我国是食管癌的高发国家，其发病率和死亡率分别居全球恶性肿瘤的第 7 位和第 6 位[1]，约占全球新发和死亡病例的 43.0% 和 37.0%[2]。与西方国家以食管腺癌为主不同的是，我国食管癌病理类型约 90% 为鳞状细胞癌[3]。目前对于早期可切除食管癌患者而言，首选的治疗方案是外科手术切除及系统的淋巴结清扫[4]。传统食管癌手术流程复杂、创伤较大、患者术后并发症多、恢复时间长。微创食管切除术（minimally invasive esophagectomy，MIE）具有比传统开放手术（open esophagectomy，OE）创伤更小、术后并发症更少等优势，因此被大部分学者所接受并广泛的应用在临床上，但仍有一部分学者对 MIE 的长期疗效持怀疑态度[5]。目前，关于评价 MIE 长期疗效的随机对照试验较少，且国外的研究病例多数以 EA 为主，对我国食管癌诊疗的参考价值有限，因此我们需要更多的 MIE 治疗食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的病例对其长期疗效进行研究。
肿瘤浸润深度是影响食管癌患者远期预后的重要独立危险因素[6]。肿瘤局限于黏膜内 T1a 期的食管癌患者淋巴结转移率较低，而侵犯至黏膜下层的 T1b 期的食管癌患者中有 11%～20.9% 可能会出现淋巴结转移[7]。因此，对于 T1b 期的患者最佳治疗方案应为手术治疗[8]。pT1 期食管癌患者术后的 5 年生存率接近 70%[9]，患者较为良好的预后往往也伴随着其对于术后生活质量更高的期望，因此，本研究选择将 pT1b 期 ESCC 患者作为研究对象，探讨 MIE 与 OE 近期临床疗效及远期预后之间的差异，为早期食管癌患者手术方式的选择提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析 2015 年 1 月至 2018 年 12 月于江苏省苏北人民医院胸外科行手术治疗并且术后病理确诊为 pT1b 期 ESCC 患者的临床资料。根据手术方式将其中行微创食管 McKeown 手术的患者归为 MIE 组，行开放食管 McKeown 手术的患者归为 OE 组。纳入标准：（1）术前经胃镜及病理活检已确诊为 ESCC；（2）术前经 CT、彩色超声及正电子发射计算机断层显像（PET-CT）等检查确诊为无肺、肝、脑等远处转移，无相关手术禁忌；（3）术前未接受过新辅助放化疗；（4）所有手术由同一组医师完成，手术方式为微创或开放的 McKeown 手术；（5）术后病理诊断为 T1b 期的 ESCC；（6）临床病理资料完整并获得完整随访。排除标准：（1）MIE 术中中转开胸的病例；（2）伴有其它恶性肿瘤的病例；（3）伴有严重心、肺等功能障碍病例；（4）失访或随访过程中因非食管肿瘤原因死亡的病例；（5）非治愈性切除（非 R0 切除）病例。术后病理分期参照第 8 版 AJCC 食管癌 TNM 分期[10]。OE 组行开放食管癌 McKeown 手术共 76 例，其中男 55 例、女 21 例，平均年龄（63.3±5.6）岁；MIE 组行胸腹腔镜联合食管癌 McKeown 手术共 86 例，其中男 60 例、女 26 例，平均年龄（64.7±6.1）岁。
1.2 手术方法
MIE 组：（1）常规全身麻醉下行双腔气管插管，术中行左侧单肺通气。患者取左侧卧位并前倾 20°～30°，于右侧腋后线 8 肋间取 1 cm 切口，置入 Trocar 及胸腔镜作为观察孔，操作孔分别位于腋前线第 3 肋间、肩胛骨外侧缘第 5 肋间和腋中线第 5 肋间。胸腔镜下探查胸腔粘连情况和肿瘤的形态及外侵情况，初步判断肿瘤是否可以切除。打开纵隔胸膜，游离奇静脉弓，两端予以丝线结扎并用 Hem-o-lok 夹闭后切断奇静脉弓，从食管正常部位开始，将胸廓入口至食管膈肌裂孔之间的食管及食管旁淋巴结完整游离，游离食管过程中注意尽量避免胸导管的损伤。清扫全纵隔淋巴结，包括上下气管旁淋巴结、双侧喉返神经旁淋巴结、隆突下淋巴结及食管旁淋巴结等，检查胸腔无出血、漏气后于观察孔留置胸腔引流管一根；（2）患者转仰卧位且头高脚低约 20°，取脐上切口约 1 cm 作为观察孔，放置 Trocar 建立人工气腹后置入腹腔镜，取右侧肋缘下锁骨中线处切口、剑突下切口、双侧腹直肌外侧缘平脐切口为操作孔，探查腹腔内粘连及淋巴结情况。超声刀游离胃大弯侧及小弯侧网膜，离断胃左动脉、胃网膜左动脉、胃后动脉及胃短动脉等，保留胃网膜右血管弓，完整游离胃及腹段食管并清扫腹腔淋巴结。将剑突下切口延长至 5～8 cm，于食管胃连接处切断食管，使用直线型切割缝合器切除贲门及部分胃体，裁剪出宽约 4～6 cm 的管胃，可吸收缝线浆肌层加固并包埋缝切口；（3）患者转至右侧抬高约 60°，于左侧胸锁乳突肌前缘取 5 cm 左右切口，逐层分离显露出颈段食管，将食管由左颈部切口处提出，用导引管将管胃通过食管裂孔及后纵隔食管床拉出左颈部切口，调整位置以防管胃扭转，于管胃顶部取约 2.5 cm 切口，切断食管后行胃食管双层手工吻合术，放置胃管及营养管。胸腔镜下再次检查是否有胸腔出血并观察管胃位置，腔镜下缝合上纵隔胸膜，缝合切口并留置颈部、胸腔、腹腔引流管各一根。
