食管癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，近几年全球新发病例年均约 45 万例，死亡病例约 40 万例，超过 50% 的病例在中国[1-2]。食管癌预后较差，食管切除及淋巴结清扫为主要治疗手段；然而食管切除术创伤大，术后病死率及并发症发生率较高，严重影响患者生活质量。近年来，随着内镜技术的提高，内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）因可以保留食管的完整性、手术创伤小等优点已成为部分 T1 期食管癌首选治疗方法[3]。然而对于肿瘤侵犯至黏膜下层的 T1b 期食管鳞状细胞癌（鳞癌），既往报道指出 T1b 期食管癌具有较高的淋巴结转移率[4-9]。单纯的内镜下黏膜剥离术对于伴有淋巴结转移的 T1b 期食管鳞癌是不足的。因此，阐明 T1b 期食管癌淋巴结转移规律及其预后因素对治疗方式选择内镜治疗或外科治疗以及淋巴结清扫策略有重要的临床意义。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析 2012 年 1 月至 2015 年 12 月兰州大学第二医院收治的食管癌患者临床资料。纳入标准：（1）首选治疗方式为外科食管癌根治性切除联合淋巴结清扫术；（2）病理类型为食管鳞癌；（3）术后病理分期为 pT1b 期。（4）肿瘤位于胸段。排除标准：（1）行新辅助治疗；（2）病理类型非鳞癌；（3）肿瘤位于胃食管交界处或颈段。
最终纳入 95 例 pT1b 期食管癌患者，其中男 78 例（78.3%）、女 17 例（21.7%），平均年龄（61.4±7.4）岁。59 例（62.2%）患者肿瘤位于胸中段，临床分期中 80.0% 患者为Ⅰ期，14.7% 为Ⅱ期，5.3% 为Ⅲ期；见表 1。
表1
患者基本情况［
/例（%）］
1.2 研究方法
1.2.1 术前检查
术前分期评估采用胸部增强 CT、腹部增强 CT、上消化道造影、食管镜及超声食管镜检查[21]、超声检查（包括颈部及腹部）。
1.2.2 手术方法
根据肿瘤位置、肿瘤分期、淋巴结转移及中国抗癌协会食管癌专业委员会关于食管癌规范化诊疗指南推荐选取手术方式，包括腹部正中-右胸切口 Ivor-Lewis 手术和左颈-右胸-正中腹部切口 McKeown 手术。所有患者行胸腹两野淋巴结清扫，包括上段食管旁、中段食管旁、下段食管旁、右喉返神经旁、左喉返神经旁、隆突下、左总支气管旁、右总支气管旁、膈肌上、贲门左、贲门右、胃小弯、胃左动脉旁等。
1.3 统计学分析
采用 SPSS 23.0 统计学软件对数据进行分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（
±s）表示，计数资料用频数和百分比表示。生存情况采用 Kaplan-Meier 生存曲线分析。采用 Cox 多因素分析探讨 pT1b 期食管鳞癌的独立危险因素。
1.4 伦理审查
本研究已通过兰州大学第二医院伦理委员会审批，审批号：2020A-131。患者入院时均签署知情同意书。
2 结果
2.1 围术期及术后早期恢复指标
患者平均手术时间（241.8±68.3）min，平均出血量（246.0±67.6）mL，术后中位住院时间 14（6～165）d，1 例（1.1%）患者由于乳糜胸行再手术胸导管结扎。1 例（1.1%）围术期死亡患者，死于消化道出血。所有患者均行 R0 切除，平均淋巴结清扫（14.4±5.6）枚，总共 21 例（22.1%）患者发生淋巴结转移。术后病理分期中，pN0 期 74 例（77.9%），pN1 期 18 例（18.9%），pN2 期 3 例（3.2%）。肿瘤分化程度分别为高分化 14 例（14.7%），中分化 58 例（61.1%），低分化 23 例（24.2%）。13 例（13.7%）患者有巴管侵犯，平均肿瘤大小（2.2±1.0）cm。35 例（36.8%）患者出现术后并发症，其中最常见的并发症为肺炎（15.8%），其次为吻合口瘘（12.6%）和心律失常（8.4%）；见表 2。
