, 14, 16]。其次脉络膜的血管解剖和组织学特点[11]，脉络膜主要由血管组成，呈扇形分布，血管面积较大，且具通透性，血流速度缓慢，占眼血流量的 64%～84%，癌细胞或癌栓转运的机率较多，而且脉络膜组织疏松，有利于癌细胞的停驻、粘附和着床，容易集聚于眼的后极部，以脉络膜转移最多，占 85%～88%[5]；国内报道为 74.4%、63.6% 和 90.9%[4, 11, 14]。同时，靶器官脉络膜和癌细胞可释放转移相关的细胞因子（VEGF、F8-RA、CD34 等），促进肿瘤血管内皮细胞增殖，诱导新生血管形成，为转移癌灶的形成和增殖提供适应的微环境，也是转移的关键因素[15]。
3 肺癌脉络膜转移的特征
3.1 临床特征
肺癌脉络膜转移的发病率相对较低，临床表现呈多样性，但仍具有一定的、有导向性的特征，是早期发现和诊断的依据，有助于提高检出率和诊断率。
3.1.1 视功能异常，主要是视力下降，占 80%～90% [5]。由于肿瘤浸润累及黄斑区，引起广泛性视网膜脱离和继发性青光眼，表现为远视屈光状态，视物模糊变形，视野缺损；视力下降明显，而且进展迅速，占 59.02%；眼前黑影，占 26.22%；浸润压迫睫状神经常伴眼痛、头疼，占 29.51%[10]。李涛等[16]报告严重视力障碍占 100%，眼痛占 50%，这是区别其他脉络膜肿瘤的一个特征。
3.1.2 肺癌脉络膜转移多为单眼，占 62%～77.3%，孤立性病灶，占 52%～81.5% [14]；双眼占 20%～25% [17]，多为相继或同时出现，但程度不同。国内报告[2, 11]单眼占 73.8% 和 95.2%（左眼 38.1% 和 60%、右眼 35.7% 和 40%），双眼占 4.8% 和 26.2%。有报道[4, 18]双眼、或多灶，分别占 19.4%、28.1% 和 41.2%、23.5%，也是肺癌脉络膜转移的特征性表现之一。
3.1.3 首诊眼科，肺癌的早期症状比较隐匿、不典型、癌灶小而隐蔽，或无症状，故多以脉络膜转移的症状而首诊眼科。国外报道以脉络膜转移首诊占 66.1% 和 63.6%[11]；国内统计为 68.97% 和 66.7%[10-11]，略高于国外报道。多数学者证实首诊眼科是肺癌脉络膜转移的重要临床特征之一。因此，首诊眼科的原发灶不明的眼转移癌应首先怀疑肺癌源性的可能，从而可最早发现和作出诊断。但有报告 10 例均为肺癌首诊[6]，应予警惕。
3.1.4 肺癌出现脉络膜转移时，常伴有其他脏器转移[2, 11]；国外分别报道占 78%、70%% 和 86%[11]；国内报道占 92.8% 和 85.7%，而且转移较广泛[5, 11]，也是肺癌脉络膜转移的特征之一。
因此，凡有上述临床特征而首诊眼科的患者，如有肺癌诊疗史，或高危人群，应首先怀疑肺癌脉络膜转移，而肺癌首诊患者也应重视询问眼部症状，导向性作相关辅助检查，或眼科会诊，以尽早诊断。
3.2 眼检特征：
肺癌脉络膜转移常规使用双目检眼镜或前置镜，或裂隙灯显微镜眼底检查和眼底血管造影，多具有一定的特征性图像，是临床诊断的主要依据。
3.2.1 镜检特征:
由于转移癌多沿脉络膜平面呈浸润性生长，不穿破玻璃膜及色素上皮，镜检显示病变多位于眼底后极部，占 92%，其中黄斑赤道之间或视乳头附近占 80%，黄斑区占 12%[19]，表现为视网膜下呈黄白色或灰黄色弥漫性扁平状隆起的实质性肿块，多为类圆形或形态不规则，少数为扁平半球形隆起；多为单侧、单灶、较厚，与周围界限不明显；肿瘤表面及周围可继发渗出性视网膜脱离，晚期继发性青光眼表现，分别为 73.7% 和 16.39%[10]。王伟伟等[14]报道后极部占 90.9%，扁平状病灶占 95%，伴有渗出性视网膜脱离占 60%。
3.2.2
眼底荧光素血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）和吲哚青绿眼底血管造影（indocyanine green angiography，ICGA），是诊断脉络膜转移的常规首选辅助检查方法，诊断率可达 66.7%[20]。肺癌脉络膜转移的 FFA 图像分为孤立扁平型（肿瘤高度<3 mm）、孤立隆起型（>3 mm）、弥漫型三类，分别占 52.17%、26.09% 和 17.39%[8]；王光璐等[21]分为孤立型、弥漫型、早期型，分别占 59%、28.8% 和 12.1%。FFA 造影显示早期转移灶处呈低荧光，充盈迟缓，晚期荧光融合呈中等或强荧光的斑驳样高低荧光混杂，显示荧光从无到有逐渐增强，是颇具特征性的表现，对鉴别诊断有一定的参考价值[4, 18]。有报告早期至晚期针尖样高荧光渗漏发生率为 73.91%，其中孤立扁平型的发生率为 100%[10]；ICGA 观察与 FFA 相似，但可观察肿瘤范围和异常的脉络膜血管，肿瘤表面和基底部各期表现为低荧光。因此，FFA 及 ICGA 各期瘤体荧光表现及差异是脉络膜转移癌的特征性表现之一，对鉴别诊断有一定参考价值，但有学者认为其缺乏特征性，可作为常规辅助诊断工具。采用数字图像分析系统，共焦激光扫描检眼镜 FFA+ICGA 同步成像模式，可获得清晰的广角三维图像，为脉络膜转移的诊断和鉴别提供有力证据[22]。
