食管癌是常见的消化道肿瘤，其发病率和总死亡率分别位居世界第 7 和第 6 位[1]。其中食管鳞状细胞癌（鳞癌）占食管癌病例的 90% 以上。而在中国，食管癌是癌症相关死亡的第四大原因[2]。食管癌的主要治疗方法包括手术切除、化疗和放疗等。虽然近年来食管癌的新辅助治疗、微创手术治疗和精准放射治疗等方面取得了进展，但其总体疗效仍不够理想，5 年生存率在 30% 左右[3-5]。因此，当务之急是确定食管鳞癌精确的生物标志物和潜在的治疗靶点。
程序性死亡受体 1（PD-1）是一种阴性免疫检查点分子，它有两个配体，分别是程序性死亡配体 1（PD-L1）和程序性死亡配体 2（PD-L2）。PD-L2 主要表达于抗原递呈细胞（APC），而 PD-L1 表达于多种组织，包括肿瘤细胞和免疫细胞。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞上的 PD-L1 与活化 T 细胞上的 PD-1 结合。从而向这些 T 细胞传递抑制信号，阻止它们杀死目标癌细胞[6]。PD-1/PD-L1/2 通路被认为可以保护细胞免受 T 细胞攻击[7]。已有研究[8]证明，PD-1/PD-L1 与多种实体肿瘤的发生有关，并分析了其在肿瘤组织或肿瘤免疫浸润细胞中的表达与生存预后的相关性，但研究间差异较大。越来越多证据表明，PD-1/PD-L1 通路是一个有前途的肿瘤免疫治疗靶点。然而，PD-1/PD-L1 与食管鳞癌患者生存预后的关系尚不清楚。故本文通过对相关研究进行 Meta 分析，从而系统性评价 PD-1/PD-L1 在食管鳞癌中的表达与食管鳞癌预后的关系。
1 资料与方法
1.1 文献纳入标准
1.1.1 研究类型
单臂临床试验，中、英文文献。
1.1.2 研究对象
所有纳入标本均为病理活检后确诊的食管鳞癌患者，且未接受抗 PD-1/PD-L1 单抗免疫治疗。不限制性别、年龄、国家、肿瘤分期。
1.1.3 干预措施
试验组为免疫组织化学法（IHC）检测组织样本为表达率阳性的标本，对照组为 IHC 检测组织样本为表达率阴性的标本。其中表达率阳性的判断以纳入文献病理标本 PD-1/PD-L1 染色面积的百分比或者评分为参考。
1.1.4 结局指标
PD-1/PD-L1 在组织样本中的阳性表达率；肿瘤组织中 PD-1/PD-L1 高表达与生存预后的关系；总体生存率（OS）；无病生存率（DFS）。
1.2 排除标准
（1）非中、英文文献；（2）重复发表的临床研究；（3）动物实验、个案报道、文献回顾、期刊社论、会议摘要及综述性文献；（4）非发表于核心及以上级别期刊的研究；（5）检测样本为非食管鳞癌的研究；（6）资料不全、无法提取相关数据的研究。
1.3 文献检索
由 2 名研究员分别用计算机检索 PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI 以及 WanFang data 数据库，搜集 PD-1/PD-L1 在食管鳞癌中表达的相关文献，检索时限为各数据库建库至 2020 年 2 月 22 日。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：esophageal squamous cell carcinoma、esophageal squamous cell cancer、esophageal neoplasms、esophageal neoplasm、esophageal cancer、PD-L1、CD274、B7-H1 antigen、PD-1、programmed cell death 1 receptor、CD279。中文检索词包括：食管癌、食管鳞癌、食管鳞状细胞癌、PD-L1、CD274、程序性死亡配体 1、PD-1、CD279、程序性死亡受体 1。
1.4 文献筛选及文献质量评价
由 2 名研究员独立地筛选文献、提取数据并交叉核对，若意见不统一，则征求第三方意见后讨论解决。筛选文献时，首先阅读题目和摘要，在排除明显不相关的文献后，则进一步阅读全文，以确定最终是否纳入该文献。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息，包括题目、第一作者、发表时间、国家等；（2）研究对象的基本特征，包括各组的样本数、患者的年龄、性别、食管鳞癌的分期、PD-1/PD-L1 的表达率及预后情况等；（3）评价文献质量：由 2 名评价员按照 MINORS 条目偏倚风险评价工具评价文献质量。
