肺血减少型紫绀型先天性心脏病（CHD）根治术后的患儿，可由于肺血管床发育不良、体-肺侧枝血管和长时间体外循环等因素[1]，引起肺动脉压力及肺血管阻力增高。同时由于这些患儿的心脏畸形和所需的解剖根治手术较为复杂，受右心室切口及心肌创伤等因素影响，可导致术后早期存在不同程度的右心室功能不全[2]。增高的肺动脉压力可直接增加右心室后负荷，导致右心室心排血量的进一步减少和血流动力学状况的不平稳，进而造成恢复延迟及不良预后[3-4]。这类患儿的肺高压（PH）通常是以右心室收缩压（RVSP）与体循环收缩压（SBP）之比>50% 为标准[5]，当该比值>75% 时，将会对右心功能造成明显负面影响[6]，是术后处理的难点。
吸入的一氧化氮（NO）可快速从肺泡进入肺小动脉，引起肺血管扩张，并且能选择性作用于肺血管，对体循环血管几乎没有影响[7]。吸入 NO 的作用已在许多种类的 CHD 中得到证实，如左向右分流型 CHD，单心室腔静脉-肺动脉吻合术和心脏移植等[8-10]。但是对肺血减少型紫绀型 CHD 术后合并肺血管阻力增高疗效的相关研究缺乏。因此，本研究旨在探讨吸入 NO 对该类患儿术后早期血流动力学的效应，并评价主要临床指标变化。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
纳入 2014～2018 年在阜外医院小儿外科中心接受根治手术的肺血减少型紫绀型 CHD 患儿，年龄 3 个月至 14 岁。纳入标准：心脏畸形符合肺血减少型紫绀型 CHD，接受双心室根治手术，停机后测定 RVSP/SBP≥75% 的患儿。排除标准：接受保留肺动脉瓣环和残余梗阻（术中食管超声测量压差>36 mm Hg），需延迟关胸或体外膜肺氧合（ECMO）辅助的患儿。
根据是否接受吸入 NO 治疗，将患儿分为常规治疗组和联合治疗组，具体分组情况由术者及 ICU 主管医生决定。常规治疗包括：氧疗、轻度过度通气、镇静镇痛、肌松剂、血管活性药物、利尿剂等；联合治疗是在常规治疗基础上加用吸入 NO 治疗。比较两组主要临床指标的变化；同时以自身对照的方法，评价吸入 NO 前和吸入 NO 后 24 h 内的连续血流动力学变化；见图 1。
图1
患者的纳入和排除
1.2 常规治疗方法
所有患儿返回 ICU 即刻开始咪达唑仑和芬太尼的镇静镇痛治疗。肌松剂的应用则根据病情选择持续静脉输注或间断静脉推注的方法给药，常用药物为泮库溴铵或顺苯磺酸阿曲库铵。氧疗的标准为维持动脉血气分析氧分压 100～150 mm Hg。轻度过度通气（血气分析二氧化碳分压 30～35 mm Hg）通过增加呼吸机的呼吸频率或增加潮气量的方法完成，同时维持血气 pH 值 7.4～7.5。血管活性药物包括多巴胺 3～8 µg/（kg·min）、多巴酚丁胺 3～8 µg/（kg·min）、米力农 0.3～1 µg/（kg·min）和肾上腺素 0.03-0.1 µg/（kg·min）；药物的选择及剂量取决于患儿的血流动力学状态。利尿治疗选择静脉泵入托拉塞米 0.1～0.2 mg/（kg·h）。对于合并急性肾损伤（AKI）的患儿，我们按照 KDIGO 标准对 AKI 进行诊断和分期，并在 1 期 AKI 时，即血肌酐较基础状态增加 1.5～1.9 倍，或血肌酐增加≥26.5 µmol/L，或尿量<0.5 mL/（kg·h）持续 6～12 h，开始肾脏替代治疗（RRT）。RRT 的种类包括腹膜透析或持续静脉-静脉血液滤过治疗。
1.3 NO 吸入方法
