急性 Stanford A 型主动脉夹层（acute type A aortic dissection，ATAAD）是一种可预防的威胁生命的疾病，具有极高的病死率和相对较低的发病率[1]。在没有外科手术干预的条件下，ATAAD 患者出现症状后每小时病死率为 1%～2%[1-2]。1 d 内病死率约为 21%，发病第 4 d 病死率为 49%，第 2 周末病死率约为 74%，3 年后，病死率达到近 95%[3]。因此，及时的诊断和治疗是降低 ATAAD 患者病死率的关键。
传统上，将急性主动脉夹层定义为发病时间<14 d[4]。然而，随着诊断技术和治疗方法的改进，这种时间分类对临床诊断和治疗没有太大意义。因为 14 d 内超过 50% 的 ATAAD 患者在没有外科手术干预的情况下可能出现死亡[5]。因此，我们应该重新考虑 ATAAD 的时间分类，并在新方案的基础上调整对主动脉夹层患者的管理。根据 Kaplan-Meier 生存曲线，Booher 等[6]将主动脉夹层的起始时间分为 4 个阶段，即超急性期（0～24 h）、急性期（2～7 d）、亚急性期（8～30 d）和慢性期（30 d）。在超急性期死亡的患者通常是 ATAAD 中病情最严重的，并且大多数患者在等待手术或转诊期间死亡，从而失去了手术的机会。因此，探索发病后 1 d 内死亡的危险因素将有助于临床医生做出正确的决定，筛选出最高危患者并进行手术治疗以降低 ATAAD 的病死率。然而，目前很少有研究提供 ATAAD 患者 1 d 内死亡风险相关的危险因素的数据。本研究将通过纳入在我院行保守治疗的 ATAAD 患者（发病 14 d 内）并观察这些患者的自然预后，探究与发病 24 h 内死亡相关的潜在危险因素。
1 资料与方法
1.1 临床资料
2009 年 1 月至 2018 年 1 月首都医科大学附属北京安贞医院收治 300 例接收保守治疗的 Stanford A 型主动脉夹层患者，所有患者均通过主动脉 CT 血管造影（CTA）检查明确诊断。排除 57 例慢性 A 型主动脉夹层，最终纳入 243 例接受保守治疗的 ATAAD 患者（发病时间<14 d）。
1.2 数据收集
收集患者的基本信息（性别、年龄、高血压病史、吸烟史），临床表现（心率、收缩压、舒张压、器官灌注不良、神经系统并发症、心包填塞），影像学检查（升主动脉直径、主动脉窦直径、主动脉瓣反流、二尖瓣反流、三尖瓣反流、左心室舒末内径、左心室收末内径、左心房内径、心包积液），生化检查［血清肌酐、血小板、D-二聚体、心肌肌钙蛋白 I（cTnI）］和住院时间。结局变量是发病 24 h 内死亡。死亡原因包括主动脉破裂，心包填塞，主动脉反流引起的急性心力衰竭和夹层导致的脏器缺血。
1.3 统计学分析
所有分析均由统计软件 R（
±s）表示，组间比较采用 t 检验；非正态分布的连续变量用中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用 Wilcoxon 秩和检验。分类变量用频数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验或 Fisher 确切概率法。采用单因素 logistic 回归分析发病 24 h 内死亡的潜在危险因素，并将 P<0.05 的变量纳入多因素分析。以 P<0.05 为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查与临床试验注册
本研究病例来源于“急性主动脉综合征高危预警及干预研究”，临床试验注册号：ChiCTR1900022637。该研究方案已获得安贞医院伦理委员会的批准，批准号：2014019。