表2
围术期及术后早期恢复指标［
/例（%）］
2.2 生存情况及预后影响因素
所有患者中位随访时间 60.4 个月，无失访患者，死亡 25 例（26.3%），27 例（28.4%）患者出现肿瘤复发。复发患者中，4 例出现吻合口复发，5 例区域淋巴结复发，13 例远处转移，1 例吻合口和区域淋巴结复发，4 例区域淋巴结和远处转移。pT1b 期患者总体生存率（overall survival，OS）为 3 年 86.3%，5 年 72.7%；见图 1。单因素分析结果显示淋巴结转移（P=0.005）以及脉管侵犯（P=0.004）是影响 OS 的危险因素；见表 3。将年龄、淋巴结转移以及脉管侵犯纳入 Cox 多因素分析结果中，结果显示，淋巴结转移［P=0.012，HR=2.60，95%CI（1.23，5.50）］和淋巴脉管侵犯［（P=0.014，HR=2.73，95%CI（1.22，6.09）］是影响 pT1b 期食管鳞癌总体生存率的独立危险因素。无淋巴结转移患者 5 年 OS 为 79.6%，有淋巴结转移患者 5 年 OS 为 42.3%；见图 2。无淋巴管侵犯患者 5 年 OS 为 78.7%，有淋巴管侵犯患者 5 年 OS 为 35.2%；见图 3。
图1
pT1b 期患者总体生存状况
图2
淋巴结转移对生存的影响
表3
影响 pT1b 期食管鳞癌总体生存的单因素分析
图3
淋巴管侵犯对于生存的影响
3 讨论
本研究结果显示，pT1b 期食管鳞癌的淋巴结转移率为 22.5%，既往文献[4,6-9]报道，T1b 期食管癌淋巴结转移率为 20.0%～38.2%。对于 pT1b 期，依据肿瘤浸润深度可进一步分为 sm1，sm2，sm3 层。既往有文献报道 sm1 的淋巴结转移率为 0，认为对于 sm1 肿瘤行内镜切除可达根治性切除[10]。Nentwieh 等[4]报告 sm1、sm2 和 sm3 均具有较高的淋巴结转移率。Akutsu 等[5]发现 sm1、sm2 和 sm3 的淋巴结转移和复发率分别为 16%、35%和 62%，淋巴结转移率随浸润深度增加而升高。由于黏膜下肿瘤行内镜切除无绝对安全区域，因此依据内镜切除标本将 T1b 进一步分层已无必要。
一项基于 5 390 例 T1 期食管癌病例资料的回顾性研究[3]结果显示，行食管切除的比例为 73.5%，行内镜切除的比例为 26.5%；T1a 期食管癌内镜切除的比例从 2004 年的 19.0%升至 2010 年的 53.0%。T1b 期食管癌内镜切除比例从 6.6%升至 20.9%：肿瘤浸润至黏膜下层和患者年龄>75 岁是进行内镜切除的预后因素。
除了肿瘤侵犯深度以及淋巴结转移受累情况外，其他的多个肿瘤学特性已被证实为影响食管鳞癌患者远期预后的独立危险因素[11-13]。如淋巴脉管侵犯被认为是可以预测患者预后的重要因素，淋巴脉管侵犯是发生淋巴结转移和远处器官转移的重要步骤。本研究结果显示，对于早期 T1b 食管鳞癌，淋巴脉管侵犯发生率达 13.7%，多因素 Cox 分析结果显示淋巴脉管侵犯是影响总体生存率的独立危险因素［P=0.014，HR=2.73，95%CI（1.22，6.09）］，这显示淋巴脉管侵犯在食管癌发生早期即已经出现。本研究中 13 例发生淋巴脉管侵犯的患者中，9 例出现了淋巴结转移和/或局域淋巴结复发转移。这显示淋巴脉管侵犯患者在肿瘤早期即应接受多学科综合治疗以防止发生远期肿瘤复发进展。术前新辅助放化疗及术后辅助放疗或放化疗结合的方式可能对于此类患者能有所获益。
为了达到外科根治性切除的目的，不仅要考虑淋巴结转移的风险，还应考虑淋巴结转移的范围。既往基于食管解剖结果观察到食管黏膜下层纵向淋巴引流可延喉返神经和心包旁淋巴管与上纵隔淋巴管系统相连[14-15]。pT1b 期食管癌，肿瘤侵袭至食管黏膜下层丰富的淋巴-毛细血管丛后可沿淋巴网向头尾侧跳跃性转移。既往研究表明，T1 期食管癌淋巴结转移的常见位置为肿瘤毗邻的喉返神经旁，胃左动脉旁及贲门旁淋巴结[16-17]。
