二尖瓣病变是最常见的心脏瓣膜疾病，当病变不适合修复或修复失败时常常需要进行瓣膜置换，虽然随着人工瓣膜制作工艺的改进，其血流动力学表现越来越接近生理状态，但两类人工瓣膜（机械瓣和生物瓣）所存在的优缺点仍然差异很大。机械瓣设计使用寿命长，但需要终身抗凝，且服用抗凝药物所带来的生活质量下降和相关并发症不能忽视，根据目前指南推荐更适合于年轻患者。生物瓣不需长时间抗凝，生活质量更好，但存在瓣膜衰败问题，常常需要再次临床干预，指南推荐用于高龄患者[1-2]。而对于 50～65 岁中间年龄段的患者则面临两难选择，如置换机械瓣则增加出血栓塞的可能性，严重者危及生命，如选择生物瓣则面临今后二次手术干预的风险，了解该年龄段人群不同种类瓣膜置换后远期效果十分重要。目前针对主动脉瓣置换术瓣膜种类选择的临床结果相对较多，而针对二尖瓣置换分析数据报道则相对较少，且临床结论尚不确定[3-13]，因此我们分析随访了我中心过去 10 余年行二尖瓣置换术患者的临床数据，为临床工作者们提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
通过调取临床资料数据库，检索 2005 年 1 月至 2018 年 8 月在南京大学医学院附属鼓楼医院心胸外科就诊的二尖瓣置换患者，纳入标准：（1）年龄在 50～65 岁之间；（2）单纯二尖瓣置换术或仅合并三尖瓣成形术和（或）心房颤动（房颤）射频消融术。排除标准：（1）急诊手术和二次及以上手术；（2）感染性心内膜炎；（3）术前合并出血或栓塞事件；（4）术前合并多脏器功能衰竭；（5）合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）和大血管疾病需要同期外科处理；（6）临床资料不全者。所有术前诊断均通过经胸超声心动图，对于部分患者诊断不明确者会进一步依据术中经食管超声心动图进行评估，术中瓣膜植入采取连续缝合或间断缝合两种方式，机械瓣膜种类主要采用的是 ATS 和 St. Jude 公司产品，生物瓣膜种类包括 Medtronic Hancock Ⅱ，Medtronic Mosaic，St. Jude Epic，Edwards Perimount，Edwards Perimount Magna Ease。
1.2 收集数据
收集相关临床数据包括患者基础资料、术中情况及术后住院情况，并随访患者预后，分析临床结果。随访内容包括体循环栓塞事件且需要临床干预，人工瓣膜衰败或失功需要临床干预，严重出血情况（如脑出血、消化道出血或者胸腔出血等需要临床干预）以及患者生存情况。
1.3 统计学分析
统计学处理采用 SPSS 19.0 软件包，计量资料采用均数±标准差（
±s），采用倾向匹配分析获取年龄基线水平基本一致的两组资料进行对比，两组间计量资料的比较采用 t 检验，两组间计数资料的比较采用卡方检验或 Fisher 精确概率法，采用 Kaplan-Meier 生存分析比较两组远期生存率。P<0.05 为差异具有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已经通过南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会审核批准，批准号：2020-281-01。
2 结果
2.1 倾向性评分匹配前两组资料比较