3.3 影像学特征
眼底影像学检查包括眼部超声、光学相干断层成像术（optical coherence tomography，OCT）、CT、MRI、PET/CT 等，各具有一定的特征性图像，有助于脉络膜转移的诊断，其中超声、CT、MRI 检查的阳性率、定位和定性诊断准确率分别为 100%、93.8%、100%；80%、93.8%、100%；65%、62.5%、77.8%[23]。但是，王箐洁等[20]报道其诊断率分别为 13.3%、40% 和 33.3%，其定性价值均不高。
3.3.1 眼部超声检查，
对眼内肿瘤发现揭示率可达 100%，诊断准确率为 95.28%，对脉络膜转移癌的误诊率仅为 12.5%[24]。超声检查一般显示为眼球后极部扁平形、扁平半球形或不规则波浪形隆起的实质性占位病变，厚薄不一，高度在 2～5 mm，基底较宽广，范围大于 15 mm，边界欠清的中等或强回声光团，内回声均匀或强弱不均，声衰减不明显，无明显脉络膜凹陷及挖空征；图像分为扁平形、半球隆起形、扁平半球形、不规则波浪形四种，其中扁平形或不规则波浪形占 88.5%，半球隆起较高占 11.5%；回声均匀占 34.6%，不均匀占 65.4%；伴有渗出性视网膜脱离，局限性占 23.1%，广泛性占 76.9%[4]；其具有简便、经济及实时的特点，常作为首选筛查方法，但诊断特异性不高。彩色多普勒超声血流成像检查（color doppler flow imaging，CDFI）显示瘤体内或基底部斑点状或团块状丰富血流信号，占 88.2%[4]，呈低阻中速动脉型血流频谱。新近，谐波成像眼部超声造影技术的应用，提高了超声图像的分辨率，为眼部肿瘤的诊断提供了一种新的检测方法[22]。
3.3.2 OCT 检查，
其类似超声图像，显示肿瘤灶呈点状不规则高反射，在感光层上下方和视网膜色素上皮中有一高密度、不规则斑块影，视网膜色素上皮明显不规则，波浪形增厚，并伴局部神经上皮层和视网膜色素上皮层渗出性浅脱离，其有助于明确转移癌灶对视网膜结构的影响，但扫描深度受限，无特异性[19]。
3.3.3 CT 扫描，
显示球后极部局限性或弥漫性呈扁平状增厚或不规则形隆起，单个或多发，中、高密度均质或不匀肿块，边界较清，基底宽 10～18 mm，厚度 3～5 mm，有不同程度强化，其并非特征性改变，只具有参考价值[23]。
3.3.4 MRI 检查，
图像与 CT 相似，表现为 T1WI 呈与玻璃体一致或稍高信号，T2WI 呈低信号，占 88.9%[20]；静脉注射钆喷替酸葡甲胺（Gd-DTPA）增强磁共振血管成像（Gd-DTPA dynamic enhanced MR imaging），增强后瘤体有较明显异常对比增强表现，边界清楚，信号均匀[20]。对脉络膜转移癌的诊断，尤其眼屈光间质浑浊状态下，具有优越性，能提供精确的定位和丰富的形态学信息，结合病史及相关检查，有助于鉴别诊断。目前认为 MRI 较 CT 有价值，已成为常用的检查方法之一，
3.3.5 PET-CT 显像技术，
显示眼球后壁结节状放射摄取增高影，其为一次性检查，全身成像，可早期发现原发灶及转移灶，优于其他影像学检查，有助于提高原发灶的诊断和减少脉络膜转移癌的漏诊率、为鉴别诊断和判断预后提供帮助[25-26]。
因此，不同影像学检查方法，各具优势和特征性图像，其中超声和 MRI 的图像较具特征性，对脉络膜转移癌的检出、诊断和鉴别有极大帮助[22-23]，合理的选择和有机的组合，可提高检出率和诊断准确率。
3.4 病理学和免疫组化特征
3.4.1 病理学特征：
病变位于脉络膜后极部，或视乳头周围，呈半球形或扁平状隆起，边界欠清，基底较广，可累及大部分脉络膜，切面呈灰白色或灰黄色，质地松脆，可见坏死区。镜下癌组织主要破坏脉络膜上腔及大、中、毛细血管层，可部分累及视网膜色素上皮，Bruch 膜，癌瘤顶部的视网膜脱离。细胞的形态和排列结构基本与原发肺癌相似，其中主要是腺癌，癌细胞较大，癌巢沿脉络膜扁平分布，癌细胞排列呈腺管状或乳头结构，细胞核异型性明显，可见病理性核分裂相，胞质内可见粘液样分泌物；其次小细胞癌，瘤细胞体积较小，呈弥散分布，细胞核与细胞质比例明显增大，核深染，异型性明显，病理性核分裂多见；鳞癌细胞呈圆形或多边形，低分化，染色深浅不一，密集排列呈巢状，可见核分裂相，少见角化珠[16-17, 27]。于涛等报告[11]腺癌、小细胞癌、鳞癌、大细胞癌分别占 61.9%、19.0%、14.3%、4.8%。
3.4.2 免疫组化：