NO 气体的给药由专门的输送和监测系统（SLE3600 INOSYS，UK）完成。该系统经呼吸机的进气端侧枝连接至患儿。本研究采用低浓度（20 ppm）固定剂量吸入，吸入 NO 治疗的最短疗程为 24 h。
1.4 数据收集
在手术室，患儿脱离体外循环辅助后，经导管测量 RVSP 和同期的主动脉根部血压，随后拔除测压导管。由于与体-肺分流型 CHD 术后 PH 不同，肺血减少型紫绀型 CHD 术后的 PH 相对稳定，我们仅在术中以导管测量 RVSP 用于诊断 PH，术后并不在这类患儿中保留右心室或肺动脉测压管。
记录两组患儿的年龄、性别、体重、心脏手术的危险等级评分（RACHS-1）、体外循环时间、主动脉阻断时间、机械通气时间、住 ICU 时间、是否接受 RRT 以及是否死亡。记录联合治疗组患儿吸入 NO 前，吸入 NO 后 6 h、12 h、18 h 和 24 h 的血流动力学参数，包括：血管活性药物评分（VIS）、SBP、体循环舒张压、中心静脉压、左房压、血乳酸和尿量，其中 VIS=多巴胺［µg/（kg·min）］+多巴酚丁胺［µg/（kg·min）］+米力农［µg/（kg·min）］×10+肾上腺素［µg/（kg·min）］×100。记录反映患儿氧合指标的动脉血氧分压与吸入氧浓度比值（P/F）。
1.5 统计学分析
采用 SPSS（IBM）进行统计学分析。连续变量由均数±标准差（
±s）或中位数（上下四分位数）表示。分类变量由频数（百分比）表示。采用 Kolmogorov-Smirnov 检验判断数据是否符合正态分布。比较吸入 NO 前后血流动力学变化时，采用配对 t 检验。组间连续变量比较采用独立样本 t 检验及 Wilcoxon 秩和检验；分类变量采用卡方检验。以 P<0.05 为差异有统计学意义。
1.6 伦理审查
本研究已通过阜外医院医学伦理委员会审批，批准号：2017-977。
2 结果
共入组患儿 61 例，其中男 41 例、女 20 例，年龄 20.5（9.0，39.0）个月，体重（12.5±7.8）kg。联合治疗组 28 例，常规治疗组 33 例。患儿心脏畸形主要包括：法洛四联症 20 例，法洛四联症合并肺动脉闭锁 22 例，右心室双出口合并肺动脉狭窄 10 例，完全型大动脉转位合并室间隔缺损及肺动脉瓣狭窄 6 例，矫正型大动脉转位合并室间隔缺损及肺动脉瓣狭窄 2 例，共同动脉干合并肺动脉瓣狭窄 1 例。两组患儿人口学特征及手术相关指标差异均无统计学意义；见表 1。
表1
两组患儿的人口学特征和手术相关指标［例（%）/
（P25，P75）］
对比两组患儿住院期间主要临床指标发现，相比于常规治疗，联合吸入 NO 可以降低术后 24 h 点的 VIS（21.6±6.6 vs. 17.3±7.2，P=0.002）并减少患儿对 RRT 的需求；减少 RRT 的需求在术式中等复杂（RACHS-1 分级≤3 级）的患儿中更加明显（P=0.016）。两组患儿的住 ICU 时间、机械通气时间（如有再次气管插管，机械通气时间为住院期间各阶段的总和）及死亡率差异无统计学意义（P>0.05）。常规治疗组 1 例患儿于术后 20 d 死亡，心脏畸形为法洛四联症合并肺动脉闭锁，接受 Rastelli 手术，死亡原因为气道出血，与 PH 无直接关系；见表 2。
表2
两组患儿住院期间主要临床指标的对比［例（%）/
±s/M（P25，P75）］
通过与吸入 NO 前对比，我们发现联合治疗组患儿在吸入 NO 的 24 h 内总体的血流动力学效应表现为：VIS 降低的同时血压升高、中心静脉压降低、尿量增加和血乳酸降低（P<0.05）；左房压、P/F 无显著变化（P>0.05）；见表 3。
