恶性食管癌的发病机制非常复杂，目前的理论认为，人体内部基因的改变及外界环境因素的影响最终导致食管癌的发生[1-2]。生活习惯对恶性肿瘤的影响，相关研究[3-4]已经明确吸烟能够增加肺癌的发生风险，关于吸烟及饮酒对食管癌的影响的研究相对较少，前期的研究证明，持续吸烟与饮酒可以诱发 Barrett 食管恶变为食管癌[5]。来自美国的 Freedman 教授[6]的研究进一步证实了饮酒可以增加食管鳞状细胞癌（鳞癌）的罹患风险，但是并不影响食管腺癌及食管胃结合部腺癌的发病率。提示饮酒及吸烟等不良习惯可以增加食管鳞癌的发病风险。但是，对于已经确诊的食管鳞癌，既往有饮酒等不良嗜好是否会影响其预后，相关研究较少。本研究通过分析吸烟状态、饮酒状态与食管鳞癌病理特征之间的关系，进一步研究其对食管鳞癌预后的影响，为食管鳞癌的防治提供数据支持。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析 2007 年 1 月至 2016 年 12 月在陕西省人民医院胸外科接受手术治疗的所有食管癌 483 例患者的临床资料，其中男 352 例、女 131 例，中位年龄为 64（37～80）岁。纳入标准：（1）术后病理证实为食管鳞癌；（2）行根治性食管癌切除术；（3）饮酒及吸烟等生活习惯资料详细；（4）术前未接受化疗、放疗。排除标准：（1）围术期因术后并发症死亡；（2）既往有其它类型恶性肿瘤病史。术后按照美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐的随访频率进行定期随访，若检查发现复发患者转移，行抗肿瘤治疗。按照第 8 版美国癌症联合委员会（AJCC）分期，包括Ⅰ期患者 79 例，Ⅱ期 209 例，Ⅲ期 197 例。末次随访时间为 2019 年 12 月。
1.2 吸烟及饮酒的定义
饮用的酒类饮品主要包括 3 种：白酒、啤酒和其它烈性酒水。在中国，最受欢迎的是白酒，其主要由高粱、玉米、大米等酿造而成。常见的白酒度数为 45～53 度。按照酒精含量进行换算，白酒乘以 40%，啤酒乘以 5%，其它烈性酒 4%。每日饮用量白酒 50 mL，啤酒 400 mL，其它类型的烈酒 500 mL，且饮用频率每周≥1 次，可定义为饮酒，其它的定义为不饮酒。同样，吸烟者定义为每周吸烟≥10 支[7]。
1.3 统计学分析
统计分析均采用的是 SPPS 22.0 版统计软件，临床病理资料之间的相关性采用卡方检验。生存曲线图由 Kaplan-Meier 绘制，单因素和多因素分析分别由 log-rank 和 Cox 复发风险模型进行计算。P<0.05 为差异有统计学意义.
1.4 伦理审查
本研究已通过陕西省人民医院伦理委员会批注，批准号：NO.20200408。所有患者均签署知情同意书。
2 结果
2.1 吸烟状态与病理特征之间的关系
311 例吸烟患者中，男性占比高达 86.6%，女性占比只有 4.6%（P<0.001）。吸烟状态与患者的肿瘤部位存在相关性（P=0.030），胸上段、胸中段、胸下段患者中吸烟者所占比为分别为 64.3%、60.1%、74.1%，从中可以得出，相较于胸上段和胸中段的食管癌患者，胸下段食管癌患者中吸烟者所占比例较高；见表 1。
表1
吸烟与饮酒状态与食管鳞癌的病理特征之间的相关性［例/例（%）］
2.2 饮酒状态与病理特征之间的关系
172 例饮酒者皆为男性。饮酒状态与肿瘤的分化程度呈负相关（P=0.030），从高分化到低分化，饮酒者所占比例从 31.8% 上升到 46.3%。对于肿瘤部位，胸下段患者饮酒者占比最高，为 48.1%，高于胸中段的 31.3% 和胸上段的 26.2%（P=0.001）。饮酒同样与病理 T 分期（P=0.024）和病理 N 分期（P=0.029）的分期有关；见表 1。术后有淋巴结转移的患者中饮酒者比例为 40.8%，明显高于淋巴结阴性患者的 31.1%。最后，吸烟状态与病理 TNM 分期同样具有相关性，随着病理分期的增加，饮酒者比例也随之升高（P=0.001）。
2.3 吸烟状态对食管癌预后的影响