OE 组：除胸腹部操作采用开放切口完成外，其余步骤均与 MIE 组一致。
1.3 观察指标
观察指标包括：（1）术前资料：性别、年龄、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、肿瘤位置；（2）术中资料：手术方式、手术时长、术中出血量、清扫淋巴结数目；（3）术后资料：肿瘤分化程度、淋巴结转移、脉管癌栓、住院时间、术后并发症（包括肺部感染、吻合口瘘、乳糜胸、二次手术）。
1.4 术后随访
术后通过门诊及电话等方式对患者进行随访，以患者接受手术的时间为随访起点，以患者因食管癌死亡和肿瘤复发为研究终点，随访截止日期为 2019 年 12 月 31 日。患者出院后 3 年内每 3 个月门诊或电话随访一次，3～5 年内的患者每 6 个月门诊或电话随访一次。
1.5 统计学分析
采用 SPSS 25.0 统计软件对数据进行统计学分析，计量资料符合正态分布的以均数±标准差（
±s）表示，采用两组独立样本的 t 检验，符合偏态分布的以中位数表示，采用 Mann-Whitney U 检验。对分类资料采用 Pearson 卡方检验、连续校正检验或 Fisher 确切概率法进行检验。生存资料采用 Kaplan-Meier 法计算和绘制生存曲线，并使用 Log-rank 检验对两组生存曲线进行比较，用 Cox 比例风险回归模型进行多因素分析筛选出影响患者预后的独立危险因素。P<0.05 为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
两组患者一般资料之间差异无统计学意义，资料具有可比性；见表1。
表1
两组患者一般资料的比较［例（%）］
2.2 手术相关临床资料
两组患者共 162 例，其中 21 例出现淋巴结转移，淋巴结转移率 13.0%。MIE 组在术中出血量（P<0.001）和术中清扫淋巴结数目（P<0.001）上较 OE 组具有明显的优势，但手术时间（P<0.001）明显较 OE 组长。MIE 组患者术后出现肺部感染（P=0.036）的发生率明显低于 OE 组。两组患者其余指标相比差异无统计学意义；见表2。
表2
两组患者术中术后资料比较［
/例（%）］
2.3 生存资料
随访时间为 7～61（37.5±14.6）个月，至随访结束时共有 19 例患者死亡。术后 1 年、3 年、5 年总生存期（overall survival，OS）分别为 97.5%、88.8% 和 82.9%。31 例患者出现复发转移，术后 1 年、3 年、5 年无病生存期（disease-free survival，DFS）分别为 95.1%、80.9% 和 75.6%。Log-rank 检验比较两组的 OS（P=0.594）和 DFS（P=0.362）生存曲线，差异无统计学意义；见图1、图2。
图1
MIE 组和 OE 组患者 OS 的 Kaplan-Meier 曲线
图2
MIE 组和 OE 组患者 DFS 的 Kaplan-Meier 曲线
2.4 OS 的预后因素分析
单因素分析结果表明：两组患者的饮酒史（P=0.034）、淋巴结转移（P<0.001）、肺部感染（P=0.011）、吻合口瘘（P<0.001）和乳糜胸（P<0.001）对患者术后 OS 的影响具有统计学意义；两组患者的二次手术（P=0.079）对患者术后 OS 的影响达到临界统计学意义；见表3。
表3
临床病理因素对 OS 及 DFS 影响的单因素分析
将上述通过单因素分析筛选出的 P<0.1 的影响因子纳入 Cox 比例风险回归模型多因素分析，结果显示淋巴结转移［HR=6.025，95%CI（2.350，15.45），P<0.001］、吻合口瘘［HR=6.183，95%CI（1.847，20.701），P=0.003）和乳糜胸［HR=4.320，95%CI（1.088，17.160），P=0.038）］是影响患者总生存期的独立危险因素。见表4。
表4
OS 和 DFS 的 Cox 回归多因素分析结果
2.5 DFS 的预后因素分析
单因素分析结果表明：两组患者的淋巴结转移（P<0.001）、吻合口瘘（P<0.001）、乳糜胸（P=0.011）和脉管癌栓（P=0.003）对患者术后 DFS 的影响具有统计学意义。两组患者的饮酒史（P=0.066）对患者术后 DFS 的影响达到临界统计学意义；见表3。
将上述通过单因素分析筛选出的 P<0.1 的影响因子纳入 Cox 比例风险回归模型多因素分析，发现淋巴结转移［HR=3.589，95%CI（1.700，7.575），P=0.001］、吻合口瘘［HR=3.318，95%CI（1.499，7.345），P=0.003］、乳糜胸［HR=3.555，95%CI（1.058，11.952），P=0.040］和脉管癌栓［HR=3.834，95%CI（1.433，10.253），P=0.007］是影响患者无病生存期的独立危险因素；见表4。
3 讨论