可提供组织学类型的特征性信息，有助于提示原发癌的诊断及组织学分型；通常选择性联合检测 CK（细胞角蛋白，cytokeratin） 5/6、CK7、CK14、CK17、CK18、CK20、CEA、TTF-1（甲状腺特异性增强子结合蛋白）、P63、CD56（神经细胞黏附分子）、Ki-67、Syn 等，其中 CK7 及 CK18 可用于肺腺癌诊断，阳性率为 91.07% 和 96.43%；CK5/6 及 P63 可用于肺鳞癌诊断，阳性率为 100% 和 100%；CK18 还可用于肺小细胞癌及大细胞癌的诊断，阳性率为 100% 及 100%[28]。有报告 P63、CK5/6 诊断鳞状细胞癌的特异度分别为：92.3%、87.5%；CKl8、CEA、TTF-1 诊断腺癌的特异度分别为：54.5%、85.2%、90.0%；CD56 诊断肺小细胞肺癌的特异度为 99.4%[29]；有报告 CD56、Ki-67、Syn（突触素，synaptophysin）、CgA（嗜颗粒蛋白 A，chromogranin）高表达提示小细胞肺癌[16]；NSE、ChrA、SY 表达提示类癌[30]；检测 ER、PR 及 Her-2 等可能有助于排除乳腺癌转移[31]。
4 肺癌脉络膜转移的诊断
肺癌脉络膜转移诊断的确定相对比较困难，尤其原发癌不明时容易漏诊或误诊。随着检查手段的多样性和全面性，其检出率和诊断率有所提高，其中肺癌确诊或手术之后出现脉络膜转移，大多较少漏诊或误诊。但是，由于肺癌脉络膜转移涉及眼科、胸外科、肿瘤科、呼吸科，以及影像、病理等专业，而专业之间的差异，医生的本位思维，认识上的局限性和重视不够，往往因疏忽而漏诊或误诊，其初诊漏诊率可达 87.5%[24]，检索文献中<25 岁年轻人，可达 100%；其原因较多，主要是当眼科首诊时，或原发癌不明时，医师多专注眼部检查而忽视系统病史询问及相关症状的检查；其他科首诊时，常聚焦原发癌而忽视对眼部症状的询问，或眼部症状不明显，也未做相关检查和及时会诊所致，因此疏忽是临床漏诊或误诊的主要原因。
临床上，肺癌脉络膜转移要同时都获得病理，确定诊断尚有一定难度和限制，依据检索资料中目前常用的诊断方法，我们归纳为：① 肺癌和脉络膜转移灶经手术或活检，两处病变的病理组织学类型相同，不管细胞分化程度，这是金标准；② 肺癌经手术，或纤支镜、肺穿刺、淋巴结活检、痰液或胸水细胞学检查证实，眼底检查和/或影像学检查具有脉络膜转移癌的特征性表现；③ 肺部影像学检查显示肺癌的特征性表现，眼球经手术，或前房穿刺活检或免疫组化证实；④ 肺部及眼部影像学检查或眼底检查显示具有癌瘤的特征性表现；⑤ 排除其他部位的原发癌和眼内原发性肿瘤。临床大多为肺癌经病理确诊，脉络膜转移为眼底检查和/或影像学检查和两者均依据特征性影像而作出诊断。
为了提高肺癌脉络膜转移的检出率和诊断率，有效控制原发肺癌，尽早改善视力，提高患者的生活质量，延长生存期，多数作者强调：① 随着肺癌脉络膜转移的增多，临床医生应提高对肺癌脉络膜转移的认识和怀疑指数，或可减少漏诊；② 熟悉和掌握肺癌脉络膜转移的临床特征，这是早期诊断的依据。对有肺癌家族史、40～70 岁中老年人、男性、长期吸烟等高危人群，以眼部症状首诊，根据眼底检查和影像考虑脉络膜转移时，应仔细系统询问病史和相关症状，作全面体检和相关检查，胸、脑是重点。近年利用低剂量高分辩螺旋 CT（HRCT）胸部筛查，有助于寻找原发、早期、微小肺癌，可大幅度提高检出率，以免漏诊[32]；而当肺癌诊断或治疗后出现眼部症状时，或即使没有眼部症状，有人建议也应常规作双眼底检查，以期早期发现；③ 病理检查是诊断的金标准，除手术切除标本病理确诊外，其他应根据需要和条件进行相关特殊检查和病检，肺部病灶可采用纤维支气管镜、病灶穿刺或转移淋巴结活检、或痰液、胸水细胞学检查；而眼底欲取得病理有一定困难，可采用细针前房穿刺法或玻璃体切割法活检，免疫组化和特殊染色或电镜超微结构观察，可提供特征性信息，其敏感性达 100%，特异性为 98%[3]；但有人提出作为有创性操作有一定风险，为防止癌细胞扩散，切忌作眼球穿刺和球内探查术。对原发癌隠匿性眼内转移，判断病灶性质和原发癌位置比较困难时，建议作特殊染色、免疫组化、超微结构观察或血清学肿瘤标志物检测，有助于提示和检出原发灶。近年研究发现肺癌脉络膜转移的外显子 19 表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，检测基因突变序列有助于明确诊断和指导治疗[19, 33]；③ 定期随诊，跟踪检查：1957～1990 年国内报道的眼脉络膜转移癌中，10% 查不到原发灶，有的高达 27%[18]，尤其年轻患者更易漏诊，故应及时跟踪，常规胸部 CT 扫描筛查。肺癌确诊化疗或术后，应进行规律性随诊，尤其在术后 3 个月～1 年内定期复查，包括眼部检查，及早发现脉络膜转移。
总之，肺癌脉络膜转移的诊断，应系统询问病史，依据症状，结合肺部和眼底检查或造影、影像学检查的特征性表现，与其他脉络膜肿瘤，甚至非肿瘤性疾病相鉴别，一般并不十分困难，但原发灶不明病例，应密切跟踪、全面检查，条件允许或需要尽量争取获得病理学或免疫学确认，以免延误。
5 预后及治疗现状