生存分析的结果显示，不吸烟患者的中位无进展生存期比吸烟者长将近 10 个月（43.67 个月 vs. 34.23 个月），但差异无统计学意义（P=0.188）。相较于无进展生存期，不吸烟患者在总生存期的的优势更甚（71.37 个月vs. 42.47 个月），但差异无统计学意义；见图 1。
图1
术前吸烟状态对食管鳞癌预后的影响
a：吸烟患者无疾病进展时间较不吸烟者短，但差异无统计学意义（
2.4 饮酒状态对食管癌预后的影响
对于饮酒的食管癌患者，其无进展生存期为 29.37 个月，明显低于不饮酒患者（42.87 个月，P=0.009）。多因素分析显示饮酒状态（RR=1.28，P=0.040）、病理 T 分期（RR=1.22，P=0.031）、病理 N 分期（RR=1.64，P<0.001）是影响食管鳞癌复发和转移的独立因素。在总生存期分析中，单因素分析得出饮酒状态影响食管鳞癌的总生存期（P=0.014），数据显示不饮酒患者的总生存期比饮酒患者要长 21.47 个月（62.47 个月vs. 41.00 个月）；见图 2。多因素分析未能证明饮酒状态为影响总生存期的独立的预后因素。
图2
术前饮酒状态对食管鳞癌预后的影响
a：饮酒患者无疾病进展时间较不饮酒者短，差异有统计学意义（
3 讨论
环境因素、饮用水水质、饮食习惯、基因状态等组成了食管癌发病的内外因素。近期的研究[5-6, 8]证实了吸烟、饮酒等不良习惯也是食管癌发病的重要因素。本研究纳入的患者为中国食管鳞癌患者，均接受了外科手术治疗，我们的研究证实，相较于术前吸烟，术前饮酒对食管鳞癌的预后影响更大，其不仅与食管鳞癌的病理分期密切相关，更是食管鳞癌术后复发和转移的独立的影响因素。
关于吸烟对食管鳞癌预后的影响，一项 643 例淋巴结阴性的证实，吸烟患者的 3 年和 5 年生存率分别为 54%、46%，而不吸烟患者的可以达到 67%、64%（P<0.05），多因素分析得出吸烟是影响淋巴结阴性的食管鳞癌患者的独立预后因子[9]。我们的数据显示，吸烟患者的无疾病进展时间与总生存时间均低于非吸烟患者，但差异无统计学意义。一项接受放射治疗的食管鳞癌的小样本研究证明，吸烟状态并不是影响食管鳞癌预后的因素，这些患者主要是分期较晚的不能手术的患者[10]。结合上诉两项研究及我们的结果，吸烟状态可能是影响早期食管癌的因素。
本研究中，肿瘤部位与患者的饮酒状态有关，胸下段食管癌患者饮酒的比例最高。第 7 版的 AJCC 食管癌分期将肿瘤部位归类于预后指标纳入 TNM 分期系统[11]。但是来自中国的几项研究均认为肿瘤部位不是影响食管癌预后的因素[12-13]。胸下段食管癌患者为什么饮酒者比例较高可能与饮酒后的反流性食管炎刺激有关，而胸下段是反流最严重的部位，饮酒使 Barrett 食管恶变成食管癌的研究可以间接证实我们的推断[5]。同样的，分化程度是否是影响食管癌预后的因子，目前存在争议[13-14]。我们的研究可以看到，饮酒状态与肿瘤的分化程度呈相关性，在低分化鳞癌中，饮酒者比例更高。
在我们的研究中同样证明了饮酒状态与食管鳞癌的 TNM 分期相关，分期越晚，饮酒者比例越高，且饮酒状态是影响食管癌患者无进展生存期的独立的因素。这个结果与一项包含 2 151 例食管鳞癌患者的研究基本一致[15]，在这项研究中，得出不饮酒者的总生存期的中值为 42 个月和无病生存期为 33 个月，显著高于以往的饮酒者（分别为 27 个月和 22 个月）。多因素分析证实其为独立的影响因素。
关于饮酒及吸烟状态影响食管癌预后的分子机制目前尚不清楚。作为癌基因的 p53 基因被证实在食管癌中发挥重要作用[16]。而，吸烟状态与 p53 在食管癌中的表达呈正相关[17]。另外一些研究表明饮可能是通过影响患者的酒精脱氢酶，从而影响食管癌患者的预后[18]。
综上所述，术前吸烟及饮酒对食管鳞癌具有重要影响，尤其是术前饮酒状态，是影响食管癌复发和转移的独立变量。因此，评估术前患者饮酒状态对患者的治疗具有指导意义。
利益冲突：无。
作者贡献：李喆、王宏涛负责论文设计，朱建飞、豆亚伟负责论文初稿撰写，朱建飞、豆亚伟、田伟和陈耀华负责数据整理与分析，戴云、罗向晖、王宏涛和李喆负责论文审阅与修改。
表2
影响食管鳞癌预后的单因素分析