本研究中 21 例出现淋巴结转移患者中，喉返神经旁淋巴结转移 8 例，胃左动脉旁淋巴结转移 5 例，贲门旁淋巴结转移 6 例，这与既往发现的食管癌沿食管轴跳跃性和广泛性转移的特点一致。因此，对于 T1 期食管鳞癌，应当重视术中淋巴结清扫，至少要达到胸腹两野区域淋巴结清扫，尤其是包括喉返神经两侧和胃左动脉，贲门旁在内的必要区域淋巴结的清扫。日本全国 2010 年行 EMR/ESD 治疗的患者中，T1a 期和 T1b 期患者 5 年总体生存率为 86.3% 和 68.9%，而外科根治性手术治疗的 T1a 期和 T1b 期患者 5 年总体生存率为 86.0% 和 73.6%[18]。本研究中，随访的 95 例患者中，27（28.4%）例患者出现肿瘤复发。其中 4 例出现吻合口复发，5 例区域淋巴结复发，13 例远处转移，1 例吻合口和区域淋巴结复发，4 例区域淋巴结和远处转移。3 年总体生存率为 86.3%，5 年总体生存率为 72.7%。本研究结果显示，接受外科食管癌根治术的病理 T1b 期食管鳞癌，远期生存结果可观。
近年来，针对 T1b 期食管鳞癌的 ESD 研究已经开始进行探讨。对于肿瘤侵犯黏膜层（T1a）的食管癌，既往研究已经证实了内镜下切除的治愈性疗效。对于肿瘤侵犯黏膜下层（T1b）的食管癌，如果临床检查排除淋巴结转移，内镜下切除对原发肿瘤的控制效果也非常满意[19]。对于内镜切除术后病理证实为 pT1b 期食管癌并且具有高危淋巴结转移风险的患者，追加辅助手术或放化疗远期生存结果也很客观[20-22]。
综上所述，外科根治性切除仍是现阶段 T1b 期食管鳞癌的首选治疗方式，并且可以获得较满意的围术期和远期生存结果。淋巴结转移和淋巴管侵犯是影响此类患者预后的独立危险因素。
利益冲突：无
作者贡献：朱多杰、王成、魏小平负责查阅资料、收集数据、撰写论文；杨建宝、孟于琪、宋铁牛、张少博、冯海明负责论文设计、数据整理与分析；敬涛、蒋鹏、李斌负责选题、论文设计、审校及修改论文。
表4
影响 pT1b 期食管鳞癌总体生存的 Cox 多因素分析
食管癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一，近几年全球新发病例年均约 45 万例，死亡病例约 40 万例，超过 50% 的病例在中国[1-2]。食管癌预后较差，食管切除及淋巴结清扫为主要治疗手段；然而食管切除术创伤大，术后病死率及并发症发生率较高，严重影响患者生活质量。近年来，随着内镜技术的提高，内镜下黏膜切除术（endoscopic mucosal resection，EMR）和内镜下黏膜剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）因可以保留食管的完整性、手术创伤小等优点已成为部分 T1 期食管癌首选治疗方法[3]。然而对于肿瘤侵犯至黏膜下层的 T1b 期食管鳞状细胞癌（鳞癌），既往报道指出 T1b 期食管癌具有较高的淋巴结转移率[4-9]。单纯的内镜下黏膜剥离术对于伴有淋巴结转移的 T1b 期食管鳞癌是不足的。因此，阐明 T1b 期食管癌淋巴结转移规律及其预后因素对治疗方式选择内镜治疗或外科治疗以及淋巴结清扫策略有重要的临床意义。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析 2012 年 1 月至 2015 年 12 月兰州大学第二医院收治的食管癌患者临床资料。纳入标准：（1）首选治疗方式为外科食管癌根治性切除联合淋巴结清扫术；（2）病理类型为食管鳞癌；（3）术后病理分期为 pT1b 期。（4）肿瘤位于胸段。排除标准：（1）行新辅助治疗；（2）病理类型非鳞癌；（3）肿瘤位于胃食管交界处或颈段。
最终纳入 95 例 pT1b 期食管癌患者，其中男 78 例（78.3%）、女 17 例（21.7%），平均年龄（61.4±7.4）岁。59 例（62.2%）患者肿瘤位于胸中段，临床分期中 80.0% 患者为Ⅰ期，14.7% 为Ⅱ期，5.3% 为Ⅲ期；见表 1。
表1
患者基本情况［/例（%）］
1.2 研究方法