肺癌的预后相对较差，尤其合并脉络膜转移的患者多伴有其他部位转移，属于晚期，生存期多在 1 年之内，约为 54%[33]，中位生存时间为 6～13 个月[2]。首发眼内转移多数病情较重，进展迅速，中位生存期 1 个月，首发肺癌为 13 个月[34]。有报告即使手术患者多在 1 年左右死亡，无助于延长生存期[11, 16]。随着诊断和治疗方法的不断发展、更新，其平均生存时间有望延长，生活质量相应改善，有学者统计确诊后平均生存期从 1974 年的 7 个月提高到 2007 年的 17 个月[35]。
目前肺癌脉络膜转移尚无规范的治疗方案，通常包括肺癌系统性抗肿瘤治疗和眼转移灶的局部治疗，然而均有极大的难度，全身疾病控制率仅为 28%[2]，效果均不佳；但对全身病灶和眼部症状的控制或缓解可能起到一定程度的作用，仍不失为是一种安全有效的治疗模式[3, 13]。因此，大多数意见趋向于采取保守性个体化多学科综合治疗，以控制原发灶和转移，根据转移灶大小、视网膜下液积聚情况等进行个体化治疗。
对手术持慎重态度[11]。近年来，当脉络膜转移癌和肺癌同期发现，而肺癌属可切除病变，或原发癌已切除或控制，而无其他远处转移，患者体质可耐受手术，对孤立性脉络膜转移，尤其单眼，剧痛难忍、失明、继发性视网膜脱离和青光眼，可考虑同时或选择性手术切除和综合治疗[12]，对恶性度低，分化较好的肺癌脉络膜转移，如类癌，可积极手术治疗[30]。有小組报道均行眼球摘除[16-17, 27]，但不延長生存期，故应嚴格掌握指征。其他病例在全身性化疗时，宜根据转移灶大小个体化选择已广泛应用于临床的各种保留眼球的局部治疗方法进行干预：如放射治疗、放射性同位素巩膜板敷贴、经瞳孔温热疗法（TTT）、激光光凝、光动力学疗法、冷冻、脉络膜肿物切除等[7, 19, 36]，目的在于控制局部病变，保留眼球、挽救视力，缓解症状，提高生存质量。目前认为放射治疗是较好的控制局部肿瘤的方法，视觉改善率为 76%，故建议一旦确诊，应尽快放射治疗[5]。郭丽莉等[36]建议保留眼球局部治疗的指征：对肿瘤高度<2.0 mm，无渗出性视网膜脱离的极扁平小肿瘤，可使用 TTT 或激光光凝；弥漫性生长、多发病灶、肿瘤高度>9.0 mm 伴严重的渗出性视网膜脱离，可选择远程放疗；其余临床占大多数的肿瘤可选择短程放疗，视力总改善率为 82%，是较好的控制局部肿瘤的方法，但属于有创性操作。最近尝试玻璃体内注射抗血管生成的贝伐珠单抗（Bevacizumab，VEGF）眼局部治疗有一定疗效，是一个可选的治疗方式，但尚不推荐[2, 19]。
6 展望
目前，随着基因检测和靶向治疗药物的进展，积极进行驱动基因检测，属于优势人群给予针对性分子生物靶向治疗，如使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor Tyrosine Kinase inhibitor，EGFR-TKI）厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、噢希替尼（Osimertinib）等小分子靶向治疗药物，可能透过血眼屏障，进入眼内转移灶，疾病控制率超过 70%，为肺癌脉络膜转移的治疗提供新的选择[11, 34, 37]。近年来提出“转化医学”、”精准医学”的新概念，则是肺癌脉络膜转移精准诊治的目标。
肺癌是当今世界上对人类健康与生命危害最大的恶性肿瘤，近 20 年来肺癌的发病率以每年约 0.5% 的速度持续增长，我国肺癌的发病率和死亡率占恶性肿瘤的第一位，每年新发病例 65 万[1]。肺癌具有较强侵袭性和转移的生物学特性，最常转移至脑、骨、肝和肾上腺等，眼部转移发生率为 0.1%～7%[2]，相对少见，其中脉络膜转移多为个案或小组报道，专题研究和讨论尚不多，胸外科报道极为罕见。随着肺癌发病率的上升，脉络膜转移也相应增多，但漏诊或误诊率较高，预后较差。本文就肺癌脉络膜转移的国的发病现状、临床特征、诊断和治疗的进展作一综述，期望引起胸外科医生的关注，有助于早期发现、早期诊断和个体化综合治疗，以改善患者的生活质量和预后。
1 肺癌脉络膜转移的发病现状及趋势
普遍认为癌症患者眼内转移的发病率很低，国外 1983 年尸检资料显示眼内转移发生率为 4%～12%，脉络膜转移为 6%～7% [3]。临床报道脉络膜转移仅占眼内恶性肿瘤的 1%，但占眼内转移癌的 81%～88%[3]。Shah 等[2]报道 194 例葡萄膜转移，其中脉络膜占 88%，虹膜占 10%，睫状体占 2%。国内王晓鹏等[4]报道分别占 74.4%、9.3% 和 7.0%。脉络膜已被公认是目前眼内转移的首要发病部位[7]。脉络膜转移的原发肿瘤中，国外报道乳腺癌占 40%～70%，肺癌占 10%～20%，以乳腺癌为主[5]。国内 1934 年冯惠熹首次报道，至 1991 年共报告脉络膜转移癌 40 例，其中肺癌占 50%，乳腺癌占 35%[5]；随后报道分别占 42.1% 和 13.1%，83.3% 和 8.3%，50% 和 31.82%[3-4, 8]，以肺癌为主且上升明显。国内外均未见群体发病的报告[6]。