表3
吸入 NO 前后血流动力学及氧合功能变化情况（
）
3 讨论
该研究针对肺血减少型紫绀型 CHD 合并术后肺血管阻力增高患者，首次探讨了 NO 吸入前后血流动力学变化，并对比常规治疗组与联合治疗组临床结局指标。结果提示，联合吸入 NO 治疗可有效改善该类患儿的血流动力学状态，并降低术后 24 h 点 VIS 及减少 RRT 的需求。
本研究以自身对照的方法，用 VIS、血压、中心静脉压、左房压、血乳酸和尿量等指标评估吸入 NO 治疗的血流动力学效应。发现吸入 NO 治疗的 6 h 内，患儿的血压、VIS 和中心静脉压即可获得快速改善，并有效维持至 24 h，同时左房压无明显改变。在血流动力学状态改善的同时，患儿吸入 NO 治疗的 6 h 内，尿量明显增加，虽然在 12 h 及 18 h 时间点尿量数值有所波动，但总体呈增加趋势，并在吸入 NO 治疗的 24 h 保持稳定。伴随血流动力学状态及尿量改善，患儿的血乳酸有逐渐降低的趋势，在吸入 NO 治疗的 18 h 点最为明显，并在吸入 NO 治疗的 24 h 保持稳定。
肺血减少型紫绀型 CHD 根治术后 PH 的病理生理学比较复杂，可涵盖 PH 分类的第 3、4、5 三大类的病因[1]，既包括肺血管发育异常，也受到肺功能不全的影响。本研究发现，即使在这种复杂的病理生理学状态下，吸入 NO 依然可通过选择性快速扩张肺血管，降低肺动脉压力及右心后负荷，达到明显改善血流动力学状态的作用。吸入 NO 除直接降低肺动脉压力外，也有改善肺部氧合功能的作用[11]，这也可能是改善血流动力学状态的途径之一。本研究发现，吸入 NO 后，患儿 P/F 无明显变化，即肺部氧合功能并无明显改善，提示吸入 NO 对血流动力学的获益主要依靠其直接降低肺动脉压力的扩血管作用。
本研究根据患儿是否接受吸入 NO 治疗，将患儿分为两组，以前瞻性队列研究的方式探讨了吸入 NO 能否改善肺血减少型紫绀型 CHD 根治术后 PH 儿童的临床结局。由于儿童 CHD 术后死亡率较低，这一指标不适合单独使用来评估术后治疗的效果，我们选择其它指标来评估治疗效果，如：机械通气时间、住 ICU 时间、RRT 和 VIS 等[12-15]。我们发现，吸入 NO 可降低该类患儿术后 24 h VIS，减少对 RRT 的需求。吸入 NO 降低肺动脉压力，减轻右心后负荷，改善血流动力学状态。VIS 的降低已被证明是儿童心胸外科术后短期预后改善的标志[15]。对于紫绀型 CHD 体外循环术后，肾功能不全大多为 PH 及血流动力学不稳定等因素导致，出现 AKI。吸入 NO 可通过改善血流动力学状态，达到一定的肾脏保护作用，这一结果与 Lei 等[16]的研究结果相近。但是这种效应在 RACHS-1 分级≤3 级的中等复杂术式中更佳明显，对于 RACHS-1 分级≥4 级的病例，未见 RRT 需求减少的效应，我们推测与复杂的心脏手术意味着更长时间的体外循环时间，导致 AKI 的肾性因素比例增高有关。
综上所述，对合并体外循环术后肺血管阻力增高的肺血减少型紫绀型 CHD 根治手术患儿，联合吸入 NO 治疗可有效改善血流动力学状态。相比于单独应用常规治疗，联合 NO 吸入可降低 VIS 并减少对 RRT 的需求，有利于患儿的术后恢复。
利益冲突：无。
作者贡献：王晓峰负责研究设计、收集整理数据、统计分析、撰写论文；鲁中原、沈瑞环负责收集整理数据、论文修改；王旭负责研究设计、文章校对与审阅。