共有 569 例患者入选，其中机械瓣置换 325 例，生物瓣置换 244 例。机械瓣患者平均年龄（55.54±4.09）岁，其中男 111 例、女 214 例；生物瓣患者平均年龄（60.02±4.28）岁，其中男 90 例、女 154 例。两组平均年龄差异有统计学意义（P<0.001），两组患者性别构成差异无统计学意义（P=0.535）。机械瓣组同期行三尖瓣成形者 261 例，同期行房颤射频消融者 123 例；生物瓣组同期行三尖瓣成形者 214 例，同期行房颤射频消融者 82 例。机械瓣组平均体外循环时间（100.42±43.98）min，主动脉阻断时间（70.15±28.94）min；生物瓣组平均体外循环时间（127.37±37.08）min，主动脉阻断时间（92.67±29.52）min。两组体外循环时间和主动脉阻断时间差异均有统计学意义（P<0.001）。机械瓣组平均住 ICU 时间（3.51±3.20）d，生物瓣组平均住 ICU 时间（3.54±3.23）d，两组差异无统计学意义（P=0.923）；机械瓣患者住院期间死亡 9 例，死亡率 2.77%，其中 2 例死于术后低心排血量综合征，3 例死于术后脓毒血症，4 例死于多脏器功能衰竭；生物瓣患者住院期间死亡 3 例，死亡率 1.23%，其中 1 例死于术后低心排血量综合征，1 例死于术后脓毒血症，1 例死于多脏器功能衰竭，两组住院期间死亡率差异无统计学意义（P=0.250）。
表1
倾向性评分匹配前两组整体资料比较［
/例（%）］
随访时间 15～192 个月，机械瓣中位随访时间 121 个月，生物瓣中位随访时间 117 个月。两组术后 15 年生存率差异有统计学意义（机械瓣 66.25%，生物瓣 78.69%，χ2=8.844，P=0.003）；见图 1。机械瓣患者虽无瓣膜衰败，但有 2 例出现严重脑栓塞事件，生物瓣患者有 2 例出现严重瓣膜衰败（人工瓣膜出现中度以上反流，给予保守治疗，未再行二次手术处理），但无栓塞事件发生，两组在瓣膜衰败（P=0.183）和栓塞事件发生率（P=0.505）上差异均无统计学意义；随访期间机械瓣患者有 6 例出现严重出血，生物瓣患者无出血事件发生，两组差异具有统计学意义（P=0.040）。
图1
倾向性评分匹配前两组术后生存率比较
2.2 倾向性评分匹配后两组资料比较
以年龄为变量，倾向性评分匹配分析后两组各入选病例 72 例，其中男性均为 25 例；机械瓣组平均年龄（57.21±4.27）岁，生物瓣组平均年龄（57.13±4.37）岁；机械瓣组和生物瓣组体外循环时间差异无统计学意义［（116.41±24.40）min vs.（115.18±25.96）min，P=0.727］；机械瓣组和生物瓣心肌阻断时间差异无统计学意义［（81.76±21.54）min vs.（82.31±21.71）min，P=0.880］；15 年远期随访期间机械瓣组生存 43 例（59.72%），生物瓣组生存 55 例（76.39%），两组远期生存率差异有统计学意义（P=0.032）。
表2
倾向性评分匹配后两组资料比较［
/例（%）］
3 讨论
二尖瓣病变仍是最常见的心脏瓣膜疾病，当需要进行二尖瓣置换术时，对于 50～65 岁患者目前临床指南中仍无明确的推荐[1-2]，无论是选择机械瓣还是选择生物瓣，均具有各自的优缺点，临床医生及患者常常难以抉择。目前已有的相关临床报道多集中在主动脉瓣置换的瓣膜种类选择，针对二尖瓣置换的研究纳入人群的年龄分布差异较大，获得的临床结果也无明确结论[5-12]，因此需要更多相关数据分析结果，以期为今后的临床工作提供参考。