表3
影响食管鳞癌预后的多因素分析
恶性食管癌的发病机制非常复杂，目前的理论认为，人体内部基因的改变及外界环境因素的影响最终导致食管癌的发生[1-2]。生活习惯对恶性肿瘤的影响，相关研究[3-4]已经明确吸烟能够增加肺癌的发生风险，关于吸烟及饮酒对食管癌的影响的研究相对较少，前期的研究证明，持续吸烟与饮酒可以诱发 Barrett 食管恶变为食管癌[5]。来自美国的 Freedman 教授[6]的研究进一步证实了饮酒可以增加食管鳞状细胞癌（鳞癌）的罹患风险，但是并不影响食管腺癌及食管胃结合部腺癌的发病率。提示饮酒及吸烟等不良习惯可以增加食管鳞癌的发病风险。但是，对于已经确诊的食管鳞癌，既往有饮酒等不良嗜好是否会影响其预后，相关研究较少。本研究通过分析吸烟状态、饮酒状态与食管鳞癌病理特征之间的关系，进一步研究其对食管鳞癌预后的影响，为食管鳞癌的防治提供数据支持。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析 2007 年 1 月至 2016 年 12 月在陕西省人民医院胸外科接受手术治疗的所有食管癌 483 例患者的临床资料，其中男 352 例、女 131 例，中位年龄为 64（37～80）岁。纳入标准：（1）术后病理证实为食管鳞癌；（2）行根治性食管癌切除术；（3）饮酒及吸烟等生活习惯资料详细；（4）术前未接受化疗、放疗。排除标准：（1）围术期因术后并发症死亡；（2）既往有其它类型恶性肿瘤病史。术后按照美国国立综合癌症网络（NCCN）推荐的随访频率进行定期随访，若检查发现复发患者转移，行抗肿瘤治疗。按照第 8 版美国癌症联合委员会（AJCC）分期，包括Ⅰ期患者 79 例，Ⅱ期 209 例，Ⅲ期 197 例。末次随访时间为 2019 年 12 月。
1.2 吸烟及饮酒的定义
饮用的酒类饮品主要包括 3 种：白酒、啤酒和其它烈性酒水。在中国，最受欢迎的是白酒，其主要由高粱、玉米、大米等酿造而成。常见的白酒度数为 45～53 度。按照酒精含量进行换算，白酒乘以 40%，啤酒乘以 5%，其它烈性酒 4%。每日饮用量白酒 50 mL，啤酒 400 mL，其它类型的烈酒 500 mL，且饮用频率每周≥1 次，可定义为饮酒，其它的定义为不饮酒。同样，吸烟者定义为每周吸烟≥10 支[7]。
1.3 统计学分析
统计分析均采用的是 SPPS 22.0 版统计软件，临床病理资料之间的相关性采用卡方检验。生存曲线图由 Kaplan-Meier 绘制，单因素和多因素分析分别由 log-rank 和 Cox 复发风险模型进行计算。P<0.05 为差异有统计学意义.
1.4 伦理审查
本研究已通过陕西省人民医院伦理委员会批注，批准号：NO.20200408。所有患者均签署知情同意书。
2 结果
2.1 吸烟状态与病理特征之间的关系
311 例吸烟患者中，男性占比高达 86.6%，女性占比只有 4.6%（P<0.001）。吸烟状态与患者的肿瘤部位存在相关性（P=0.030），胸上段、胸中段、胸下段患者中吸烟者所占比为分别为 64.3%、60.1%、74.1%，从中可以得出，相较于胸上段和胸中段的食管癌患者，胸下段食管癌患者中吸烟者所占比例较高；见表 1。
表1
吸烟与饮酒状态与食管鳞癌的病理特征之间的相关性［例/例（%）］
2.2 饮酒状态与病理特征之间的关系
172 例饮酒者皆为男性。饮酒状态与肿瘤的分化程度呈负相关（P=0.030），从高分化到低分化，饮酒者所占比例从 31.8% 上升到 46.3%。对于肿瘤部位，胸下段患者饮酒者占比最高，为 48.1%，高于胸中段的 31.3% 和胸上段的 26.2%（P=0.001）。饮酒同样与病理 T 分期（P=0.024）和病理 N 分期（P=0.029）的分期有关；见表 1。术后有淋巴结转移的患者中饮酒者比例为 40.8%，明显高于淋巴结阴性患者的 31.1%。最后，吸烟状态与病理 TNM 分期同样具有相关性，随着病理分期的增加，饮酒者比例也随之升高（P=0.001）。
2.3 吸烟状态对食管癌预后的影响