2 结果
2.1 患者一般资料
243 例 ATAAD 患者住院期间共死亡 92 例（37.9%），从发病到出院或死亡的平均时间为 3.7 d，其中 33 例（13.6%）患者在发病 24 h 内死亡。其余 151 例患者出院后继续选择保守治疗，其发病至出院的时间间隔>1 d；见表 1。
表1
243 例 ATAAD 患者的一般临床资料［例（%）/
/M（P25，P75）］
2.2 单因素分析结果
单因素分析结果显示，左心室舒张末期直径［OR=0.47，95%CI（0.26，0.86），P=0.01］和主动脉瓣关闭不全［OR=6.64，95%CI（1.54，28.61），P=0.01］与发病 24 h 内死亡显著相关；见表 2。
表2
ATAAD 患者发病 24 h 内死亡的单因素分析
2.3 多因素 logistic 回归分析结果
多因素 logistic 回归分析结果显示，左室舒张末期内径［OR=0.45，95%CI（0.25，0.83），P<0.01］和主动脉瓣关闭不全［OR=7.26，95%CI（1.67，31.53），P<0.01］与发病 24 h 内的死亡显著相关；见表 3。
表3
ATAAD 患者发病 24 h 内死亡的多因素 logistic 回归分析
3 讨论
ATAAD 是一种起病急、病情进展迅速、短时间内病死率非常高的一种疾病。需要临床医生迅速诊断，评估风险并进行手术治疗。研究[7-8]表明，那些接受手术治疗的 ATAAD 患者病死率低于保守治疗的患者。因此，筛选出最危重的患者有助于合理分配医疗资源，降低 ATAAD 的病死率。虽然过去很多研究[9-11]探索 ATAAD 术前死亡的危险因素，但是这些研究都是探索急性期（发病 14 d 以内）的死亡危险因素。我们都知道，一旦主动脉夹层进入慢性期，患者的生存率大大提高[5]。所以，这些研究都是以 14 d 为分界线。但是，既往研究[12-14]表明，在非手术干预的条件下，14 d 内的病死率超过 50%。在发病的 2 d 内，每增加 1 h，病死率增加 1%～2%[2]。因此，我们应该重新考虑以 14 d 为分界线是否合理。
我中心仍有一些 ATAAD 患者只接受药物治疗来控制疼痛和血压，而不是手术。一小部分患者强烈拒绝手术干预是由于围手术期高病死率和主动脉夹层远端再一次手术的风险。这也为我们提供更好的机会来观察影响 ATAAD 患者保守治疗的危险因素。并且我们可以利用这种情况更好地了解哪些患者必须立即接受手术，哪些患者可以进行择期手术，从而帮助外科医生更充分地准备手术。
在本研究中 ATAAD 非手术治疗患者发病 24 h 内的病死率为 13.6%，所有住院患者的病死率为 37.9%，略低于既往研究[3, 6, 15]结果。可能是由于大部分患者都是转诊患者，一些患者在当地医院检查的过程中或者是转诊途中发生夹层破裂死亡。国外有研究[16]报道 20% 的患者在转诊过程中死亡。这些死亡患者未纳入本研究，从而导致病死率降低。此外，一些患者因手术的高风险而拒绝手术治疗，这可能导致我们低估了住院病死率。随着主动脉夹层的误诊率降低和更为规范、有效、及时的药物治疗，例如降血压、降心率、止痛治疗，也会导致本研究病死率略低于以往的研究。