一项来自巴西队列研究[7]纳入了 352 例二尖瓣置换患者，最长随访时间长达 20 年，结果显示二尖瓣位无论是置换机械瓣还是生物瓣，中远期生存率差异无统计学意义，且瓣膜置换种类不是临床结局预测的独立因素。但是该研究纳入人群的年龄跨度大，仅排除了年龄<18 岁的患者，且两组患者中有将近 50% 患者年龄<50 岁，年轻患者无论是医从性还是合并症情况均优于年龄较大患者，在一定程度上影响到了远期生存率的评价。另一项来自美国杜克大学医学中心的研究[8]纳入标准类似，但实际入选的 1 139 例患者中几乎都分布在 50～70 岁年龄段，置换机械瓣和生物瓣两组患者 10 年远期生存率差异无统计学意义，由于在该研究中机械瓣组平均随访时间低于生物瓣组，且选用的植入物种类较为单一，因此很难准确地评价两组之间更远期生存率之间有无差异。而一项德国的研究[9]对比分析了单中心 2005～2015 年关于二尖瓣置换的临床数据，数据显示机械瓣置换组出血风险明显高于生物瓣组，且置换生物瓣患者在术后 1 年内有潜在的生存获益，但是由于生物瓣组患者年龄显著大于机械瓣组，导致两组在 10 年远期生存率方面没有显示出明显差异。
目前针对指南没有特别推荐的中间年龄段人群进行二尖瓣置换术临床研究报道较少，其中由美国 13 家退伍军人事务医院发起的临床随机对照研究[10]纳入将近 600 例患者，每例患者在手术室内被随机分配使用机械瓣和生物瓣进行二尖瓣或者主动脉瓣单瓣膜置换，在总体接受二尖瓣置换人群中，使用机械瓣和生物瓣 15 年远期生存率无明显差异，亚组分析结果显示，<65 岁接受二尖瓣置换术患者其远期瓣膜结构性衰败发生率显著高于机械瓣，但是对于这一人群远期生存率却未做分析。有一部分学者[13]认为，虽然现有关于远期生存率并无确定性结论，但是因为存在更高的瓣膜衰败率，还是应该谨慎地对<65 岁患者使用生物瓣，如果患者有抗凝治疗禁忌证或者有生育要求，则可以考虑进行生物瓣置换。目前生物瓣抗衰败技术越来越成熟，耐久性较前明显改善，而随着介入瓣膜技术的进步，使用“瓣中瓣”技术进行二次生物瓣置换已经成为可能，有学者[14-15]认为只要定期监测心脏超声，就能及时发现生物瓣远期结构性衰败的危险因素，相比机械瓣置换后每年 2% 各类出血事件发生率和瓣膜噪音，生物瓣具有更好的生活质量。
本文研究结果显示，在我中心就诊 50～65 岁二尖瓣患者中置换生物瓣人群总体年龄偏大，且体外循环时间和主动脉阻断时间较长，可能与更高龄患者手术困难程度增加、术中操作细节多，且生物瓣很少采用连续缝合方式有关。从临床结局来看，两组患者住 ICU 时间和住院死亡率差异无统计学意义，提示该年龄段患者无论选择机械瓣还是生物瓣近期效果相似。但远期随访结果显示该年龄段患者置换生物瓣远期生存率明显高于机械瓣，由于两组总体数据年龄不匹配，因此我们采用倾向性评分匹配分析来抵消年龄对临床结果的影响，同时也矫正了体外循环时间和主动脉阻断时间，远期随访数据仍然显示生物瓣组生存率较高，进一步证实 50～65 岁年龄段患者生物瓣置换远期临床结果更好。而在患者不良事件方面机械瓣患者更容易出现栓塞事件，生物瓣患者更可能出现瓣膜衰败，但是差异均无统计学意义，可能跟总体样本量仍偏小及存在部分失访人群有关。机械瓣患者由于需要服用抗凝药物，远期严重出血事件明显高于生物瓣患者，这或许是影响到机械瓣患者远期生存率的重要原因。
本研究为回顾性分析，时间跨度较长，难免产生一定的偏倚，随访过程中存在患者失访，临床远期评价的指标仍然较单一，可能对分析结果产生少许影响，今后将扩大样本量、延长随访时间，根据患者临床特点进一步进行亚组分析或许能够更具有临床参考意义。
50～65 岁患者采用机械瓣和生物瓣其近期生存率差异无统计学意义，虽然两组远期栓塞事件和瓣膜衰败事件差异也无统计学意义，但是生物瓣患者远期生存率明显高于机械瓣患者，且选择机械瓣的患者更容易出现严重出血事件。从我们的分析结果来看，对于该年龄段患者来说应该优先选择生物瓣，对于本身具有凝血功能异常或有过出血事件的患者，置换机械瓣需要更加慎重。
利益冲突：无。
作者贡献：范阜东负责论文撰写和论文设计；王东进负责论文审阅及修改；汤鑫龙负责数据整理及分析、论文部分设计；周庆负、潘俊、曹海龙、薛云星负责论文部分设计。