肺血减少型紫绀型先天性心脏病（CHD）根治术后的患儿，可由于肺血管床发育不良、体-肺侧枝血管和长时间体外循环等因素[1]，引起肺动脉压力及肺血管阻力增高。同时由于这些患儿的心脏畸形和所需的解剖根治手术较为复杂，受右心室切口及心肌创伤等因素影响，可导致术后早期存在不同程度的右心室功能不全[2]。增高的肺动脉压力可直接增加右心室后负荷，导致右心室心排血量的进一步减少和血流动力学状况的不平稳，进而造成恢复延迟及不良预后[3-4]。这类患儿的肺高压（PH）通常是以右心室收缩压（RVSP）与体循环收缩压（SBP）之比>50% 为标准[5]，当该比值>75% 时，将会对右心功能造成明显负面影响[6]，是术后处理的难点。
吸入的一氧化氮（NO）可快速从肺泡进入肺小动脉，引起肺血管扩张，并且能选择性作用于肺血管，对体循环血管几乎没有影响[7]。吸入 NO 的作用已在许多种类的 CHD 中得到证实，如左向右分流型 CHD，单心室腔静脉-肺动脉吻合术和心脏移植等[8-10]。但是对肺血减少型紫绀型 CHD 术后合并肺血管阻力增高疗效的相关研究缺乏。因此，本研究旨在探讨吸入 NO 对该类患儿术后早期血流动力学的效应，并评价主要临床指标变化。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
纳入 2014～2018 年在阜外医院小儿外科中心接受根治手术的肺血减少型紫绀型 CHD 患儿，年龄 3 个月至 14 岁。纳入标准：心脏畸形符合肺血减少型紫绀型 CHD，接受双心室根治手术，停机后测定 RVSP/SBP≥75% 的患儿。排除标准：接受保留肺动脉瓣环和残余梗阻（术中食管超声测量压差>36 mm Hg），需延迟关胸或体外膜肺氧合（ECMO）辅助的患儿。
根据是否接受吸入 NO 治疗，将患儿分为常规治疗组和联合治疗组，具体分组情况由术者及 ICU 主管医生决定。常规治疗包括：氧疗、轻度过度通气、镇静镇痛、肌松剂、血管活性药物、利尿剂等；联合治疗是在常规治疗基础上加用吸入 NO 治疗。比较两组主要临床指标的变化；同时以自身对照的方法，评价吸入 NO 前和吸入 NO 后 24 h 内的连续血流动力学变化；见图 1。
图1
患者的纳入和排除
1.2 常规治疗方法
所有患儿返回 ICU 即刻开始咪达唑仑和芬太尼的镇静镇痛治疗。肌松剂的应用则根据病情选择持续静脉输注或间断静脉推注的方法给药，常用药物为泮库溴铵或顺苯磺酸阿曲库铵。氧疗的标准为维持动脉血气分析氧分压 100～150 mm Hg。轻度过度通气（血气分析二氧化碳分压 30～35 mm Hg）通过增加呼吸机的呼吸频率或增加潮气量的方法完成，同时维持血气 pH 值 7.4～7.5。血管活性药物包括多巴胺 3～8 µg/（kg·min）、多巴酚丁胺 3～8 µg/（kg·min）、米力农 0.3～1 µg/（kg·min）和肾上腺素 0.03-0.1 µg/（kg·min）；药物的选择及剂量取决于患儿的血流动力学状态。利尿治疗选择静脉泵入托拉塞米 0.1～0.2 mg/（kg·h）。对于合并急性肾损伤（AKI）的患儿，我们按照 KDIGO 标准对 AKI 进行诊断和分期，并在 1 期 AKI 时，即血肌酐较基础状态增加 1.5～1.9 倍，或血肌酐增加≥26.5 µmol/L，或尿量<0.5 mL/（kg·h）持续 6～12 h，开始肾脏替代治疗（RRT）。RRT 的种类包括腹膜透析或持续静脉-静脉血液滤过治疗。
1.3 NO 吸入方法