本研究结果显示，较小的左心室舒张末期内径和主动脉瓣反流与 ATAAD 患者发病 24 h 内死亡相关。我们的结果和既往文献[9]同样证实了术前主动脉瓣反流在 ATAAD 预后中的重要作用。本研究中 ATAAD 的患者主动脉瓣反流的发生率为 73.3%，高于既往研究[9, 16]结果。可能是因为本研究中的患者都是选择保守治疗的患者，相当一部分患者是因为病情较重，合并症比较多，家属无法接受手术的高风险而选择保守治疗。所以可能导致患者出现主动脉瓣反流的比率较高。主动脉瓣反流是 A 型主动脉夹层常见的合并症，主动脉窦受累时可产生急性主动脉瓣关闭不全。主动脉夹层的形成可造成升主动脉扩张，主动脉根部过度扩张使瓣环扩张，或一侧假腔形成而使瓣叶明显下降，瓣叶和瓣环撕脱，或是主动脉中层囊性变性等主动脉病变造成主动脉根部扩张，还有冠状窦处主动脉的瘤样扩张等都可以造成主动脉瓣关闭不全。急性发生的严重主动脉瓣关闭不全可以导致主动脉舒张压的降低从而影响冠状动脉供血，最终导致急性心肌缺血或心力衰竭。此外，严重的主动脉瓣病变特别是后瓣病变可以累及心脏传导系统而出现完全性房室传导阻滞，这些都可以导致患者发生猝死[17]。因此，主动脉瓣反流暗示着更加严重的病情并提醒医生需尽快为患者进行外科治疗。
我们的研究还表明左室舒张末期内径与 ATAAD 患者发病 24 h 内死亡呈负相关。以往的主动脉夹层死亡危险因素分析研究[14-16, 18]并没有纳入此项指标。左心室舒张末期内径的增加表现为左心室舒张末期容积增大，往往是由于长期病理状态下引起的心脏结构性改变。在本研究中，我们发现 76.9% 的患者有较长时间的高血压病史，长时间高血压条件下左心因压力性负荷往往会出现代偿性肥大，这时候心腔不发生扩张。当病变继续发展时，肥大的心肌因供血不足而发生失代偿，心腔逐渐扩张，往往表现为离心性肥大。此时的心脏射血能力降低，从而减缓了心脏射出血液对升主动脉壁的冲击，进一步导致主动脉夹层破裂概率的下降。左心室离心性肥大还可由长期主动脉瓣反流引起，我们猜测，之所以本研究中主动脉瓣反流发病率较高，可能是因为部分患者本身有主动脉瓣反流病史，但是我们无法判断哪些患者既往合并主动脉瓣反流，哪些患者是急性期发作引起的主动脉瓣反流。总之，左心室舒张末期内径是需要临床医生关注的危险因素，但是左心室舒张末期内径是否能准确预测 ATAAD 患者 24 h 内死亡还需要前瞻性研究进一步证实。
与以往研究[19-20]不同的是，本研究中 D-二聚体并不能预测 ATAAD 患者发病 24 h 内的死亡。其原因可能是 D-二聚体随时间的变化而变化。既往有研究[9, 21]表明 ATAAD 患者的 D-二聚体在发病 24 h 内的波动非常大，其高峰出现在 6～12 h，然后逐渐下降。然而我们不能保证所有患者的发病时间与取血时间的间隔基本一致。我院作为全国最大的大血管外科中心，大部分患者由外院转诊过来，所以当患者到达医院时，他们的发病时间从几小时到几天不等，从而导致 D 二聚体测量值无法准确预测发病 24 h 内患者的死亡。其次，夹层中真假腔的通畅程度也与 D-二聚体水平高低相关[21]。通畅的假腔往往会表现出更高的 D-二聚体水平。而且，既往也有研究[22-23]表明急性主动脉夹层患者的 D-二聚体并不总是升高。在本研究中我们也发现了类似的情况。综上所述，受多方面的影响，D-二聚体在本研究中并不能预测 ATAAD 患者发病 24 h 内的死亡，影响 D-二聚体水平的因素和 D-二聚体在主动脉夹层诊断和死亡风险预测中的作用还需要未来更多的研究来证实。
综上所述，ATAAD 是一种起病急、病情进展迅速、病死率极高的疾病。左心室舒张末期内径与 ATAAD 患者发病 24 h 内死亡呈独立负相关关系，主动脉瓣反流是 ATAAD 患者 24 h 内死亡的危险因素。因此，强烈建议出现较小的左心室舒张末期内径和主动脉瓣反流两种临床表现的患者尽快接受外科手术治疗。为了有助于对这些风险因素的评估，还需要通过多中心的更大样本和数据进一步验证这些发现。
利益冲突：无。
作者贡献：薛源负责数据收集、论文设计和撰写；张宏家负责论文总体设计。