二尖瓣病变是最常见的心脏瓣膜疾病，当病变不适合修复或修复失败时常常需要进行瓣膜置换，虽然随着人工瓣膜制作工艺的改进，其血流动力学表现越来越接近生理状态，但两类人工瓣膜（机械瓣和生物瓣）所存在的优缺点仍然差异很大。机械瓣设计使用寿命长，但需要终身抗凝，且服用抗凝药物所带来的生活质量下降和相关并发症不能忽视，根据目前指南推荐更适合于年轻患者。生物瓣不需长时间抗凝，生活质量更好，但存在瓣膜衰败问题，常常需要再次临床干预，指南推荐用于高龄患者[1-2]。而对于 50～65 岁中间年龄段的患者则面临两难选择，如置换机械瓣则增加出血栓塞的可能性，严重者危及生命，如选择生物瓣则面临今后二次手术干预的风险，了解该年龄段人群不同种类瓣膜置换后远期效果十分重要。目前针对主动脉瓣置换术瓣膜种类选择的临床结果相对较多，而针对二尖瓣置换分析数据报道则相对较少，且临床结论尚不确定[3-13]，因此我们分析随访了我中心过去 10 余年行二尖瓣置换术患者的临床数据，为临床工作者们提供参考。
1 资料与方法
1.1 纳入和排除标准
通过调取临床资料数据库，检索 2005 年 1 月至 2018 年 8 月在南京大学医学院附属鼓楼医院心胸外科就诊的二尖瓣置换患者，纳入标准：（1）年龄在 50～65 岁之间；（2）单纯二尖瓣置换术或仅合并三尖瓣成形术和（或）心房颤动（房颤）射频消融术。排除标准：（1）急诊手术和二次及以上手术；（2）感染性心内膜炎；（3）术前合并出血或栓塞事件；（4）术前合并多脏器功能衰竭；（5）合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）和大血管疾病需要同期外科处理；（6）临床资料不全者。所有术前诊断均通过经胸超声心动图，对于部分患者诊断不明确者会进一步依据术中经食管超声心动图进行评估，术中瓣膜植入采取连续缝合或间断缝合两种方式，机械瓣膜种类主要采用的是 ATS 和 St. Jude 公司产品，生物瓣膜种类包括 Medtronic Hancock Ⅱ，Medtronic Mosaic，St. Jude Epic，Edwards Perimount，Edwards Perimount Magna Ease。
1.2 收集数据
收集相关临床数据包括患者基础资料、术中情况及术后住院情况，并随访患者预后，分析临床结果。随访内容包括体循环栓塞事件且需要临床干预，人工瓣膜衰败或失功需要临床干预，严重出血情况（如脑出血、消化道出血或者胸腔出血等需要临床干预）以及患者生存情况。
1.3 统计学分析
统计学处理采用 SPSS 19.0 软件包，计量资料采用均数±标准差（±s），采用倾向匹配分析获取年龄基线水平基本一致的两组资料进行对比，两组间计量资料的比较采用 t 检验，两组间计数资料的比较采用卡方检验或 Fisher 精确概率法，采用 Kaplan-Meier 生存分析比较两组远期生存率。P<0.05 为差异具有统计学意义。
1.4 伦理审查
本研究已经通过南京大学医学院附属鼓楼医院伦理委员会审核批准，批准号：2020-281-01。
2 结果
2.1 倾向性评分匹配前两组资料比较
共有 569 例患者入选，其中机械瓣置换 325 例，生物瓣置换 244 例。机械瓣患者平均年龄（55.54±4.09）岁，其中男 111 例、女 214 例；生物瓣患者平均年龄（60.02±4.28）岁，其中男 90 例、女 154 例。两组平均年龄差异有统计学意义（P<0.001），两组患者性别构成差异无统计学意义（P=0.535）。机械瓣组同期行三尖瓣成形者 261 例，同期行房颤射频消融者 123 例；生物瓣组同期行三尖瓣成形者 214 例，同期行房颤射频消融者 82 例。