1.2.1 术前检查
术前分期评估采用胸部增强 CT、腹部增强 CT、上消化道造影、食管镜及超声食管镜检查[21]、超声检查（包括颈部及腹部）。
1.2.2 手术方法
根据肿瘤位置、肿瘤分期、淋巴结转移及中国抗癌协会食管癌专业委员会关于食管癌规范化诊疗指南推荐选取手术方式，包括腹部正中-右胸切口 Ivor-Lewis 手术和左颈-右胸-正中腹部切口 McKeown 手术。所有患者行胸腹两野淋巴结清扫，包括上段食管旁、中段食管旁、下段食管旁、右喉返神经旁、左喉返神经旁、隆突下、左总支气管旁、右总支气管旁、膈肌上、贲门左、贲门右、胃小弯、胃左动脉旁等。
1.3 统计学分析
采用 SPSS 23.0 统计学软件对数据进行分析。正态分布的计量资料用均数±标准差（±s）表示，计数资料用频数和百分比表示。生存情况采用 Kaplan-Meier 生存曲线分析。采用 Cox 多因素分析探讨 pT1b 期食管鳞癌的独立危险因素。
1.4 伦理审查
本研究已通过兰州大学第二医院伦理委员会审批，审批号：2020A-131。患者入院时均签署知情同意书。
2 结果
2.1 围术期及术后早期恢复指标
患者平均手术时间（241.8±68.3）min，平均出血量（246.0±67.6）mL，术后中位住院时间 14（6～165）d，1 例（1.1%）患者由于乳糜胸行再手术胸导管结扎。1 例（1.1%）围术期死亡患者，死于消化道出血。所有患者均行 R0 切除，平均淋巴结清扫（14.4±5.6）枚，总共 21 例（22.1%）患者发生淋巴结转移。术后病理分期中，pN0 期 74 例（77.9%），pN1 期 18 例（18.9%），pN2 期 3 例（3.2%）。肿瘤分化程度分别为高分化 14 例（14.7%），中分化 58 例（61.1%），低分化 23 例（24.2%）。13 例（13.7%）患者有巴管侵犯，平均肿瘤大小（2.2±1.0）cm。35 例（36.8%）患者出现术后并发症，其中最常见的并发症为肺炎（15.8%），其次为吻合口瘘（12.6%）和心律失常（8.4%）；见表 2。
表2
围术期及术后早期恢复指标［/例（%）］
2.2 生存情况及预后影响因素
所有患者中位随访时间 60.4 个月，无失访患者，死亡 25 例（26.3%），27 例（28.4%）患者出现肿瘤复发。复发患者中，4 例出现吻合口复发，5 例区域淋巴结复发，13 例远处转移，1 例吻合口和区域淋巴结复发，4 例区域淋巴结和远处转移。pT1b 期患者总体生存率（overall survival，OS）为 3 年 86.3%，5 年 72.7%；见图 1。单因素分析结果显示淋巴结转移（P=0.005）以及脉管侵犯（P=0.004）是影响 OS 的危险因素；见表 3。将年龄、淋巴结转移以及脉管侵犯纳入 Cox 多因素分析结果中，结果显示，淋巴结转移［P=0.012，HR=2.60，95%CI（1.23，5.50）］和淋巴脉管侵犯［（P=0.014，HR=2.73，95%CI（1.22，6.09）］是影响 pT1b 期食管鳞癌总体生存率的独立危险因素。无淋巴结转移患者 5 年 OS 为 79.6%，有淋巴结转移患者 5 年 OS 为 42.3%；见图 2。无淋巴管侵犯患者 5 年 OS 为 78.7%，有淋巴管侵犯患者 5 年 OS 为 35.2%；见图 3。
图1
pT1b 期患者总体生存状况
图2
淋巴结转移对生存的影响
表3
影响 pT1b 期食管鳞癌总体生存的单因素分析
图3
淋巴管侵犯对于生存的影响
3 讨论
本研究结果显示，pT1b 期食管鳞癌的淋巴结转移率为 22.5%，既往文献[4,6-9]报道，T1b 期食管癌淋巴结转移率为 20.0%～38.2%。对于 pT1b 期，依据肿瘤浸润深度可进一步分为 sm1，sm2，sm3 层。既往有文献报道 sm1 的淋巴结转移率为 0，认为对于 sm1 肿瘤行内镜切除可达根治性切除[10]。Nentwieh 等[4]报告 sm1、sm2 和 sm3 均具有较高的淋巴结转移率。Akutsu 等[5]发现 sm1、sm2 和 sm3 的淋巴结转移和复发率分别为 16%、35%和 62%，淋巴结转移率随浸润深度增加而升高。由于黏膜下肿瘤行内镜切除无绝对安全区域，因此依据内镜切除标本将 T1b 进一步分层已无必要。