T1b 期食管癌淋巴结转移率明显高于 T1a 期，Dubecz 等[11]对 1 225 例患者进行的回顾性研究认为 T1a 期 ESCC 淋巴结转移率为 6.9%，而 T1b 期则为 20%；并且 T1b 期肿瘤的外侵不明显，外科手术切除率高[12]，所以对于 T1b 期患者应采取以手术为主的综合性治疗。本研究结果表明微创手术相比于开放手术的术中出血量更少，术中清扫的淋巴结数目更多，术后肺部感染的发生率更低，但手术花费的时间较长，两组患者的远期疗效之间差异无统计学意义。
手术时间和术中出血量是评价手术的重要指标，本研究的结果表明 MIE 组的术中出血量较 OE 组少，但手术时间明显要比 OE 组要长，这与 Yibulayin 等[13]的结果相同。Mu 等[14]对 548 例食管癌患者的回顾性研究发现，行微创 McKeown 术式的患者术中失血量明显少于行开放 McKeown 术式的患者（100 mL vs. 200 mL，P=0.001），这与我们的结果（119.8 mL vs. 210.5 mL，P<0.001）相似。因为微创手术用腔镜孔代替开放手术的长切口，减少了对胸腹部肌肉和血管的损伤，并且胸腔镜能够放大术野，使得胸腔和腹腔内的脏器和解剖结构更加清晰，因此术者能够更加清楚地辨认血管、神经和淋巴管，避免手术中不必要的损伤，有效减少术中出血量。MIE 组的手术时间较 OE 组明显要长，这主要与微创食管癌手术本身繁琐的步骤相关[15]，另外由于 OE 组的手术医师可分为两组（开胸组和开腹组）同时操作，也较多地缩短了开放手术的时间。
清扫淋巴结数目作为肿瘤根治性研究中重要的评价指标一直受到广大胸外科医师的关注，本研究的结果表明 MIE 组的术中清扫淋巴结数目平均为 19.1 枚，明显多于 OE 组的 13.8 枚（P<0.001），这与苗林等[16]的研究结果相同。《中国食管癌规范化诊疗指南》[17]中提出对胸腹腔二野清扫的淋巴结总数应不少于 12 枚，本研究中无论是 MIE 组还是 OE 组均达到要求。茅腾等[18]的研究结果认为腔镜组患者淋巴结清扫数量略少于开放组，而 Mu 等[14]则认为微创组的淋巴结清扫数目与开放组差异无统计学意义。随着腔镜技术的不断发展和术者手术经验的累积[19]，微创手术清扫的淋巴结数目会逐渐增多，最终达到甚至超过开放手术。
术后住院时间是衡量患者术后康复状况的重要指标，Biere 等[20]学者在 2012 年开展的一项多中心随机对照研究（traditional invasive vs minimally invasive esophagectomy，TIME）表明 MIE 组的术后住院时间比 OE 组更短（11 d vs. 14 d，P=0.044）。Seesing 等[21]从荷兰的上消化道癌症数据库中筛选出 1 727 例患者，经过 PSM 后分析认为相比较于 OE 组，MIE 组的住院时间更短（13 d vs. 14d，P=0.001）。王文凭等[22]的研究也认为微创手术具有术中出血量少、术后并发症少、术后住院时间短等优势。虽然在本研究中并未观察到该结果，MIE 组和 OE 组的术后住院时间（14.3 d vs. 13.6 d，P=0.503）差异无统计学意义，但术后住院时间与国外的数据非常接近，两组住院时间相似主要与微创手术开展初期的经验不足，对患者住院观察更为谨慎有关。
我们的研究结果显示微创手术相对于开放手术在术后肺部感染发生率上表现出了明显的优势，MIE 组术后肺部感染的发生率为 9.3%，显著低于 OE 组的 21.1%（P=0.036）。Biere 等[20]开展的 TIME 试验表明相比较于 OE 组，MIE 组的术后肺部感染发生率显著降低（12% vs. 34%，P=0.005），这与本研究的结果一致。上海胸科医院[23]此前曾报道过他们的微创手术术后肺炎发生率为 13.5%，与本研究结果也相近。Lv 等[24]发表的 Meta 分析也认为 MIE 组患者比 OE 组术后呼吸并发症更少。手术创伤的大小与患者术后肺部感染之间有着密切的联系，由于微创手术不需要切断胸部肌肉和膈肌，避免了开放手术术中对于肺组织的反复牵拉和挤压，减少了炎症因子的释放和气道分泌物的产生；并且较小的损伤和疼痛也会减轻对患者术后呼吸锻炼和咳嗽咳痰的影响，从而有效减轻了术后感染的发生率。但关于 MIE 手术对肺部感染发生率的影响目前仍存在一些争议，有一部分学者[25]认为 MIE 组虽然出血量减少和住院时间缩短，但在降低肺部感染方面与 OE 组相比并没有显著的优势。Takeuchi 等[26]的研究利用日本国家癌症数据库筛选出 5 354 例行食管切除术的患者，结果表明 MIE 组的术后并发症发生率明显高于 OE 组（44.3% vs. 40.8%，P=0.016）。