生存分析的结果显示，不吸烟患者的中位无进展生存期比吸烟者长将近 10 个月（43.67 个月 vs. 34.23 个月），但差异无统计学意义（P=0.188）。相较于无进展生存期，不吸烟患者在总生存期的的优势更甚（71.37 个月vs. 42.47 个月），但差异无统计学意义；见图 1。
图1
术前吸烟状态对食管鳞癌预后的影响
a：吸烟患者无疾病进展时间较不吸烟者短，但差异无统计学意义（
2.4 饮酒状态对食管癌预后的影响
对于饮酒的食管癌患者，其无进展生存期为 29.37 个月，明显低于不饮酒患者（42.87 个月，P=0.009）。多因素分析显示饮酒状态（RR=1.28，P=0.040）、病理 T 分期（RR=1.22，P=0.031）、病理 N 分期（RR=1.64，P<0.001）是影响食管鳞癌复发和转移的独立因素。在总生存期分析中，单因素分析得出饮酒状态影响食管鳞癌的总生存期（P=0.014），数据显示不饮酒患者的总生存期比饮酒患者要长 21.47 个月（62.47 个月vs. 41.00 个月）；见图 2。多因素分析未能证明饮酒状态为影响总生存期的独立的预后因素。
图2
术前饮酒状态对食管鳞癌预后的影响
a：饮酒患者无疾病进展时间较不饮酒者短，差异有统计学意义（
3 讨论
环境因素、饮用水水质、饮食习惯、基因状态等组成了食管癌发病的内外因素。近期的研究[5-6, 8]证实了吸烟、饮酒等不良习惯也是食管癌发病的重要因素。本研究纳入的患者为中国食管鳞癌患者，均接受了外科手术治疗，我们的研究证实，相较于术前吸烟，术前饮酒对食管鳞癌的预后影响更大，其不仅与食管鳞癌的病理分期密切相关，更是食管鳞癌术后复发和转移的独立的影响因素。
关于吸烟对食管鳞癌预后的影响，一项 643 例淋巴结阴性的证实，吸烟患者的 3 年和 5 年生存率分别为 54%、46%，而不吸烟患者的可以达到 67%、64%（P<0.05），多因素分析得出吸烟是影响淋巴结阴性的食管鳞癌患者的独立预后因子[9]。我们的数据显示，吸烟患者的无疾病进展时间与总生存时间均低于非吸烟患者，但差异无统计学意义。一项接受放射治疗的食管鳞癌的小样本研究证明，吸烟状态并不是影响食管鳞癌预后的因素，这些患者主要是分期较晚的不能手术的患者[10]。结合上诉两项研究及我们的结果，吸烟状态可能是影响早期食管癌的因素。
本研究中，肿瘤部位与患者的饮酒状态有关，胸下段食管癌患者饮酒的比例最高。第 7 版的 AJCC 食管癌分期将肿瘤部位归类于预后指标纳入 TNM 分期系统[11]。但是来自中国的几项研究均认为肿瘤部位不是影响食管癌预后的因素[12-13]。胸下段食管癌患者为什么饮酒者比例较高可能与饮酒后的反流性食管炎刺激有关，而胸下段是反流最严重的部位，饮酒使 Barrett 食管恶变成食管癌的研究可以间接证实我们的推断[5]。同样的，分化程度是否是影响食管癌预后的因子，目前存在争议[13-14]。我们的研究可以看到，饮酒状态与肿瘤的分化程度呈相关性，在低分化鳞癌中，饮酒者比例更高。
在我们的研究中同样证明了饮酒状态与食管鳞癌的 TNM 分期相关，分期越晚，饮酒者比例越高，且饮酒状态是影响食管癌患者无进展生存期的独立的因素。这个结果与一项包含 2 151 例食管鳞癌患者的研究基本一致[15]，在这项研究中，得出不饮酒者的总生存期的中值为 42 个月和无病生存期为 33 个月，显著高于以往的饮酒者（分别为 27 个月和 22 个月）。多因素分析证实其为独立的影响因素。
关于饮酒及吸烟状态影响食管癌预后的分子机制目前尚不清楚。作为癌基因的 p53 基因被证实在食管癌中发挥重要作用[16]。而，吸烟状态与 p53 在食管癌中的表达呈正相关[17]。另外一些研究表明饮可能是通过影响患者的酒精脱氢酶，从而影响食管癌患者的预后[18]。
综上所述，术前吸烟及饮酒对食管鳞癌具有重要影响，尤其是术前饮酒状态，是影响食管癌复发和转移的独立变量。因此，评估术前患者饮酒状态对患者的治疗具有指导意义。
利益冲突：无。
作者贡献：李喆、王宏涛负责论文设计，朱建飞、豆亚伟负责论文初稿撰写，朱建飞、豆亚伟、田伟和陈耀华负责数据整理与分析，戴云、罗向晖、王宏涛和李喆负责论文审阅与修改。
表2
影响食管鳞癌预后的单因素分析
表3
影响食管鳞癌预后的多因素分析