急性 Stanford A 型主动脉夹层（acute type A aortic dissection，ATAAD）是一种可预防的威胁生命的疾病，具有极高的病死率和相对较低的发病率[1]。在没有外科手术干预的条件下，ATAAD 患者出现症状后每小时病死率为 1%～2%[1-2]。1 d 内病死率约为 21%，发病第 4 d 病死率为 49%，第 2 周末病死率约为 74%，3 年后，病死率达到近 95%[3]。因此，及时的诊断和治疗是降低 ATAAD 患者病死率的关键。
传统上，将急性主动脉夹层定义为发病时间<14 d[4]。然而，随着诊断技术和治疗方法的改进，这种时间分类对临床诊断和治疗没有太大意义。因为 14 d 内超过 50% 的 ATAAD 患者在没有外科手术干预的情况下可能出现死亡[5]。因此，我们应该重新考虑 ATAAD 的时间分类，并在新方案的基础上调整对主动脉夹层患者的管理。根据 Kaplan-Meier 生存曲线，Booher 等[6]将主动脉夹层的起始时间分为 4 个阶段，即超急性期（0～24 h）、急性期（2～7 d）、亚急性期（8～30 d）和慢性期（30 d）。在超急性期死亡的患者通常是 ATAAD 中病情最严重的，并且大多数患者在等待手术或转诊期间死亡，从而失去了手术的机会。因此，探索发病后 1 d 内死亡的危险因素将有助于临床医生做出正确的决定，筛选出最高危患者并进行手术治疗以降低 ATAAD 的病死率。然而，目前很少有研究提供 ATAAD 患者 1 d 内死亡风险相关的危险因素的数据。本研究将通过纳入在我院行保守治疗的 ATAAD 患者（发病 14 d 内）并观察这些患者的自然预后，探究与发病 24 h 内死亡相关的潜在危险因素。
1 资料与方法
1.1 临床资料
2009 年 1 月至 2018 年 1 月首都医科大学附属北京安贞医院收治 300 例接收保守治疗的 Stanford A 型主动脉夹层患者，所有患者均通过主动脉 CT 血管造影（CTA）检查明确诊断。排除 57 例慢性 A 型主动脉夹层，最终纳入 243 例接受保守治疗的 ATAAD 患者（发病时间<14 d）。
1.2 数据收集
收集患者的基本信息（性别、年龄、高血压病史、吸烟史），临床表现（心率、收缩压、舒张压、器官灌注不良、神经系统并发症、心包填塞），影像学检查（升主动脉直径、主动脉窦直径、主动脉瓣反流、二尖瓣反流、三尖瓣反流、左心室舒末内径、左心室收末内径、左心房内径、心包积液），生化检查［血清肌酐、血小板、D-二聚体、心肌肌钙蛋白 I（cTnI）］和住院时间。结局变量是发病 24 h 内死亡。死亡原因包括主动脉破裂，心包填塞，主动脉反流引起的急性心力衰竭和夹层导致的脏器缺血。
1.3 统计学分析
所有分析均由统计软件 R（±s）表示，组间比较采用 t 检验；非正态分布的连续变量用中位数（四分位数）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用 Wilcoxon 秩和检验。分类变量用频数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验或 Fisher 确切概率法。采用单因素 logistic 回归分析发病 24 h 内死亡的潜在危险因素，并将 P<0.05 的变量纳入多因素分析。以 P<0.05 为差异有统计学意义。
1.4 伦理审查与临床试验注册
本研究病例来源于“急性主动脉综合征高危预警及干预研究”，临床试验注册号：ChiCTR1900022637。该研究方案已获得安贞医院伦理委员会的批准，批准号：2014019。