两组患者中共 21 例出现淋巴结转移，淋巴结转移率 13.0%，这与 Qi 等[7]的报道相似。Kim 等[27]对 197 例 T1 期 ESCC 患者的临床病理特征进行回顾性分析，结果表明 T1a 和 T1b 期患者淋巴结转移率分别为 6.25% 和 29.3%，段晓峰等[28]的报道则认为 T1b 期淋巴结转移率为 22.6%，各中心统计的结果存在一定的差异。研究结果表明 162 例患者总的 1 年、3 年、5 年 OS 分别为 97.5%、88.8% 和 82.9%，MIE 组的术后 1 年、3 年、5 年 OS 分别为 98.8%、88.8% 和 85.2%，OE 组的 1 年、3 年、5 年 OS 分别为 94.7%、87.4% 和 81.0%，用 Log-rank 检验两组间差异无统计学意义（P=0.594）。因此，我们认为 MIE 在 OS 方面可以取得和 OE 相同的远期疗效，TIME 试验[29]最近公布的 3 年随访结果也和我们得出了一致的结论，MIE 组和 OE 组的 3 年总生存率分别为 50.5% 和 40.4%，由于本研究限定了 T1b 的病理分期，故生存率要优于该结果。Qi 等[7]随访了 2009～2014 年间行食管切除术的 258 例 T1b 期 ESCC 患者，研究结果表明其术后 1 年、3 年、5 年 OS 分别为 93.5%、80.5%、和 64.7%，与以往的研究相比，食管癌术后长期生存率有了显著的提高。Guo 等[19]的一项纳入了 1 549 例患者的 Meta 分析数据显示在 MIE 组和 OE 组在 5 年生存率上没有显著差异，甚至 MIE 组在 2 年生存率上表现出了一定的优势，并且将这样的优势归因于 MIE 相对更少的术后并发症和更好的生活质量[30]。
Cox 比例风险回归模型多因素分析结果显示淋巴结转移、吻合口瘘和乳糜胸是影响患者总生存期的独立危险因素。Rutegård 等[31]开展的一项前瞻性研究结果表明与未发生吻合口瘘的患者相比，发生吻合口瘘的患者相对死亡风险显著增加。Kofoed 等[32]收集了 2003～2011 年间在丹麦行食管切除术的患者，在排除术后 8 周内死亡患者后，术后发生吻合口瘘患者的 5 年生存率明显低于未发生吻合口瘘的患者（23% vs. 36%，P=0.009），这与我们观察到的结果相一致。1 年后 Kofoed 等[33]又发表了另一项研究成果，结果表明发生吻合口瘘的患者 5 年 DFS 也明显低于未发生的患者 (27% vs. 39%，P=0.017）。目前的研究仍无法完全阐明吻合口瘘与生存的负相关之间的机制，结合文献报道，我们考虑该结果可能主要与肿瘤的复发有关，由于吻合口瘘的病理应激引起的普遍的负性免疫影响，可能增加了患者癌症复发的风险；另外发生吻合口瘘后患者的身体机能受损，也可能潜在的影响了患者的生存期。
淋巴结转移阳性的患者面临着更高的肿瘤复发转移几率，相应的患者远期预后也随之变差。van der Schaaf 等[34]的报道也得出了一致的结论，出现淋巴结转移会导致 5 年 OS 的大幅度下降。Hölscher 等[35]的研究结果表明出现淋巴结转移的患者 5 年 OS 为 45%，明显低于未出现淋巴结转移患者的 82%，也与我们的研究结果相符。
关于乳糜胸对患者远期预后的影响文献上较少提及，我们分析可能与发生乳糜胸患者术后的免疫功能低下及营养状态较差有关。另外，由于发生乳糜胸的阳性例数较少，可能存在一定的统计学偏倚。
本研究结果表明 162 例患者总的 1 年、3 年、5 年 DFS 分别为 95.1%、80.9% 和 75.6%，MIE 组的 1 年、3 年、5 年 DFS 分别为 96.5%、82.6% 和 80.0%，OE 组的 1 年、3 年、5 年 DFS 分别为 92.1%、77.4% 和 72.2%，用 Log-rank 检验两组间差异无统计学意义（P=0.362）。因此，我们认为 MIE 在 DFS 方面也可以取得和 OE 相同的远期疗效，Straatman 等[29]的随机对照试验 3 年随访结果和我们的结论相符。Mu 等[36]随访并回顾性分析了 511 例食管癌患者，研究结果表明接受微创手术的患者比接受开放手术的患者有稍好的 3 年 DFS（82.8% vs. 65.3%，P=0.058），但差异无统计学意义，而我们的研究结果也得出了类似的结论。
Cox 比例风险回归模型多因素分析结果显示淋巴结转移、吻合口瘘、乳糜胸和脉管癌栓是影响患者无病生存期的独立危险因素，与 OS 的多因素分析结果相比，脉管癌栓是新出现的独立危险因素。Li[37]和 Dubecz[11]等学者的研究成果均证明了脉管癌栓与淋巴结转移之间的相关性，甚至有国内学者[38]认为脉管癌栓可以提示淋巴结微转移的存在，这些研究成果均支持了我们的结论。Tachezy 等[39]的研究也得出了相似的结论，他们认为脉管癌栓会导致患者较差的预后。因此，我们认为有脉管癌栓的 ESCC 患者更容易出现肿瘤复发。
本研究为单中心的回顾性研究，由于研究限定在 T1b 期的食管癌所造成的样本容量较小，以及排除一部分失访患者所导致的统计学偏倚，可能导致本研究存在一定的局限性；另外，本研究中未涉及到术后淋巴结阳性患者的辅助治疗情况，对生存分析的结果也可能造成了一定的影响，接下来将对这部分术后淋巴结阳性的患者进行进一步的分析研究。
综上所述，我们认为 MIE 可以达到与 OE 相同的远期疗效，并且术中出血量更少、淋巴结清扫数目更多、术后肺部感染发生率更低，虽然花费的手术时间较长，但仍然是早期食管癌患者更加理想的手术方式。
利益冲突：无。
作者贡献：柳林负责论文设计、数据整理与分析和论文初稿撰写；张勇负责数据整理与分析；王霄霖负责对论文设计和论文审阅与修改；束余声负责论文设计和论文审阅与修改。