1.6 统计学方法
处理原始文献数据，提取文献中的 HR 和 95%CI，然后采用 RevMan 5.3 软件行关于 PD-1/PD-L1 的表达与食管鳞癌预后相关性的 Meta 分析。如无原始数据或无法联系作者，应用 Engauge Digitizer 4.1 软件读取纳入文献中生存曲线的 HR 及 95%CI。P<0.05 为差异有统计学意义。检验评估各研究间的异质性：若各研究间无明显异质性（I2≤50%），则采用固定效应模型；若各研究间存在明显异质性（I2>50%），则采用随机效应模型。Meta 分析结果主要以森林图方式呈现，检验发表性偏倚采用 Egger's 检验和 Begg's 检验，并采用 Stata 15.1 软件行敏感性分析，以检测单个结果对整体影响过大的情况来评价研究的稳定性。
2 结果
2.1 文献检索结果、纳入的基本特征及文献质量评价
从电子数据库初步检索出相关文献 317 篇，剔除重复文献 124 篇，排除综述、病例报道、动物实验及不符合纳入、排除标准的文献及无法获得全文的文献后纳入 16 篇文献[9-24]，其中 Jiang 等[9]的文献有 2 组研究均符合文献纳入、排除标准。共计 3 378 例食管鳞癌患者。文献检索具体流程见图 1，纳入各项研究基本特征及文献质量评价见表 1。
图1
文献筛选流程图
表1
各纳入研究基本情况及质量评价（例）
2.2 Meta分析结果
2.2.1 PD-1/PD-L1 在组织中的阳性表达率
（1）PD-1 在肿瘤细胞中的阳性表达率为 37.8%（190/504）；（2）PD-L1 在肿瘤细胞中的阳性表达率为 41.7%（1 407/3 378）；（3）PD-L1 在肿瘤免疫浸润细胞中的阳性表达率为 41.7%（412/987）。
2.2.2 肿瘤细胞 PD-L1 表达与食管鳞癌临床病理特征的关系
肿瘤细胞 PD-L1 表达与食管鳞癌患者性别（P=0.14）、淋巴结转移（P=0.18）、肿瘤分期（P=0.63）、新辅助治疗（P=0.88）无相关性，而与远处转移有相关性［OR=1.62（1.15，2.29），P=0.01］；见表 2。
表2
肿瘤细胞 PD-L1 表达与食管鳞癌临床病理特征的关系
2.2.3 PD-1/PD-L1 高表达对 OS 影响
（1）肿瘤细胞 PD-1 高表达对 OS 的影响：共纳入 2 项研究[10-11]，结果显示二者无相关性［HR=1.20，95%CI（0.60，2.40），P=0.60］；见图 2。（2）肿瘤细胞 PD-L1 高表达对 OS 的影响：共纳入 17 项研究[9-23]，但异质性较明显（I2=80%），故采用随机效应模型；结果显示二者有相关性［HR=1.30，95%CI（1.01，1.69），P=0.04］；见图 3。（3）肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 高表达对 OS 的影响：共纳入 3 项研究[14-15, 22]，研究间无明显异质性（I2=0%），则采用固定效应模型；结果显示二者有相关性［HR=0.65，95%CI（0.53，0.80），P<0.0001］；见图 4。
图2
肿瘤细胞PD-1高表达与OS风险关系的森林图
图3
肿瘤细胞PD-L1高表达与OS风险关系的森林图
图4
肿瘤免疫浸润细胞PD-L1高表达与OS风险关系的森林图
2.2.4 PD-1/PD-L1 高表达对 DFS 的影响
（1）只有 1 项研究提到肿瘤细胞 PD-1 高表达对 DFS 的影响，无法进行 Meta 分析。（2）肿瘤细胞 PD-L1 高表达对 DFS 的影响：共纳入 8 项研究[9-10, 16, 19, 21-24]，结果显示二者无相关性［HR=1.06，95%CI（0.78，1.44），P=0.71］；见图 5。（3）只有 1 项研究提到肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 高表达对 DFS 的影响，无法进行 Meta 分析。
图5
肿瘤细胞PD-L1高表达与DFS风险关系的森林图
2.2.5 亚组及敏感性分析
剔除 Jesinghaus 等[16]的研究，发现亚洲人肿瘤细胞 PD-L1 高表达对 OS 有影响［HR=1.38，95%CI（1.07，1.78），P=0.01］；见图 6。利用 Stata 15.1 软件行敏感性分析表明，没有单独的研究发现肿瘤细胞 PD-L1 表达对 OS 有显著影响，因此本 Meta 分析的结果是可信的；见图 7。