1872 年 Perls 尸检首次发现 1 例肺癌脉络膜转移，1944 年 Godfredsen 等报道其发病率为 1.28%，2002 年 Kreusel 等报道为 7.1%[3]，但多为个案或小组报道。我国随着肺癌发病率的持续上升，脉络膜转移的检出率和文献报道也不断增多。统计国内 1933～1991 年文献报道[6]脉络膜转移 78 例，肺癌占 46.15%；苏九妹等[10]收集 1991～2008 年 47 例，占 61.7%，多为个案报道。2017 年徐燕等[2]报道 9 例，并收集国外 2007～2016 年报道 35 篇，42 例，肺癌脉络膜转移占 66.7%；我们检索 1997 年～2016 年国内报道肺癌脉络膜转移相关资料 123 篇，共 356 例（前 10 年 1997～2006 年 61 篇，133 例，后 10 年 2007～2016 年 62 篇，223 例），其中胸外科报道仅 3 篇，27 例[11-13]，显示报道的病例数远高于国外，呈逐渐上升的趋势，但发病情况在地区、性别、年龄之间没有明显差异。
2 肺癌脉络膜转移的发病机制及其影响因素
肺癌脉络膜转移的发生是多步骤、多阶段、多因素和多基因综合作用的复杂过程，当原发性肺癌发生后，肿瘤细胞无限制的不断增殖，浸润性生长，侵袭邻近组织、淋巴管和静脉丛，侵入管腔内，或形成癌栓，可转移至全身任何部位的组织和器官，由于眼眶和眼球内缺乏淋巴组织，肿瘤主要通过肺静脉系统，经左心进入体循环，而眼动脉与颈内动脉呈直角分支，癌栓随快速血流转移颅内的机率大于眼内，因此眼内转移癌的发病率很低。当癌细胞或癌栓经血行转移至眶内软组织和葡萄膜，进入脉络膜毛细血管而停驻，在细胞粘附分子作用下，主动与内皮细胞不断粘附、着床，在新的适应的微环境中繁殖、生长，逐渐形成与原发癌具有同样结构和组织类型的转移癌，其受诸多因素的影响，主要取决于原发癌的生物学行为特性，其细胞类型、分化程度和转移性都是独立危险因素，其中腺癌和小细胞癌的恶性度高，侵袭性强，病变早期即可发生血运转移；国内报道腺癌为主，分别占 61.9%、80% 和 83.3% [11, 14, 16]。其次脉络膜的血管解剖和组织学特点[11]，脉络膜主要由血管组成，呈扇形分布，血管面积较大，且具通透性，血流速度缓慢，占眼血流量的 64%～84%，癌细胞或癌栓转运的机率较多，而且脉络膜组织疏松，有利于癌细胞的停驻、粘附和着床，容易集聚于眼的后极部，以脉络膜转移最多，占 85%～88%[5]；国内报道为 74.4%、63.6% 和 90.9%[4, 11, 14]。同时，靶器官脉络膜和癌细胞可释放转移相关的细胞因子（VEGF、F8-RA、CD34 等），促进肿瘤血管内皮细胞增殖，诱导新生血管形成，为转移癌灶的形成和增殖提供适应的微环境，也是转移的关键因素[15]。
3 肺癌脉络膜转移的特征
3.1 临床特征
肺癌脉络膜转移的发病率相对较低，临床表现呈多样性，但仍具有一定的、有导向性的特征，是早期发现和诊断的依据，有助于提高检出率和诊断率。
3.1.1 视功能异常，主要是视力下降，占 80%～90% [5]。由于肿瘤浸润累及黄斑区，引起广泛性视网膜脱离和继发性青光眼，表现为远视屈光状态，视物模糊变形，视野缺损；视力下降明显，而且进展迅速，占 59.02%；眼前黑影，占 26.22%；浸润压迫睫状神经常伴眼痛、头疼，占 29.51%[10]。李涛等[16]报告严重视力障碍占 100%，眼痛占 50%，这是区别其他脉络膜肿瘤的一个特征。
3.1.2 肺癌脉络膜转移多为单眼，占 62%～77.3%，孤立性病灶，占 52%～81.5% [14]；双眼占 20%～25% [17]，多为相继或同时出现，但程度不同。国内报告[2, 11]单眼占 73.8% 和 95.2%（左眼 38.1% 和 60%、右眼 35.7% 和 40%），双眼占 4.8% 和 26.2%。有报道[4, 18]双眼、或多灶，分别占 19.4%、28.1% 和 41.2%、23.5%，也是肺癌脉络膜转移的特征性表现之一。
3.1.3 首诊眼科，肺癌的早期症状比较隐匿、不典型、癌灶小而隐蔽，或无症状，故多以脉络膜转移的症状而首诊眼科。国外报道以脉络膜转移首诊占 66.1% 和 63.6%[11]；国内统计为 68.97% 和 66.7%[10-11]，略高于国外报道。多数学者证实首诊眼科是肺癌脉络膜转移的重要临床特征之一。因此，首诊眼科的原发灶不明的眼转移癌应首先怀疑肺癌源性的可能，从而可最早发现和作出诊断。但有报告 10 例均为肺癌首诊[6]，应予警惕。
3.1.4 肺癌出现脉络膜转移时，常伴有其他脏器转移[2, 11]；国外分别报道占 78%、70%% 和 86%[11]；国内报道占 92.8% 和 85.7%，而且转移较广泛[5, 11]，也是肺癌脉络膜转移的特征之一。
因此，凡有上述临床特征而首诊眼科的患者，如有肺癌诊疗史，或高危人群，应首先怀疑肺癌脉络膜转移，而肺癌首诊患者也应重视询问眼部症状，导向性作相关辅助检查，或眼科会诊，以尽早诊断。
3.2 眼检特征：