我国是食管癌的高发国家，其发病率和死亡率分别居全球恶性肿瘤的第 7 位和第 6 位[1]，约占全球新发和死亡病例的 43.0% 和 37.0%[2]。与西方国家以食管腺癌为主不同的是，我国食管癌病理类型约 90% 为鳞状细胞癌[3]。目前对于早期可切除食管癌患者而言，首选的治疗方案是外科手术切除及系统的淋巴结清扫[4]。传统食管癌手术流程复杂、创伤较大、患者术后并发症多、恢复时间长。微创食管切除术（minimally invasive esophagectomy，MIE）具有比传统开放手术（open esophagectomy，OE）创伤更小、术后并发症更少等优势，因此被大部分学者所接受并广泛的应用在临床上，但仍有一部分学者对 MIE 的长期疗效持怀疑态度[5]。目前，关于评价 MIE 长期疗效的随机对照试验较少，且国外的研究病例多数以 EA 为主，对我国食管癌诊疗的参考价值有限，因此我们需要更多的 MIE 治疗食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的病例对其长期疗效进行研究。
肿瘤浸润深度是影响食管癌患者远期预后的重要独立危险因素[6]。肿瘤局限于黏膜内 T1a 期的食管癌患者淋巴结转移率较低，而侵犯至黏膜下层的 T1b 期的食管癌患者中有 11%～20.9% 可能会出现淋巴结转移[7]。因此，对于 T1b 期的患者最佳治疗方案应为手术治疗[8]。pT1 期食管癌患者术后的 5 年生存率接近 70%[9]，患者较为良好的预后往往也伴随着其对于术后生活质量更高的期望，因此，本研究选择将 pT1b 期 ESCC 患者作为研究对象，探讨 MIE 与 OE 近期临床疗效及远期预后之间的差异，为早期食管癌患者手术方式的选择提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
回顾性分析 2015 年 1 月至 2018 年 12 月于江苏省苏北人民医院胸外科行手术治疗并且术后病理确诊为 pT1b 期 ESCC 患者的临床资料。根据手术方式将其中行微创食管 McKeown 手术的患者归为 MIE 组，行开放食管 McKeown 手术的患者归为 OE 组。纳入标准：（1）术前经胃镜及病理活检已确诊为 ESCC；（2）术前经 CT、彩色超声及正电子发射计算机断层显像（PET-CT）等检查确诊为无肺、肝、脑等远处转移，无相关手术禁忌；（3）术前未接受过新辅助放化疗；（4）所有手术由同一组医师完成，手术方式为微创或开放的 McKeown 手术；（5）术后病理诊断为 T1b 期的 ESCC；（6）临床病理资料完整并获得完整随访。排除标准：（1）MIE 术中中转开胸的病例；（2）伴有其它恶性肿瘤的病例；（3）伴有严重心、肺等功能障碍病例；（4）失访或随访过程中因非食管肿瘤原因死亡的病例；（5）非治愈性切除（非 R0 切除）病例。术后病理分期参照第 8 版 AJCC 食管癌 TNM 分期[10]。OE 组行开放食管癌 McKeown 手术共 76 例，其中男 55 例、女 21 例，平均年龄（63.3±5.6）岁；MIE 组行胸腹腔镜联合食管癌 McKeown 手术共 86 例，其中男 60 例、女 26 例，平均年龄（64.7±6.1）岁。
1.2 手术方法
MIE 组：（1）常规全身麻醉下行双腔气管插管，术中行左侧单肺通气。患者取左侧卧位并前倾 20°～30°，于右侧腋后线 8 肋间取 1 cm 切口，置入 Trocar 及胸腔镜作为观察孔，操作孔分别位于腋前线第 3 肋间、肩胛骨外侧缘第 5 肋间和腋中线第 5 肋间。胸腔镜下探查胸腔粘连情况和肿瘤的形态及外侵情况，初步判断肿瘤是否可以切除。打开纵隔胸膜，游离奇静脉弓，两端予以丝线结扎并用 Hem-o-lok 夹闭后切断奇静脉弓，从食管正常部位开始，将胸廓入口至食管膈肌裂孔之间的食管及食管旁淋巴结完整游离，游离食管过程中注意尽量避免胸导管的损伤。清扫全纵隔淋巴结，包括上下气管旁淋巴结、双侧喉返神经旁淋巴结、隆突下淋巴结及食管旁淋巴结等，检查胸腔无出血、漏气后于观察孔留置胸腔引流管一根；（2）患者转仰卧位且头高脚低约 20°，取脐上切口约 1 cm 作为观察孔，放置 Trocar 建立人工气腹后置入腹腔镜，取右侧肋缘下锁骨中线处切口、剑突下切口、双侧腹直肌外侧缘平脐切口为操作孔，探查腹腔内粘连及淋巴结情况。超声刀游离胃大弯侧及小弯侧网膜，离断胃左动脉、胃网膜左动脉、胃后动脉及胃短动脉等，保留胃网膜右血管弓，完整游离胃及腹段食管并清扫腹腔淋巴结。将剑突下切口延长至 5～8 cm，于食管胃连接处切断食管，使用直线型切割缝合器切除贲门及部分胃体，裁剪出宽约 4～6 cm 的管胃，可吸收缝线浆肌层加固并包埋缝切口；（3）患者转至右侧抬高约 60°，于左侧胸锁乳突肌前缘取 5 cm 左右切口，逐层分离显露出颈段食管，将食管由左颈部切口处提出，用导引管将管胃通过食管裂孔及后纵隔食管床拉出左颈部切口，调整位置以防管胃扭转，于管胃顶部取约 2.5 cm 切口，切断食管后行胃食管双层手工吻合术，放置胃管及营养管。胸腔镜下再次检查是否有胸腔出血并观察管胃位置，腔镜下缝合上纵隔胸膜，缝合切口并留置颈部、胸腔、腹腔引流管各一根。