图6
亚洲人群肿瘤细胞PD-L1高表达与OS风险关系的森林图
图7
对OS风险比的敏感性分析
2.2.6 发表偏倚分析
采用 Stata15.1 软件行发表偏倚进行 Egger’s 检验和 Begg’s 检验并制作 Egeer 图和 Begg 图，其结果显示肿瘤细胞 PD-L1 高表达与预后 OS 风险关系中未发现发表偏倚；见图 8、图 9。
图8
Egeer图
图9
Begg图
3 讨论
近年来，中国批准了多个 PD-1/PD-L1 单抗免疫治疗药品上市，因其对治疗肿瘤具有良好的安全性和有效性成为研究热点。本研究发现 PD-1 在肿瘤细胞阳性表达率约为 37.8%、PD-L1 在肿瘤细胞和肿瘤免疫浸润细胞的阳性表达率都约为 41.7%，表现出较高的阳性表达率。先前 Guo 等[25]的 Meta 分析表明了肿瘤细胞 PD-L1 高表达与食管鳞癌预后 OS 有关，也与远处转移有关，而与性别、肿瘤分级、TNM 分期、淋巴结转移、新辅助治疗和 DFS 无关。这与本研究有相似的结果：肿瘤细胞 PD-L1 高表达与食管鳞癌患者较差的 OS 有关［HR=1.30，95%CI（1.01，1.69），P=0.04］，且与 DFS 无关［HR=1.06，95%CI（0.78，1.44），P=0.71］。尤其是在在亚洲人群中更为明显［HR=1.38，95%CI（1.07，1.78），P=0.01］。另外，本研究统计了肿瘤细胞 PD-1 和肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 高表达与食管鳞癌患者预后的关系。并发现肿瘤细胞 PD-1 与食管鳞癌预后无关，而肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 的高表达与食管鳞癌患者的高 OS 明显相关［HR=0.65，95%CI（0.53，0.80），P<0.0001］。根据之前的研究可知，PD-1 受体与其特异性配体 PD-L1 结合，通过磷酸化使 T 细胞和 B 细胞参与的信号途径的激活受到抑制，最终抑制细胞因子的产生和淋巴细胞的增殖，进而下调机体免疫应答。PD-1/PD-L1 在肿瘤微环境中的过度表达可使免疫负性调节异常强化，促使肿瘤细胞能够逃逸淋巴细胞监视，形成免疫耐受，发生增殖甚至转移[26]。这和肿瘤细胞 PD-L1 高表达与预后较差的关系相符合，而肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 高表达与肿瘤预后较好的关系似乎相悖。根据 Rong 等[19]的研究发现，肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 可能是宿主对肿瘤细胞的免疫反应的一个指标，因此提高了肿瘤患者的存活率。另外，肿瘤患者存活率的提高还与肿瘤免疫浸润细胞数量的增加有关[27-30]。一项研究[31]表明，在切除的非小细胞肺癌患者中，强烈的肿瘤免疫浸润细胞的存在是一个有利的预后标志。PD-L1 在肿瘤微环境中的上调不仅表现为免疫抑制，而且与内源性抗肿瘤免疫活性有关。因此，患者的预后既受免疫抑制的影响，也受免疫激活的影响。肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 高表达可能是食管鳞癌患者预后较好的生物标志物。
我们努力进行了全面的数据统计与 Meta 分析，但也应该承认一些局限性。第一，主要纳入的文献是回顾性研究，使得纳入的食管鳞癌患者虽然没有采取免疫治疗，但术前术后的放化疗可能会导致预后结果不一致。第二，我们发现关于 PD-L1 表达的评估方法没有标准化，这可能是造成研究之间异质性的原因。因此，未来需要在设计充分的大样本前瞻性研究中采用统一的评估方法以对这些发现进行证实。
综上，本研究表明食管鳞癌肿瘤细胞 PD-L1 的高表达与降低患者 OS 有关，食管鳞癌肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 的高表达明显与提高患者 OS 有关。肿瘤细胞和肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 在食管鳞癌中具有较高的表达率，是食管鳞癌生存预后的重要因素。
利益冲突：无。
作者贡献：余琦瑶负责论文设计、数据整理与分析、论文撰写与修改；李斌、冯海明负责论文审阅与修改；蔺军平、李政、尹泚负责论文设计；李璇、孙移明负责论文纳入文献筛选；毛文杰、李杰、肖翠负责论文数据整理与分析。