NO 气体的给药由专门的输送和监测系统（SLE3600 INOSYS，UK）完成。该系统经呼吸机的进气端侧枝连接至患儿。本研究采用低浓度（20 ppm）固定剂量吸入，吸入 NO 治疗的最短疗程为 24 h。
1.4 数据收集
在手术室，患儿脱离体外循环辅助后，经导管测量 RVSP 和同期的主动脉根部血压，随后拔除测压导管。由于与体-肺分流型 CHD 术后 PH 不同，肺血减少型紫绀型 CHD 术后的 PH 相对稳定，我们仅在术中以导管测量 RVSP 用于诊断 PH，术后并不在这类患儿中保留右心室或肺动脉测压管。
记录两组患儿的年龄、性别、体重、心脏手术的危险等级评分（RACHS-1）、体外循环时间、主动脉阻断时间、机械通气时间、住 ICU 时间、是否接受 RRT 以及是否死亡。记录联合治疗组患儿吸入 NO 前，吸入 NO 后 6 h、12 h、18 h 和 24 h 的血流动力学参数，包括：血管活性药物评分（VIS）、SBP、体循环舒张压、中心静脉压、左房压、血乳酸和尿量，其中 VIS=多巴胺［µg/（kg·min）］+多巴酚丁胺［µg/（kg·min）］+米力农［µg/（kg·min）］×10+肾上腺素［µg/（kg·min）］×100。记录反映患儿氧合指标的动脉血氧分压与吸入氧浓度比值（P/F）。
1.5 统计学分析
采用 SPSS（IBM）进行统计学分析。连续变量由均数±标准差（±s）或中位数（上下四分位数）表示。分类变量由频数（百分比）表示。采用 Kolmogorov-Smirnov 检验判断数据是否符合正态分布。比较吸入 NO 前后血流动力学变化时，采用配对 t 检验。组间连续变量比较采用独立样本 t 检验及 Wilcoxon 秩和检验；分类变量采用卡方检验。以 P<0.05 为差异有统计学意义。
1.6 伦理审查
本研究已通过阜外医院医学伦理委员会审批，批准号：2017-977。
2 结果
共入组患儿 61 例，其中男 41 例、女 20 例，年龄 20.5（9.0，39.0）个月，体重（12.5±7.8）kg。联合治疗组 28 例，常规治疗组 33 例。患儿心脏畸形主要包括：法洛四联症 20 例，法洛四联症合并肺动脉闭锁 22 例，右心室双出口合并肺动脉狭窄 10 例，完全型大动脉转位合并室间隔缺损及肺动脉瓣狭窄 6 例，矫正型大动脉转位合并室间隔缺损及肺动脉瓣狭窄 2 例，共同动脉干合并肺动脉瓣狭窄 1 例。两组患儿人口学特征及手术相关指标差异均无统计学意义；见表 1。
表1
两组患儿的人口学特征和手术相关指标［例（%）/（P25，P75）］
对比两组患儿住院期间主要临床指标发现，相比于常规治疗，联合吸入 NO 可以降低术后 24 h 点的 VIS（21.6±6.6 vs. 17.3±7.2，P=0.002）并减少患儿对 RRT 的需求；减少 RRT 的需求在术式中等复杂（RACHS-1 分级≤3 级）的患儿中更加明显（P=0.016）。两组患儿的住 ICU 时间、机械通气时间（如有再次气管插管，机械通气时间为住院期间各阶段的总和）及死亡率差异无统计学意义（P>0.05）。常规治疗组 1 例患儿于术后 20 d 死亡，心脏畸形为法洛四联症合并肺动脉闭锁，接受 Rastelli 手术，死亡原因为气道出血，与 PH 无直接关系；见表 2。
表2
两组患儿住院期间主要临床指标的对比［例（%）/±s/M（P25，P75）］
通过与吸入 NO 前对比，我们发现联合治疗组患儿在吸入 NO 的 24 h 内总体的血流动力学效应表现为：VIS 降低的同时血压升高、中心静脉压降低、尿量增加和血乳酸降低（P<0.05）；左房压、P/F 无显著变化（P>0.05）；见表 3。