OE 组：除胸腹部操作采用开放切口完成外，其余步骤均与 MIE 组一致。
1.3 观察指标
观察指标包括：（1）术前资料：性别、年龄、高血压史、糖尿病史、吸烟史、饮酒史、肿瘤位置；（2）术中资料：手术方式、手术时长、术中出血量、清扫淋巴结数目；（3）术后资料：肿瘤分化程度、淋巴结转移、脉管癌栓、住院时间、术后并发症（包括肺部感染、吻合口瘘、乳糜胸、二次手术）。
1.4 术后随访
术后通过门诊及电话等方式对患者进行随访，以患者接受手术的时间为随访起点，以患者因食管癌死亡和肿瘤复发为研究终点，随访截止日期为 2019 年 12 月 31 日。患者出院后 3 年内每 3 个月门诊或电话随访一次，3～5 年内的患者每 6 个月门诊或电话随访一次。
1.5 统计学分析
采用 SPSS 25.0 统计软件对数据进行统计学分析，计量资料符合正态分布的以均数±标准差（±s）表示，采用两组独立样本的 t 检验，符合偏态分布的以中位数表示，采用 Mann-Whitney U 检验。对分类资料采用 Pearson 卡方检验、连续校正检验或 Fisher 确切概率法进行检验。生存资料采用 Kaplan-Meier 法计算和绘制生存曲线，并使用 Log-rank 检验对两组生存曲线进行比较，用 Cox 比例风险回归模型进行多因素分析筛选出影响患者预后的独立危险因素。P<0.05 为差异具有统计学意义。
2 结果
2.1 一般资料
两组患者一般资料之间差异无统计学意义，资料具有可比性；见表1。
表1
两组患者一般资料的比较［例（%）］
2.2 手术相关临床资料
两组患者共 162 例，其中 21 例出现淋巴结转移，淋巴结转移率 13.0%。MIE 组在术中出血量（P<0.001）和术中清扫淋巴结数目（P<0.001）上较 OE 组具有明显的优势，但手术时间（P<0.001）明显较 OE 组长。MIE 组患者术后出现肺部感染（P=0.036）的发生率明显低于 OE 组。两组患者其余指标相比差异无统计学意义；见表2。
表2
两组患者术中术后资料比较［/例（%）］
2.3 生存资料
随访时间为 7～61（37.5±14.6）个月，至随访结束时共有 19 例患者死亡。术后 1 年、3 年、5 年总生存期（overall survival，OS）分别为 97.5%、88.8% 和 82.9%。31 例患者出现复发转移，术后 1 年、3 年、5 年无病生存期（disease-free survival，DFS）分别为 95.1%、80.9% 和 75.6%。Log-rank 检验比较两组的 OS（P=0.594）和 DFS（P=0.362）生存曲线，差异无统计学意义；见图1、图2。
图1
MIE 组和 OE 组患者 OS 的 Kaplan-Meier 曲线
图2
MIE 组和 OE 组患者 DFS 的 Kaplan-Meier 曲线
2.4 OS 的预后因素分析
单因素分析结果表明：两组患者的饮酒史（P=0.034）、淋巴结转移（P<0.001）、肺部感染（P=0.011）、吻合口瘘（P<0.001）和乳糜胸（P<0.001）对患者术后 OS 的影响具有统计学意义；两组患者的二次手术（P=0.079）对患者术后 OS 的影响达到临界统计学意义；见表3。
表3
临床病理因素对 OS 及 DFS 影响的单因素分析
将上述通过单因素分析筛选出的 P<0.1 的影响因子纳入 Cox 比例风险回归模型多因素分析，结果显示淋巴结转移［HR=6.025，95%CI（2.350，15.45），P<0.001］、吻合口瘘［HR=6.183，95%CI（1.847，20.701），P=0.003）和乳糜胸［HR=4.320，95%CI（1.088，17.160），P=0.038）］是影响患者总生存期的独立危险因素。见表4。
表4
OS 和 DFS 的 Cox 回归多因素分析结果
2.5 DFS 的预后因素分析
单因素分析结果表明：两组患者的淋巴结转移（P<0.001）、吻合口瘘（P<0.001）、乳糜胸（P=0.011）和脉管癌栓（P=0.003）对患者术后 DFS 的影响具有统计学意义。两组患者的饮酒史（P=0.066）对患者术后 DFS 的影响达到临界统计学意义；见表3。
将上述通过单因素分析筛选出的 P<0.1 的影响因子纳入 Cox 比例风险回归模型多因素分析，发现淋巴结转移［HR=3.589，95%CI（1.700，7.575），P=0.001］、吻合口瘘［HR=3.318，95%CI（1.499，7.345），P=0.003］、乳糜胸［HR=3.555，95%CI（1.058，11.952），P=0.040］和脉管癌栓［HR=3.834，95%CI（1.433，10.253），P=0.007］是影响患者无病生存期的独立危险因素；见表4。
3 讨论