食管癌是常见的消化道肿瘤，其发病率和总死亡率分别位居世界第 7 和第 6 位[1]。其中食管鳞状细胞癌（鳞癌）占食管癌病例的 90% 以上。而在中国，食管癌是癌症相关死亡的第四大原因[2]。食管癌的主要治疗方法包括手术切除、化疗和放疗等。虽然近年来食管癌的新辅助治疗、微创手术治疗和精准放射治疗等方面取得了进展，但其总体疗效仍不够理想，5 年生存率在 30% 左右[3-5]。因此，当务之急是确定食管鳞癌精确的生物标志物和潜在的治疗靶点。
程序性死亡受体 1（PD-1）是一种阴性免疫检查点分子，它有两个配体，分别是程序性死亡配体 1（PD-L1）和程序性死亡配体 2（PD-L2）。PD-L2 主要表达于抗原递呈细胞（APC），而 PD-L1 表达于多种组织，包括肿瘤细胞和免疫细胞。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞上的 PD-L1 与活化 T 细胞上的 PD-1 结合。从而向这些 T 细胞传递抑制信号，阻止它们杀死目标癌细胞[6]。PD-1/PD-L1/2 通路被认为可以保护细胞免受 T 细胞攻击[7]。已有研究[8]证明，PD-1/PD-L1 与多种实体肿瘤的发生有关，并分析了其在肿瘤组织或肿瘤免疫浸润细胞中的表达与生存预后的相关性，但研究间差异较大。越来越多证据表明，PD-1/PD-L1 通路是一个有前途的肿瘤免疫治疗靶点。然而，PD-1/PD-L1 与食管鳞癌患者生存预后的关系尚不清楚。故本文通过对相关研究进行 Meta 分析，从而系统性评价 PD-1/PD-L1 在食管鳞癌中的表达与食管鳞癌预后的关系。
1 资料与方法
1.1 文献纳入标准
1.1.1 研究类型
单臂临床试验，中、英文文献。
1.1.2 研究对象
所有纳入标本均为病理活检后确诊的食管鳞癌患者，且未接受抗 PD-1/PD-L1 单抗免疫治疗。不限制性别、年龄、国家、肿瘤分期。
1.1.3 干预措施
试验组为免疫组织化学法（IHC）检测组织样本为表达率阳性的标本，对照组为 IHC 检测组织样本为表达率阴性的标本。其中表达率阳性的判断以纳入文献病理标本 PD-1/PD-L1 染色面积的百分比或者评分为参考。
1.1.4 结局指标
PD-1/PD-L1 在组织样本中的阳性表达率；肿瘤组织中 PD-1/PD-L1 高表达与生存预后的关系；总体生存率（OS）；无病生存率（DFS）。
1.2 排除标准
（1）非中、英文文献；（2）重复发表的临床研究；（3）动物实验、个案报道、文献回顾、期刊社论、会议摘要及综述性文献；（4）非发表于核心及以上级别期刊的研究；（5）检测样本为非食管鳞癌的研究；（6）资料不全、无法提取相关数据的研究。
1.3 文献检索
由 2 名研究员分别用计算机检索 PubMed、Embase、The Cochrane Library、Web of Science、CNKI 以及 WanFang data 数据库，搜集 PD-1/PD-L1 在食管鳞癌中表达的相关文献，检索时限为各数据库建库至 2020 年 2 月 22 日。检索采取主题词和自由词相结合的方式。英文检索词包括：esophageal squamous cell carcinoma、esophageal squamous cell cancer、esophageal neoplasms、esophageal neoplasm、esophageal cancer、PD-L1、CD274、B7-H1 antigen、PD-1、programmed cell death 1 receptor、CD279。中文检索词包括：食管癌、食管鳞癌、食管鳞状细胞癌、PD-L1、CD274、程序性死亡配体 1、PD-1、CD279、程序性死亡受体 1。
1.4 文献筛选及文献质量评价
由 2 名研究员独立地筛选文献、提取数据并交叉核对，若意见不统一，则征求第三方意见后讨论解决。筛选文献时，首先阅读题目和摘要，在排除明显不相关的文献后，则进一步阅读全文，以确定最终是否纳入该文献。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息，包括题目、第一作者、发表时间、国家等；（2）研究对象的基本特征，包括各组的样本数、患者的年龄、性别、食管鳞癌的分期、PD-1/PD-L1 的表达率及预后情况等；（3）评价文献质量：由 2 名评价员按照 MINORS 条目偏倚风险评价工具评价文献质量。