一项基于 5 390 例 T1 期食管癌病例资料的回顾性研究[3]结果显示，行食管切除的比例为 73.5%，行内镜切除的比例为 26.5%；T1a 期食管癌内镜切除的比例从 2004 年的 19.0%升至 2010 年的 53.0%。T1b 期食管癌内镜切除比例从 6.6%升至 20.9%：肿瘤浸润至黏膜下层和患者年龄>75 岁是进行内镜切除的预后因素。
除了肿瘤侵犯深度以及淋巴结转移受累情况外，其他的多个肿瘤学特性已被证实为影响食管鳞癌患者远期预后的独立危险因素[11-13]。如淋巴脉管侵犯被认为是可以预测患者预后的重要因素，淋巴脉管侵犯是发生淋巴结转移和远处器官转移的重要步骤。本研究结果显示，对于早期 T1b 食管鳞癌，淋巴脉管侵犯发生率达 13.7%，多因素 Cox 分析结果显示淋巴脉管侵犯是影响总体生存率的独立危险因素［P=0.014，HR=2.73，95%CI（1.22，6.09）］，这显示淋巴脉管侵犯在食管癌发生早期即已经出现。本研究中 13 例发生淋巴脉管侵犯的患者中，9 例出现了淋巴结转移和/或局域淋巴结复发转移。这显示淋巴脉管侵犯患者在肿瘤早期即应接受多学科综合治疗以防止发生远期肿瘤复发进展。术前新辅助放化疗及术后辅助放疗或放化疗结合的方式可能对于此类患者能有所获益。
为了达到外科根治性切除的目的，不仅要考虑淋巴结转移的风险，还应考虑淋巴结转移的范围。既往基于食管解剖结果观察到食管黏膜下层纵向淋巴引流可延喉返神经和心包旁淋巴管与上纵隔淋巴管系统相连[14-15]。pT1b 期食管癌，肿瘤侵袭至食管黏膜下层丰富的淋巴-毛细血管丛后可沿淋巴网向头尾侧跳跃性转移。既往研究表明，T1 期食管癌淋巴结转移的常见位置为肿瘤毗邻的喉返神经旁，胃左动脉旁及贲门旁淋巴结[16-17]。
本研究中 21 例出现淋巴结转移患者中，喉返神经旁淋巴结转移 8 例，胃左动脉旁淋巴结转移 5 例，贲门旁淋巴结转移 6 例，这与既往发现的食管癌沿食管轴跳跃性和广泛性转移的特点一致。因此，对于 T1 期食管鳞癌，应当重视术中淋巴结清扫，至少要达到胸腹两野区域淋巴结清扫，尤其是包括喉返神经两侧和胃左动脉，贲门旁在内的必要区域淋巴结的清扫。日本全国 2010 年行 EMR/ESD 治疗的患者中，T1a 期和 T1b 期患者 5 年总体生存率为 86.3% 和 68.9%，而外科根治性手术治疗的 T1a 期和 T1b 期患者 5 年总体生存率为 86.0% 和 73.6%[18]。本研究中，随访的 95 例患者中，27（28.4%）例患者出现肿瘤复发。其中 4 例出现吻合口复发，5 例区域淋巴结复发，13 例远处转移，1 例吻合口和区域淋巴结复发，4 例区域淋巴结和远处转移。3 年总体生存率为 86.3%，5 年总体生存率为 72.7%。本研究结果显示，接受外科食管癌根治术的病理 T1b 期食管鳞癌，远期生存结果可观。
近年来，针对 T1b 期食管鳞癌的 ESD 研究已经开始进行探讨。对于肿瘤侵犯黏膜层（T1a）的食管癌，既往研究已经证实了内镜下切除的治愈性疗效。对于肿瘤侵犯黏膜下层（T1b）的食管癌，如果临床检查排除淋巴结转移，内镜下切除对原发肿瘤的控制效果也非常满意[19]。对于内镜切除术后病理证实为 pT1b 期食管癌并且具有高危淋巴结转移风险的患者，追加辅助手术或放化疗远期生存结果也很客观[20-22]。
综上所述，外科根治性切除仍是现阶段 T1b 期食管鳞癌的首选治疗方式，并且可以获得较满意的围术期和远期生存结果。淋巴结转移和淋巴管侵犯是影响此类患者预后的独立危险因素。
利益冲突：无
作者贡献：朱多杰、王成、魏小平负责查阅资料、收集数据、撰写论文；杨建宝、孟于琪、宋铁牛、张少博、冯海明负责论文设计、数据整理与分析；敬涛、蒋鹏、李斌负责选题、论文设计、审校及修改论文。
表4
影响 pT1b 期食管鳞癌总体生存的 Cox 多因素分析