肺癌脉络膜转移常规使用双目检眼镜或前置镜，或裂隙灯显微镜眼底检查和眼底血管造影，多具有一定的特征性图像，是临床诊断的主要依据。
3.2.1 镜检特征:
由于转移癌多沿脉络膜平面呈浸润性生长，不穿破玻璃膜及色素上皮，镜检显示病变多位于眼底后极部，占 92%，其中黄斑赤道之间或视乳头附近占 80%，黄斑区占 12%[19]，表现为视网膜下呈黄白色或灰黄色弥漫性扁平状隆起的实质性肿块，多为类圆形或形态不规则，少数为扁平半球形隆起；多为单侧、单灶、较厚，与周围界限不明显；肿瘤表面及周围可继发渗出性视网膜脱离，晚期继发性青光眼表现，分别为 73.7% 和 16.39%[10]。王伟伟等[14]报道后极部占 90.9%，扁平状病灶占 95%，伴有渗出性视网膜脱离占 60%。
3.2.2
眼底荧光素血管造影（fundus fluorescein angiography，FFA）和吲哚青绿眼底血管造影（indocyanine green angiography，ICGA），是诊断脉络膜转移的常规首选辅助检查方法，诊断率可达 66.7%[20]。肺癌脉络膜转移的 FFA 图像分为孤立扁平型（肿瘤高度<3 mm）、孤立隆起型（>3 mm）、弥漫型三类，分别占 52.17%、26.09% 和 17.39%[8]；王光璐等[21]分为孤立型、弥漫型、早期型，分别占 59%、28.8% 和 12.1%。FFA 造影显示早期转移灶处呈低荧光，充盈迟缓，晚期荧光融合呈中等或强荧光的斑驳样高低荧光混杂，显示荧光从无到有逐渐增强，是颇具特征性的表现，对鉴别诊断有一定的参考价值[4, 18]。有报告早期至晚期针尖样高荧光渗漏发生率为 73.91%，其中孤立扁平型的发生率为 100%[10]；ICGA 观察与 FFA 相似，但可观察肿瘤范围和异常的脉络膜血管，肿瘤表面和基底部各期表现为低荧光。因此，FFA 及 ICGA 各期瘤体荧光表现及差异是脉络膜转移癌的特征性表现之一，对鉴别诊断有一定参考价值，但有学者认为其缺乏特征性，可作为常规辅助诊断工具。采用数字图像分析系统，共焦激光扫描检眼镜 FFA+ICGA 同步成像模式，可获得清晰的广角三维图像，为脉络膜转移的诊断和鉴别提供有力证据[22]。
3.3 影像学特征
眼底影像学检查包括眼部超声、光学相干断层成像术（optical coherence tomography，OCT）、CT、MRI、PET/CT 等，各具有一定的特征性图像，有助于脉络膜转移的诊断，其中超声、CT、MRI 检查的阳性率、定位和定性诊断准确率分别为 100%、93.8%、100%；80%、93.8%、100%；65%、62.5%、77.8%[23]。但是，王箐洁等[20]报道其诊断率分别为 13.3%、40% 和 33.3%，其定性价值均不高。
3.3.1 眼部超声检查，
对眼内肿瘤发现揭示率可达 100%，诊断准确率为 95.28%，对脉络膜转移癌的误诊率仅为 12.5%[24]。超声检查一般显示为眼球后极部扁平形、扁平半球形或不规则波浪形隆起的实质性占位病变，厚薄不一，高度在 2～5 mm，基底较宽广，范围大于 15 mm，边界欠清的中等或强回声光团，内回声均匀或强弱不均，声衰减不明显，无明显脉络膜凹陷及挖空征；图像分为扁平形、半球隆起形、扁平半球形、不规则波浪形四种，其中扁平形或不规则波浪形占 88.5%，半球隆起较高占 11.5%；回声均匀占 34.6%，不均匀占 65.4%；伴有渗出性视网膜脱离，局限性占 23.1%，广泛性占 76.9%[4]；其具有简便、经济及实时的特点，常作为首选筛查方法，但诊断特异性不高。彩色多普勒超声血流成像检查（color doppler flow imaging，CDFI）显示瘤体内或基底部斑点状或团块状丰富血流信号，占 88.2%[4]，呈低阻中速动脉型血流频谱。新近，谐波成像眼部超声造影技术的应用，提高了超声图像的分辨率，为眼部肿瘤的诊断提供了一种新的检测方法[22]。
3.3.2 OCT 检查，
其类似超声图像，显示肿瘤灶呈点状不规则高反射，在感光层上下方和视网膜色素上皮中有一高密度、不规则斑块影，视网膜色素上皮明显不规则，波浪形增厚，并伴局部神经上皮层和视网膜色素上皮层渗出性浅脱离，其有助于明确转移癌灶对视网膜结构的影响，但扫描深度受限，无特异性[19]。
3.3.3 CT 扫描，
显示球后极部局限性或弥漫性呈扁平状增厚或不规则形隆起，单个或多发，中、高密度均质或不匀肿块，边界较清，基底宽 10～18 mm，厚度 3～5 mm，有不同程度强化，其并非特征性改变，只具有参考价值[23]。
3.3.4 MRI 检查，
图像与 CT 相似，表现为 T1WI 呈与玻璃体一致或稍高信号，T2WI 呈低信号，占 88.9%[20]；静脉注射钆喷替酸葡甲胺（Gd-DTPA）增强磁共振血管成像（Gd-DTPA dynamic enhanced MR imaging），增强后瘤体有较明显异常对比增强表现，边界清楚，信号均匀[20]。对脉络膜转移癌的诊断，尤其眼屈光间质浑浊状态下，具有优越性，能提供精确的定位和丰富的形态学信息，结合病史及相关检查，有助于鉴别诊断。目前认为 MRI 较 CT 有价值，已成为常用的检查方法之一，