1.6 统计学方法
处理原始文献数据，提取文献中的 HR 和 95%CI，然后采用 RevMan 5.3 软件行关于 PD-1/PD-L1 的表达与食管鳞癌预后相关性的 Meta 分析。如无原始数据或无法联系作者，应用 Engauge Digitizer 4.1 软件读取纳入文献中生存曲线的 HR 及 95%CI。P<0.05 为差异有统计学意义。检验评估各研究间的异质性：若各研究间无明显异质性（I2≤50%），则采用固定效应模型；若各研究间存在明显异质性（I2>50%），则采用随机效应模型。Meta 分析结果主要以森林图方式呈现，检验发表性偏倚采用 Egger's 检验和 Begg's 检验，并采用 Stata 15.1 软件行敏感性分析，以检测单个结果对整体影响过大的情况来评价研究的稳定性。
2 结果
2.1 文献检索结果、纳入的基本特征及文献质量评价
从电子数据库初步检索出相关文献 317 篇，剔除重复文献 124 篇，排除综述、病例报道、动物实验及不符合纳入、排除标准的文献及无法获得全文的文献后纳入 16 篇文献[9-24]，其中 Jiang 等[9]的文献有 2 组研究均符合文献纳入、排除标准。共计 3 378 例食管鳞癌患者。文献检索具体流程见图 1，纳入各项研究基本特征及文献质量评价见表 1。
图1
文献筛选流程图
表1
各纳入研究基本情况及质量评价（例）
2.2 Meta分析结果
2.2.1 PD-1/PD-L1 在组织中的阳性表达率
（1）PD-1 在肿瘤细胞中的阳性表达率为 37.8%（190/504）；（2）PD-L1 在肿瘤细胞中的阳性表达率为 41.7%（1 407/3 378）；（3）PD-L1 在肿瘤免疫浸润细胞中的阳性表达率为 41.7%（412/987）。
2.2.2 肿瘤细胞 PD-L1 表达与食管鳞癌临床病理特征的关系
肿瘤细胞 PD-L1 表达与食管鳞癌患者性别（P=0.14）、淋巴结转移（P=0.18）、肿瘤分期（P=0.63）、新辅助治疗（P=0.88）无相关性，而与远处转移有相关性［OR=1.62（1.15，2.29），P=0.01］；见表 2。
表2
肿瘤细胞 PD-L1 表达与食管鳞癌临床病理特征的关系
2.2.3 PD-1/PD-L1 高表达对 OS 影响
（1）肿瘤细胞 PD-1 高表达对 OS 的影响：共纳入 2 项研究[10-11]，结果显示二者无相关性［HR=1.20，95%CI（0.60，2.40），P=0.60］；见图 2。（2）肿瘤细胞 PD-L1 高表达对 OS 的影响：共纳入 17 项研究[9-23]，但异质性较明显（I2=80%），故采用随机效应模型；结果显示二者有相关性［HR=1.30，95%CI（1.01，1.69），P=0.04］；见图 3。（3）肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 高表达对 OS 的影响：共纳入 3 项研究[14-15, 22]，研究间无明显异质性（I2=0%），则采用固定效应模型；结果显示二者有相关性［HR=0.65，95%CI（0.53，0.80），P<0.0001］；见图 4。
图2
肿瘤细胞PD-1高表达与OS风险关系的森林图
图3
肿瘤细胞PD-L1高表达与OS风险关系的森林图
图4
肿瘤免疫浸润细胞PD-L1高表达与OS风险关系的森林图
2.2.4 PD-1/PD-L1 高表达对 DFS 的影响
（1）只有 1 项研究提到肿瘤细胞 PD-1 高表达对 DFS 的影响，无法进行 Meta 分析。（2）肿瘤细胞 PD-L1 高表达对 DFS 的影响：共纳入 8 项研究[9-10, 16, 19, 21-24]，结果显示二者无相关性［HR=1.06，95%CI（0.78，1.44），P=0.71］；见图 5。（3）只有 1 项研究提到肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 高表达对 DFS 的影响，无法进行 Meta 分析。
图5
肿瘤细胞PD-L1高表达与DFS风险关系的森林图
2.2.5 亚组及敏感性分析
剔除 Jesinghaus 等[16]的研究，发现亚洲人肿瘤细胞 PD-L1 高表达对 OS 有影响［HR=1.38，95%CI（1.07，1.78），P=0.01］；见图 6。利用 Stata 15.1 软件行敏感性分析表明，没有单独的研究发现肿瘤细胞 PD-L1 表达对 OS 有显著影响，因此本 Meta 分析的结果是可信的；见图 7。
