刘旭 1,2 , 邓红玉 2 , 周平 1
  • 1. 中南大学湘雅三医院(长沙 410013);
  • 2. 湖南省肿瘤医院(长沙 410013);
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目的 本研究拟探讨骨形态发生蛋白(BMP)拮抗因子 GREM1 作为先天性心脏病相关肺动脉高压(CHD/PAH)患者 BMP 信号通路活性下调机制的可能。方法 外科手术建立大鼠体-肺分流性 PAH 模型。术后 12 周,右心导管及心脏超声测量右心系统血流动力学指标及形态学指标,心、肺、血标本取材。计算右心肥厚指数,评估肺血管重构情况,检测肺组织 BMP 信号通路相关蛋白及 GREM1 的表达变化及血浆 GREM1 浓度。体外培养肺动脉内皮细胞(PAECs),研究 GREM1 对 PAECs 增殖及凋亡的影响。结果 体-肺分流大鼠模型成功再现了 CHD/PAH 的 PAH 状态。在分流性肺组织中,缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)表达水平无改变(P>0.05),GREM1 表达增加,但 BMP 信号通路组份的表达下降(P<0.05),而矫正体-肺分流可逆转这一趋势(P<0.05)。免疫组织化学染色显示重构的肺小动脉中 GREM1 表达增加(P<0.05)。体外细胞实验显示,增殖的 PAECs 中 BMP 信号通路相关蛋白下调而 GREM1 表达和分泌显著升高(P<0.05),且 GREM1 通过拮抗 BMP 信号通路显著促进 PAECs 的增殖并抑制其凋亡(P<0.05)。此外,体-肺分流大鼠的血浆 GREM1 显著升高且与肺血流动力学参数密切相关(P<0.05)。结论 体-肺分流引起肺组织 GREM1 表达升高,而升高的 GREM1 通过下调 BMP 信号通路活性诱导肺血管重构,促进肺动脉高压的形成。此研究结果为 CHD/PAH 肺组织 BMP 信号通路活性下调机制提供了一种新的解释。