2 结果
2.1 患者一般资料
243 例 ATAAD 患者住院期间共死亡 92 例（37.9%），从发病到出院或死亡的平均时间为 3.7 d，其中 33 例（13.6%）患者在发病 24 h 内死亡。其余 151 例患者出院后继续选择保守治疗，其发病至出院的时间间隔>1 d；见表 1。
表1
243 例 ATAAD 患者的一般临床资料［例（%）//M（P25，P75）］
2.2 单因素分析结果
单因素分析结果显示，左心室舒张末期直径［OR=0.47，95%CI（0.26，0.86），P=0.01］和主动脉瓣关闭不全［OR=6.64，95%CI（1.54，28.61），P=0.01］与发病 24 h 内死亡显著相关；见表 2。
表2
ATAAD 患者发病 24 h 内死亡的单因素分析
2.3 多因素 logistic 回归分析结果
多因素 logistic 回归分析结果显示，左室舒张末期内径［OR=0.45，95%CI（0.25，0.83），P<0.01］和主动脉瓣关闭不全［OR=7.26，95%CI（1.67，31.53），P<0.01］与发病 24 h 内的死亡显著相关；见表 3。
表3
ATAAD 患者发病 24 h 内死亡的多因素 logistic 回归分析
3 讨论
ATAAD 是一种起病急、病情进展迅速、短时间内病死率非常高的一种疾病。需要临床医生迅速诊断，评估风险并进行手术治疗。研究[7-8]表明，那些接受手术治疗的 ATAAD 患者病死率低于保守治疗的患者。因此，筛选出最危重的患者有助于合理分配医疗资源，降低 ATAAD 的病死率。虽然过去很多研究[9-11]探索 ATAAD 术前死亡的危险因素，但是这些研究都是探索急性期（发病 14 d 以内）的死亡危险因素。我们都知道，一旦主动脉夹层进入慢性期，患者的生存率大大提高[5]。所以，这些研究都是以 14 d 为分界线。但是，既往研究[12-14]表明，在非手术干预的条件下，14 d 内的病死率超过 50%。在发病的 2 d 内，每增加 1 h，病死率增加 1%～2%[2]。因此，我们应该重新考虑以 14 d 为分界线是否合理。
我中心仍有一些 ATAAD 患者只接受药物治疗来控制疼痛和血压，而不是手术。一小部分患者强烈拒绝手术干预是由于围手术期高病死率和主动脉夹层远端再一次手术的风险。这也为我们提供更好的机会来观察影响 ATAAD 患者保守治疗的危险因素。并且我们可以利用这种情况更好地了解哪些患者必须立即接受手术，哪些患者可以进行择期手术，从而帮助外科医生更充分地准备手术。
在本研究中 ATAAD 非手术治疗患者发病 24 h 内的病死率为 13.6%，所有住院患者的病死率为 37.9%，略低于既往研究[3, 6, 15]结果。可能是由于大部分患者都是转诊患者，一些患者在当地医院检查的过程中或者是转诊途中发生夹层破裂死亡。国外有研究[16]报道 20% 的患者在转诊过程中死亡。这些死亡患者未纳入本研究，从而导致病死率降低。此外，一些患者因手术的高风险而拒绝手术治疗，这可能导致我们低估了住院病死率。随着主动脉夹层的误诊率降低和更为规范、有效、及时的药物治疗，例如降血压、降心率、止痛治疗，也会导致本研究病死率略低于以往的研究。