T1b 期食管癌淋巴结转移率明显高于 T1a 期，Dubecz 等[11]对 1 225 例患者进行的回顾性研究认为 T1a 期 ESCC 淋巴结转移率为 6.9%，而 T1b 期则为 20%；并且 T1b 期肿瘤的外侵不明显，外科手术切除率高[12]，所以对于 T1b 期患者应采取以手术为主的综合性治疗。本研究结果表明微创手术相比于开放手术的术中出血量更少，术中清扫的淋巴结数目更多，术后肺部感染的发生率更低，但手术花费的时间较长，两组患者的远期疗效之间差异无统计学意义。
手术时间和术中出血量是评价手术的重要指标，本研究的结果表明 MIE 组的术中出血量较 OE 组少，但手术时间明显要比 OE 组要长，这与 Yibulayin 等[13]的结果相同。Mu 等[14]对 548 例食管癌患者的回顾性研究发现，行微创 McKeown 术式的患者术中失血量明显少于行开放 McKeown 术式的患者（100 mL vs. 200 mL，P=0.001），这与我们的结果（119.8 mL vs. 210.5 mL，P<0.001）相似。因为微创手术用腔镜孔代替开放手术的长切口，减少了对胸腹部肌肉和血管的损伤，并且胸腔镜能够放大术野，使得胸腔和腹腔内的脏器和解剖结构更加清晰，因此术者能够更加清楚地辨认血管、神经和淋巴管，避免手术中不必要的损伤，有效减少术中出血量。MIE 组的手术时间较 OE 组明显要长，这主要与微创食管癌手术本身繁琐的步骤相关[15]，另外由于 OE 组的手术医师可分为两组（开胸组和开腹组）同时操作，也较多地缩短了开放手术的时间。
清扫淋巴结数目作为肿瘤根治性研究中重要的评价指标一直受到广大胸外科医师的关注，本研究的结果表明 MIE 组的术中清扫淋巴结数目平均为 19.1 枚，明显多于 OE 组的 13.8 枚（P<0.001），这与苗林等[16]的研究结果相同。《中国食管癌规范化诊疗指南》[17]中提出对胸腹腔二野清扫的淋巴结总数应不少于 12 枚，本研究中无论是 MIE 组还是 OE 组均达到要求。茅腾等[18]的研究结果认为腔镜组患者淋巴结清扫数量略少于开放组，而 Mu 等[14]则认为微创组的淋巴结清扫数目与开放组差异无统计学意义。随着腔镜技术的不断发展和术者手术经验的累积[19]，微创手术清扫的淋巴结数目会逐渐增多，最终达到甚至超过开放手术。
术后住院时间是衡量患者术后康复状况的重要指标，Biere 等[20]学者在 2012 年开展的一项多中心随机对照研究（traditional invasive vs minimally invasive esophagectomy，TIME）表明 MIE 组的术后住院时间比 OE 组更短（11 d vs. 14 d，P=0.044）。Seesing 等[21]从荷兰的上消化道癌症数据库中筛选出 1 727 例患者，经过 PSM 后分析认为相比较于 OE 组，MIE 组的住院时间更短（13 d vs. 14d，P=0.001）。王文凭等[22]的研究也认为微创手术具有术中出血量少、术后并发症少、术后住院时间短等优势。虽然在本研究中并未观察到该结果，MIE 组和 OE 组的术后住院时间（14.3 d vs. 13.6 d，P=0.503）差异无统计学意义，但术后住院时间与国外的数据非常接近，两组住院时间相似主要与微创手术开展初期的经验不足，对患者住院观察更为谨慎有关。
我们的研究结果显示微创手术相对于开放手术在术后肺部感染发生率上表现出了明显的优势，MIE 组术后肺部感染的发生率为 9.3%，显著低于 OE 组的 21.1%（P=0.036）。Biere 等[20]开展的 TIME 试验表明相比较于 OE 组，MIE 组的术后肺部感染发生率显著降低（12% vs. 34%，P=0.005），这与本研究的结果一致。上海胸科医院[23]此前曾报道过他们的微创手术术后肺炎发生率为 13.5%，与本研究结果也相近。Lv 等[24]发表的 Meta 分析也认为 MIE 组患者比 OE 组术后呼吸并发症更少。手术创伤的大小与患者术后肺部感染之间有着密切的联系，由于微创手术不需要切断胸部肌肉和膈肌，避免了开放手术术中对于肺组织的反复牵拉和挤压，减少了炎症因子的释放和气道分泌物的产生；并且较小的损伤和疼痛也会减轻对患者术后呼吸锻炼和咳嗽咳痰的影响，从而有效减轻了术后感染的发生率。但关于 MIE 手术对肺部感染发生率的影响目前仍存在一些争议，有一部分学者[25]认为 MIE 组虽然出血量减少和住院时间缩短，但在降低肺部感染方面与 OE 组相比并没有显著的优势。Takeuchi 等[26]的研究利用日本国家癌症数据库筛选出 5 354 例行食管切除术的患者，结果表明 MIE 组的术后并发症发生率明显高于 OE 组（44.3% vs. 40.8%，P=0.016）。