表3
吸入 NO 前后血流动力学及氧合功能变化情况（）
3 讨论
该研究针对肺血减少型紫绀型 CHD 合并术后肺血管阻力增高患者，首次探讨了 NO 吸入前后血流动力学变化，并对比常规治疗组与联合治疗组临床结局指标。结果提示，联合吸入 NO 治疗可有效改善该类患儿的血流动力学状态，并降低术后 24 h 点 VIS 及减少 RRT 的需求。
本研究以自身对照的方法，用 VIS、血压、中心静脉压、左房压、血乳酸和尿量等指标评估吸入 NO 治疗的血流动力学效应。发现吸入 NO 治疗的 6 h 内，患儿的血压、VIS 和中心静脉压即可获得快速改善，并有效维持至 24 h，同时左房压无明显改变。在血流动力学状态改善的同时，患儿吸入 NO 治疗的 6 h 内，尿量明显增加，虽然在 12 h 及 18 h 时间点尿量数值有所波动，但总体呈增加趋势，并在吸入 NO 治疗的 24 h 保持稳定。伴随血流动力学状态及尿量改善，患儿的血乳酸有逐渐降低的趋势，在吸入 NO 治疗的 18 h 点最为明显，并在吸入 NO 治疗的 24 h 保持稳定。
肺血减少型紫绀型 CHD 根治术后 PH 的病理生理学比较复杂，可涵盖 PH 分类的第 3、4、5 三大类的病因[1]，既包括肺血管发育异常，也受到肺功能不全的影响。本研究发现，即使在这种复杂的病理生理学状态下，吸入 NO 依然可通过选择性快速扩张肺血管，降低肺动脉压力及右心后负荷，达到明显改善血流动力学状态的作用。吸入 NO 除直接降低肺动脉压力外，也有改善肺部氧合功能的作用[11]，这也可能是改善血流动力学状态的途径之一。本研究发现，吸入 NO 后，患儿 P/F 无明显变化，即肺部氧合功能并无明显改善，提示吸入 NO 对血流动力学的获益主要依靠其直接降低肺动脉压力的扩血管作用。
本研究根据患儿是否接受吸入 NO 治疗，将患儿分为两组，以前瞻性队列研究的方式探讨了吸入 NO 能否改善肺血减少型紫绀型 CHD 根治术后 PH 儿童的临床结局。由于儿童 CHD 术后死亡率较低，这一指标不适合单独使用来评估术后治疗的效果，我们选择其它指标来评估治疗效果，如：机械通气时间、住 ICU 时间、RRT 和 VIS 等[12-15]。我们发现，吸入 NO 可降低该类患儿术后 24 h VIS，减少对 RRT 的需求。吸入 NO 降低肺动脉压力，减轻右心后负荷，改善血流动力学状态。VIS 的降低已被证明是儿童心胸外科术后短期预后改善的标志[15]。对于紫绀型 CHD 体外循环术后，肾功能不全大多为 PH 及血流动力学不稳定等因素导致，出现 AKI。吸入 NO 可通过改善血流动力学状态，达到一定的肾脏保护作用，这一结果与 Lei 等[16]的研究结果相近。但是这种效应在 RACHS-1 分级≤3 级的中等复杂术式中更佳明显，对于 RACHS-1 分级≥4 级的病例，未见 RRT 需求减少的效应，我们推测与复杂的心脏手术意味着更长时间的体外循环时间，导致 AKI 的肾性因素比例增高有关。
综上所述，对合并体外循环术后肺血管阻力增高的肺血减少型紫绀型 CHD 根治手术患儿，联合吸入 NO 治疗可有效改善血流动力学状态。相比于单独应用常规治疗，联合 NO 吸入可降低 VIS 并减少对 RRT 的需求，有利于患儿的术后恢复。
利益冲突：无。
作者贡献：王晓峰负责研究设计、收集整理数据、统计分析、撰写论文；鲁中原、沈瑞环负责收集整理数据、论文修改；王旭负责研究设计、文章校对与审阅。