3.3.5 PET-CT 显像技术，
显示眼球后壁结节状放射摄取增高影，其为一次性检查，全身成像，可早期发现原发灶及转移灶，优于其他影像学检查，有助于提高原发灶的诊断和减少脉络膜转移癌的漏诊率、为鉴别诊断和判断预后提供帮助[25-26]。
因此，不同影像学检查方法，各具优势和特征性图像，其中超声和 MRI 的图像较具特征性，对脉络膜转移癌的检出、诊断和鉴别有极大帮助[22-23]，合理的选择和有机的组合，可提高检出率和诊断准确率。
3.4 病理学和免疫组化特征
3.4.1 病理学特征：
病变位于脉络膜后极部，或视乳头周围，呈半球形或扁平状隆起，边界欠清，基底较广，可累及大部分脉络膜，切面呈灰白色或灰黄色，质地松脆，可见坏死区。镜下癌组织主要破坏脉络膜上腔及大、中、毛细血管层，可部分累及视网膜色素上皮，Bruch 膜，癌瘤顶部的视网膜脱离。细胞的形态和排列结构基本与原发肺癌相似，其中主要是腺癌，癌细胞较大，癌巢沿脉络膜扁平分布，癌细胞排列呈腺管状或乳头结构，细胞核异型性明显，可见病理性核分裂相，胞质内可见粘液样分泌物；其次小细胞癌，瘤细胞体积较小，呈弥散分布，细胞核与细胞质比例明显增大，核深染，异型性明显，病理性核分裂多见；鳞癌细胞呈圆形或多边形，低分化，染色深浅不一，密集排列呈巢状，可见核分裂相，少见角化珠[16-17, 27]。于涛等报告[11]腺癌、小细胞癌、鳞癌、大细胞癌分别占 61.9%、19.0%、14.3%、4.8%。
3.4.2 免疫组化：
可提供组织学类型的特征性信息，有助于提示原发癌的诊断及组织学分型；通常选择性联合检测 CK（细胞角蛋白，cytokeratin） 5/6、CK7、CK14、CK17、CK18、CK20、CEA、TTF-1（甲状腺特异性增强子结合蛋白）、P63、CD56（神经细胞黏附分子）、Ki-67、Syn 等，其中 CK7 及 CK18 可用于肺腺癌诊断，阳性率为 91.07% 和 96.43%；CK5/6 及 P63 可用于肺鳞癌诊断，阳性率为 100% 和 100%；CK18 还可用于肺小细胞癌及大细胞癌的诊断，阳性率为 100% 及 100%[28]。有报告 P63、CK5/6 诊断鳞状细胞癌的特异度分别为：92.3%、87.5%；CKl8、CEA、TTF-1 诊断腺癌的特异度分别为：54.5%、85.2%、90.0%；CD56 诊断肺小细胞肺癌的特异度为 99.4%[29]；有报告 CD56、Ki-67、Syn（突触素，synaptophysin）、CgA（嗜颗粒蛋白 A，chromogranin）高表达提示小细胞肺癌[16]；NSE、ChrA、SY 表达提示类癌[30]；检测 ER、PR 及 Her-2 等可能有助于排除乳腺癌转移[31]。
4 肺癌脉络膜转移的诊断
肺癌脉络膜转移诊断的确定相对比较困难，尤其原发癌不明时容易漏诊或误诊。随着检查手段的多样性和全面性，其检出率和诊断率有所提高，其中肺癌确诊或手术之后出现脉络膜转移，大多较少漏诊或误诊。但是，由于肺癌脉络膜转移涉及眼科、胸外科、肿瘤科、呼吸科，以及影像、病理等专业，而专业之间的差异，医生的本位思维，认识上的局限性和重视不够，往往因疏忽而漏诊或误诊，其初诊漏诊率可达 87.5%[24]，检索文献中<25 岁年轻人，可达 100%；其原因较多，主要是当眼科首诊时，或原发癌不明时，医师多专注眼部检查而忽视系统病史询问及相关症状的检查；其他科首诊时，常聚焦原发癌而忽视对眼部症状的询问，或眼部症状不明显，也未做相关检查和及时会诊所致，因此疏忽是临床漏诊或误诊的主要原因。
临床上，肺癌脉络膜转移要同时都获得病理，确定诊断尚有一定难度和限制，依据检索资料中目前常用的诊断方法，我们归纳为：① 肺癌和脉络膜转移灶经手术或活检，两处病变的病理组织学类型相同，不管细胞分化程度，这是金标准；② 肺癌经手术，或纤支镜、肺穿刺、淋巴结活检、痰液或胸水细胞学检查证实，眼底检查和/或影像学检查具有脉络膜转移癌的特征性表现；③ 肺部影像学检查显示肺癌的特征性表现，眼球经手术，或前房穿刺活检或免疫组化证实；④ 肺部及眼部影像学检查或眼底检查显示具有癌瘤的特征性表现；⑤ 排除其他部位的原发癌和眼内原发性肿瘤。临床大多为肺癌经病理确诊，脉络膜转移为眼底检查和/或影像学检查和两者均依据特征性影像而作出诊断。