图6
亚洲人群肿瘤细胞PD-L1高表达与OS风险关系的森林图
图7
对OS风险比的敏感性分析
2.2.6 发表偏倚分析
采用 Stata15.1 软件行发表偏倚进行 Egger’s 检验和 Begg’s 检验并制作 Egeer 图和 Begg 图，其结果显示肿瘤细胞 PD-L1 高表达与预后 OS 风险关系中未发现发表偏倚；见图 8、图 9。
图8
Egeer图
图9
Begg图
3 讨论
近年来，中国批准了多个 PD-1/PD-L1 单抗免疫治疗药品上市，因其对治疗肿瘤具有良好的安全性和有效性成为研究热点。本研究发现 PD-1 在肿瘤细胞阳性表达率约为 37.8%、PD-L1 在肿瘤细胞和肿瘤免疫浸润细胞的阳性表达率都约为 41.7%，表现出较高的阳性表达率。先前 Guo 等[25]的 Meta 分析表明了肿瘤细胞 PD-L1 高表达与食管鳞癌预后 OS 有关，也与远处转移有关，而与性别、肿瘤分级、TNM 分期、淋巴结转移、新辅助治疗和 DFS 无关。这与本研究有相似的结果：肿瘤细胞 PD-L1 高表达与食管鳞癌患者较差的 OS 有关［HR=1.30，95%CI（1.01，1.69），P=0.04］，且与 DFS 无关［HR=1.06，95%CI（0.78，1.44），P=0.71］。尤其是在在亚洲人群中更为明显［HR=1.38，95%CI（1.07，1.78），P=0.01］。另外，本研究统计了肿瘤细胞 PD-1 和肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 高表达与食管鳞癌患者预后的关系。并发现肿瘤细胞 PD-1 与食管鳞癌预后无关，而肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 的高表达与食管鳞癌患者的高 OS 明显相关［HR=0.65，95%CI（0.53，0.80），P<0.0001］。根据之前的研究可知，PD-1 受体与其特异性配体 PD-L1 结合，通过磷酸化使 T 细胞和 B 细胞参与的信号途径的激活受到抑制，最终抑制细胞因子的产生和淋巴细胞的增殖，进而下调机体免疫应答。PD-1/PD-L1 在肿瘤微环境中的过度表达可使免疫负性调节异常强化，促使肿瘤细胞能够逃逸淋巴细胞监视，形成免疫耐受，发生增殖甚至转移[26]。这和肿瘤细胞 PD-L1 高表达与预后较差的关系相符合，而肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 高表达与肿瘤预后较好的关系似乎相悖。根据 Rong 等[19]的研究发现，肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 可能是宿主对肿瘤细胞的免疫反应的一个指标，因此提高了肿瘤患者的存活率。另外，肿瘤患者存活率的提高还与肿瘤免疫浸润细胞数量的增加有关[27-30]。一项研究[31]表明，在切除的非小细胞肺癌患者中，强烈的肿瘤免疫浸润细胞的存在是一个有利的预后标志。PD-L1 在肿瘤微环境中的上调不仅表现为免疫抑制，而且与内源性抗肿瘤免疫活性有关。因此，患者的预后既受免疫抑制的影响，也受免疫激活的影响。肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 高表达可能是食管鳞癌患者预后较好的生物标志物。
我们努力进行了全面的数据统计与 Meta 分析，但也应该承认一些局限性。第一，主要纳入的文献是回顾性研究，使得纳入的食管鳞癌患者虽然没有采取免疫治疗，但术前术后的放化疗可能会导致预后结果不一致。第二，我们发现关于 PD-L1 表达的评估方法没有标准化，这可能是造成研究之间异质性的原因。因此，未来需要在设计充分的大样本前瞻性研究中采用统一的评估方法以对这些发现进行证实。
综上，本研究表明食管鳞癌肿瘤细胞 PD-L1 的高表达与降低患者 OS 有关，食管鳞癌肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 的高表达明显与提高患者 OS 有关。肿瘤细胞和肿瘤免疫浸润细胞 PD-L1 在食管鳞癌中具有较高的表达率，是食管鳞癌生存预后的重要因素。
利益冲突：无。
作者贡献：余琦瑶负责论文设计、数据整理与分析、论文撰写与修改；李斌、冯海明负责论文审阅与修改；蔺军平、李政、尹泚负责论文设计；李璇、孙移明负责论文纳入文献筛选；毛文杰、李杰、肖翠负责论文数据整理与分析。