两组患者中共 21 例出现淋巴结转移，淋巴结转移率 13.0%，这与 Qi 等[7]的报道相似。Kim 等[27]对 197 例 T1 期 ESCC 患者的临床病理特征进行回顾性分析，结果表明 T1a 和 T1b 期患者淋巴结转移率分别为 6.25% 和 29.3%，段晓峰等[28]的报道则认为 T1b 期淋巴结转移率为 22.6%，各中心统计的结果存在一定的差异。研究结果表明 162 例患者总的 1 年、3 年、5 年 OS 分别为 97.5%、88.8% 和 82.9%，MIE 组的术后 1 年、3 年、5 年 OS 分别为 98.8%、88.8% 和 85.2%，OE 组的 1 年、3 年、5 年 OS 分别为 94.7%、87.4% 和 81.0%，用 Log-rank 检验两组间差异无统计学意义（P=0.594）。因此，我们认为 MIE 在 OS 方面可以取得和 OE 相同的远期疗效，TIME 试验[29]最近公布的 3 年随访结果也和我们得出了一致的结论，MIE 组和 OE 组的 3 年总生存率分别为 50.5% 和 40.4%，由于本研究限定了 T1b 的病理分期，故生存率要优于该结果。Qi 等[7]随访了 2009～2014 年间行食管切除术的 258 例 T1b 期 ESCC 患者，研究结果表明其术后 1 年、3 年、5 年 OS 分别为 93.5%、80.5%、和 64.7%，与以往的研究相比，食管癌术后长期生存率有了显著的提高。Guo 等[19]的一项纳入了 1 549 例患者的 Meta 分析数据显示在 MIE 组和 OE 组在 5 年生存率上没有显著差异，甚至 MIE 组在 2 年生存率上表现出了一定的优势，并且将这样的优势归因于 MIE 相对更少的术后并发症和更好的生活质量[30]。
Cox 比例风险回归模型多因素分析结果显示淋巴结转移、吻合口瘘和乳糜胸是影响患者总生存期的独立危险因素。Rutegård 等[31]开展的一项前瞻性研究结果表明与未发生吻合口瘘的患者相比，发生吻合口瘘的患者相对死亡风险显著增加。Kofoed 等[32]收集了 2003～2011 年间在丹麦行食管切除术的患者，在排除术后 8 周内死亡患者后，术后发生吻合口瘘患者的 5 年生存率明显低于未发生吻合口瘘的患者（23% vs. 36%，P=0.009），这与我们观察到的结果相一致。1 年后 Kofoed 等[33]又发表了另一项研究成果，结果表明发生吻合口瘘的患者 5 年 DFS 也明显低于未发生的患者 (27% vs. 39%，P=0.017）。目前的研究仍无法完全阐明吻合口瘘与生存的负相关之间的机制，结合文献报道，我们考虑该结果可能主要与肿瘤的复发有关，由于吻合口瘘的病理应激引起的普遍的负性免疫影响，可能增加了患者癌症复发的风险；另外发生吻合口瘘后患者的身体机能受损，也可能潜在的影响了患者的生存期。
淋巴结转移阳性的患者面临着更高的肿瘤复发转移几率，相应的患者远期预后也随之变差。van der Schaaf 等[34]的报道也得出了一致的结论，出现淋巴结转移会导致 5 年 OS 的大幅度下降。Hölscher 等[35]的研究结果表明出现淋巴结转移的患者 5 年 OS 为 45%，明显低于未出现淋巴结转移患者的 82%，也与我们的研究结果相符。
关于乳糜胸对患者远期预后的影响文献上较少提及，我们分析可能与发生乳糜胸患者术后的免疫功能低下及营养状态较差有关。另外，由于发生乳糜胸的阳性例数较少，可能存在一定的统计学偏倚。
本研究结果表明 162 例患者总的 1 年、3 年、5 年 DFS 分别为 95.1%、80.9% 和 75.6%，MIE 组的 1 年、3 年、5 年 DFS 分别为 96.5%、82.6% 和 80.0%，OE 组的 1 年、3 年、5 年 DFS 分别为 92.1%、77.4% 和 72.2%，用 Log-rank 检验两组间差异无统计学意义（P=0.362）。因此，我们认为 MIE 在 DFS 方面也可以取得和 OE 相同的远期疗效，Straatman 等[29]的随机对照试验 3 年随访结果和我们的结论相符。Mu 等[36]随访并回顾性分析了 511 例食管癌患者，研究结果表明接受微创手术的患者比接受开放手术的患者有稍好的 3 年 DFS（82.8% vs. 65.3%，P=0.058），但差异无统计学意义，而我们的研究结果也得出了类似的结论。
Cox 比例风险回归模型多因素分析结果显示淋巴结转移、吻合口瘘、乳糜胸和脉管癌栓是影响患者无病生存期的独立危险因素，与 OS 的多因素分析结果相比，脉管癌栓是新出现的独立危险因素。Li[37]和 Dubecz[11]等学者的研究成果均证明了脉管癌栓与淋巴结转移之间的相关性，甚至有国内学者[38]认为脉管癌栓可以提示淋巴结微转移的存在，这些研究成果均支持了我们的结论。Tachezy 等[39]的研究也得出了相似的结论，他们认为脉管癌栓会导致患者较差的预后。因此，我们认为有脉管癌栓的 ESCC 患者更容易出现肿瘤复发。
本研究为单中心的回顾性研究，由于研究限定在 T1b 期的食管癌所造成的样本容量较小，以及排除一部分失访患者所导致的统计学偏倚，可能导致本研究存在一定的局限性；另外，本研究中未涉及到术后淋巴结阳性患者的辅助治疗情况，对生存分析的结果也可能造成了一定的影响，接下来将对这部分术后淋巴结阳性的患者进行进一步的分析研究。
综上所述，我们认为 MIE 可以达到与 OE 相同的远期疗效，并且术中出血量更少、淋巴结清扫数目更多、术后肺部感染发生率更低，虽然花费的手术时间较长，但仍然是早期食管癌患者更加理想的手术方式。
利益冲突：无。
作者贡献：柳林负责论文设计、数据整理与分析和论文初稿撰写；张勇负责数据整理与分析；王霄霖负责对论文设计和论文审阅与修改；束余声负责论文设计和论文审阅与修改。