为了提高肺癌脉络膜转移的检出率和诊断率，有效控制原发肺癌，尽早改善视力，提高患者的生活质量，延长生存期，多数作者强调：① 随着肺癌脉络膜转移的增多，临床医生应提高对肺癌脉络膜转移的认识和怀疑指数，或可减少漏诊；② 熟悉和掌握肺癌脉络膜转移的临床特征，这是早期诊断的依据。对有肺癌家族史、40～70 岁中老年人、男性、长期吸烟等高危人群，以眼部症状首诊，根据眼底检查和影像考虑脉络膜转移时，应仔细系统询问病史和相关症状，作全面体检和相关检查，胸、脑是重点。近年利用低剂量高分辩螺旋 CT（HRCT）胸部筛查，有助于寻找原发、早期、微小肺癌，可大幅度提高检出率，以免漏诊[32]；而当肺癌诊断或治疗后出现眼部症状时，或即使没有眼部症状，有人建议也应常规作双眼底检查，以期早期发现；③ 病理检查是诊断的金标准，除手术切除标本病理确诊外，其他应根据需要和条件进行相关特殊检查和病检，肺部病灶可采用纤维支气管镜、病灶穿刺或转移淋巴结活检、或痰液、胸水细胞学检查；而眼底欲取得病理有一定困难，可采用细针前房穿刺法或玻璃体切割法活检，免疫组化和特殊染色或电镜超微结构观察，可提供特征性信息，其敏感性达 100%，特异性为 98%[3]；但有人提出作为有创性操作有一定风险，为防止癌细胞扩散，切忌作眼球穿刺和球内探查术。对原发癌隠匿性眼内转移，判断病灶性质和原发癌位置比较困难时，建议作特殊染色、免疫组化、超微结构观察或血清学肿瘤标志物检测，有助于提示和检出原发灶。近年研究发现肺癌脉络膜转移的外显子 19 表皮生长因子受体（EGFR）基因突变，检测基因突变序列有助于明确诊断和指导治疗[19, 33]；③ 定期随诊，跟踪检查：1957～1990 年国内报道的眼脉络膜转移癌中，10% 查不到原发灶，有的高达 27%[18]，尤其年轻患者更易漏诊，故应及时跟踪，常规胸部 CT 扫描筛查。肺癌确诊化疗或术后，应进行规律性随诊，尤其在术后 3 个月～1 年内定期复查，包括眼部检查，及早发现脉络膜转移。
总之，肺癌脉络膜转移的诊断，应系统询问病史，依据症状，结合肺部和眼底检查或造影、影像学检查的特征性表现，与其他脉络膜肿瘤，甚至非肿瘤性疾病相鉴别，一般并不十分困难，但原发灶不明病例，应密切跟踪、全面检查，条件允许或需要尽量争取获得病理学或免疫学确认，以免延误。
5 预后及治疗现状
肺癌的预后相对较差，尤其合并脉络膜转移的患者多伴有其他部位转移，属于晚期，生存期多在 1 年之内，约为 54%[33]，中位生存时间为 6～13 个月[2]。首发眼内转移多数病情较重，进展迅速，中位生存期 1 个月，首发肺癌为 13 个月[34]。有报告即使手术患者多在 1 年左右死亡，无助于延长生存期[11, 16]。随着诊断和治疗方法的不断发展、更新，其平均生存时间有望延长，生活质量相应改善，有学者统计确诊后平均生存期从 1974 年的 7 个月提高到 2007 年的 17 个月[35]。
目前肺癌脉络膜转移尚无规范的治疗方案，通常包括肺癌系统性抗肿瘤治疗和眼转移灶的局部治疗，然而均有极大的难度，全身疾病控制率仅为 28%[2]，效果均不佳；但对全身病灶和眼部症状的控制或缓解可能起到一定程度的作用，仍不失为是一种安全有效的治疗模式[3, 13]。因此，大多数意见趋向于采取保守性个体化多学科综合治疗，以控制原发灶和转移，根据转移灶大小、视网膜下液积聚情况等进行个体化治疗。
对手术持慎重态度[11]。近年来，当脉络膜转移癌和肺癌同期发现，而肺癌属可切除病变，或原发癌已切除或控制，而无其他远处转移，患者体质可耐受手术，对孤立性脉络膜转移，尤其单眼，剧痛难忍、失明、继发性视网膜脱离和青光眼，可考虑同时或选择性手术切除和综合治疗[12]，对恶性度低，分化较好的肺癌脉络膜转移，如类癌，可积极手术治疗[30]。有小組报道均行眼球摘除[16-17, 27]，但不延長生存期，故应嚴格掌握指征。其他病例在全身性化疗时，宜根据转移灶大小个体化选择已广泛应用于临床的各种保留眼球的局部治疗方法进行干预：如放射治疗、放射性同位素巩膜板敷贴、经瞳孔温热疗法（TTT）、激光光凝、光动力学疗法、冷冻、脉络膜肿物切除等[7, 19, 36]，目的在于控制局部病变，保留眼球、挽救视力，缓解症状，提高生存质量。目前认为放射治疗是较好的控制局部肿瘤的方法，视觉改善率为 76%，故建议一旦确诊，应尽快放射治疗[5]。郭丽莉等[36]建议保留眼球局部治疗的指征：对肿瘤高度<2.0 mm，无渗出性视网膜脱离的极扁平小肿瘤，可使用 TTT 或激光光凝；弥漫性生长、多发病灶、肿瘤高度>9.0 mm 伴严重的渗出性视网膜脱离，可选择远程放疗；其余临床占大多数的肿瘤可选择短程放疗，视力总改善率为 82%，是较好的控制局部肿瘤的方法，但属于有创性操作。最近尝试玻璃体内注射抗血管生成的贝伐珠单抗（Bevacizumab，VEGF）眼局部治疗有一定疗效，是一个可选的治疗方式，但尚不推荐[2, 19]。
6 展望
目前，随着基因检测和靶向治疗药物的进展，积极进行驱动基因检测，属于优势人群给予针对性分子生物靶向治疗，如使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor Tyrosine Kinase inhibitor，EGFR-TKI）厄洛替尼（Erlotinib）、吉非替尼（Gefitinib）、噢希替尼（Osimertinib）等小分子靶向治疗药物，可能透过血眼屏障，进入眼内转移灶，疾病控制率超过 70%，为肺癌脉络膜转移的治疗提供新的选择[11, 34, 37]。近年来提出“转化医学”、”精准医学”的新概念，则是肺癌脉络膜转移精准诊治的目标。