本研究结果显示，较小的左心室舒张末期内径和主动脉瓣反流与 ATAAD 患者发病 24 h 内死亡相关。我们的结果和既往文献[9]同样证实了术前主动脉瓣反流在 ATAAD 预后中的重要作用。本研究中 ATAAD 的患者主动脉瓣反流的发生率为 73.3%，高于既往研究[9, 16]结果。可能是因为本研究中的患者都是选择保守治疗的患者，相当一部分患者是因为病情较重，合并症比较多，家属无法接受手术的高风险而选择保守治疗。所以可能导致患者出现主动脉瓣反流的比率较高。主动脉瓣反流是 A 型主动脉夹层常见的合并症，主动脉窦受累时可产生急性主动脉瓣关闭不全。主动脉夹层的形成可造成升主动脉扩张，主动脉根部过度扩张使瓣环扩张，或一侧假腔形成而使瓣叶明显下降，瓣叶和瓣环撕脱，或是主动脉中层囊性变性等主动脉病变造成主动脉根部扩张，还有冠状窦处主动脉的瘤样扩张等都可以造成主动脉瓣关闭不全。急性发生的严重主动脉瓣关闭不全可以导致主动脉舒张压的降低从而影响冠状动脉供血，最终导致急性心肌缺血或心力衰竭。此外，严重的主动脉瓣病变特别是后瓣病变可以累及心脏传导系统而出现完全性房室传导阻滞，这些都可以导致患者发生猝死[17]。因此，主动脉瓣反流暗示着更加严重的病情并提醒医生需尽快为患者进行外科治疗。
我们的研究还表明左室舒张末期内径与 ATAAD 患者发病 24 h 内死亡呈负相关。以往的主动脉夹层死亡危险因素分析研究[14-16, 18]并没有纳入此项指标。左心室舒张末期内径的增加表现为左心室舒张末期容积增大，往往是由于长期病理状态下引起的心脏结构性改变。在本研究中，我们发现 76.9% 的患者有较长时间的高血压病史，长时间高血压条件下左心因压力性负荷往往会出现代偿性肥大，这时候心腔不发生扩张。当病变继续发展时，肥大的心肌因供血不足而发生失代偿，心腔逐渐扩张，往往表现为离心性肥大。此时的心脏射血能力降低，从而减缓了心脏射出血液对升主动脉壁的冲击，进一步导致主动脉夹层破裂概率的下降。左心室离心性肥大还可由长期主动脉瓣反流引起，我们猜测，之所以本研究中主动脉瓣反流发病率较高，可能是因为部分患者本身有主动脉瓣反流病史，但是我们无法判断哪些患者既往合并主动脉瓣反流，哪些患者是急性期发作引起的主动脉瓣反流。总之，左心室舒张末期内径是需要临床医生关注的危险因素，但是左心室舒张末期内径是否能准确预测 ATAAD 患者 24 h 内死亡还需要前瞻性研究进一步证实。
与以往研究[19-20]不同的是，本研究中 D-二聚体并不能预测 ATAAD 患者发病 24 h 内的死亡。其原因可能是 D-二聚体随时间的变化而变化。既往有研究[9, 21]表明 ATAAD 患者的 D-二聚体在发病 24 h 内的波动非常大，其高峰出现在 6～12 h，然后逐渐下降。然而我们不能保证所有患者的发病时间与取血时间的间隔基本一致。我院作为全国最大的大血管外科中心，大部分患者由外院转诊过来，所以当患者到达医院时，他们的发病时间从几小时到几天不等，从而导致 D 二聚体测量值无法准确预测发病 24 h 内患者的死亡。其次，夹层中真假腔的通畅程度也与 D-二聚体水平高低相关[21]。通畅的假腔往往会表现出更高的 D-二聚体水平。而且，既往也有研究[22-23]表明急性主动脉夹层患者的 D-二聚体并不总是升高。在本研究中我们也发现了类似的情况。综上所述，受多方面的影响，D-二聚体在本研究中并不能预测 ATAAD 患者发病 24 h 内的死亡，影响 D-二聚体水平的因素和 D-二聚体在主动脉夹层诊断和死亡风险预测中的作用还需要未来更多的研究来证实。
综上所述，ATAAD 是一种起病急、病情进展迅速、病死率极高的疾病。左心室舒张末期内径与 ATAAD 患者发病 24 h 内死亡呈独立负相关关系，主动脉瓣反流是 ATAAD 患者 24 h 内死亡的危险因素。因此，强烈建议出现较小的左心室舒张末期内径和主动脉瓣反流两种临床表现的患者尽快接受外科手术治疗。为了有助于对这些风险因素的评估，还需要通过多中心的更大样本和数据进一步验证这些发现。
利益冲突：无。
作者贡献：薛源负责数据收集、论文设计和撰写；张宏家负责论文总体设计。