机械瓣组平均体外循环时间（100.42±43.98）min，主动脉阻断时间（70.15±28.94）min；生物瓣组平均体外循环时间（127.37±37.08）min，主动脉阻断时间（92.67±29.52）min。两组体外循环时间和主动脉阻断时间差异均有统计学意义（P<0.001）。机械瓣组平均住 ICU 时间（3.51±3.20）d，生物瓣组平均住 ICU 时间（3.54±3.23）d，两组差异无统计学意义（P=0.923）；机械瓣患者住院期间死亡 9 例，死亡率 2.77%，其中 2 例死于术后低心排血量综合征，3 例死于术后脓毒血症，4 例死于多脏器功能衰竭；生物瓣患者住院期间死亡 3 例，死亡率 1.23%，其中 1 例死于术后低心排血量综合征，1 例死于术后脓毒血症，1 例死于多脏器功能衰竭，两组住院期间死亡率差异无统计学意义（P=0.250）。
表1
倾向性评分匹配前两组整体资料比较［/例（%）］
随访时间 15～192 个月，机械瓣中位随访时间 121 个月，生物瓣中位随访时间 117 个月。两组术后 15 年生存率差异有统计学意义（机械瓣 66.25%，生物瓣 78.69%，χ2=8.844，P=0.003）；见图 1。机械瓣患者虽无瓣膜衰败，但有 2 例出现严重脑栓塞事件，生物瓣患者有 2 例出现严重瓣膜衰败（人工瓣膜出现中度以上反流，给予保守治疗，未再行二次手术处理），但无栓塞事件发生，两组在瓣膜衰败（P=0.183）和栓塞事件发生率（P=0.505）上差异均无统计学意义；随访期间机械瓣患者有 6 例出现严重出血，生物瓣患者无出血事件发生，两组差异具有统计学意义（P=0.040）。
图1
倾向性评分匹配前两组术后生存率比较
2.2 倾向性评分匹配后两组资料比较
以年龄为变量，倾向性评分匹配分析后两组各入选病例 72 例，其中男性均为 25 例；机械瓣组平均年龄（57.21±4.27）岁，生物瓣组平均年龄（57.13±4.37）岁；机械瓣组和生物瓣组体外循环时间差异无统计学意义［（116.41±24.40）min vs.（115.18±25.96）min，P=0.727］；机械瓣组和生物瓣心肌阻断时间差异无统计学意义［（81.76±21.54）min vs.（82.31±21.71）min，P=0.880］；15 年远期随访期间机械瓣组生存 43 例（59.72%），生物瓣组生存 55 例（76.39%），两组远期生存率差异有统计学意义（P=0.032）。
表2
倾向性评分匹配后两组资料比较［/例（%）］
3 讨论
二尖瓣病变仍是最常见的心脏瓣膜疾病，当需要进行二尖瓣置换术时，对于 50～65 岁患者目前临床指南中仍无明确的推荐[1-2]，无论是选择机械瓣还是选择生物瓣，均具有各自的优缺点，临床医生及患者常常难以抉择。目前已有的相关临床报道多集中在主动脉瓣置换的瓣膜种类选择，针对二尖瓣置换的研究纳入人群的年龄分布差异较大，获得的临床结果也无明确结论[5-12]，因此需要更多相关数据分析结果，以期为今后的临床工作提供参考。
一项来自巴西队列研究[7]纳入了 352 例二尖瓣置换患者，最长随访时间长达 20 年，结果显示二尖瓣位无论是置换机械瓣还是生物瓣，中远期生存率差异无统计学意义，且瓣膜置换种类不是临床结局预测的独立因素。但是该研究纳入人群的年龄跨度大，仅排除了年龄<18 岁的患者，且两组患者中有将近 50% 患者年龄<50 岁，年轻患者无论是医从性还是合并症情况均优于年龄较大患者，在一定程度上影响到了远期生存率的评价。另一项来自美国杜克大学医学中心的研究[8]纳入标准类似，但实际入选的 1 139 例患者中几乎都分布在 50～70 岁年龄段，置换机械瓣和生物瓣两组患者 10 年远期生存率差异无统计学意义，由于在该研究中机械瓣组平均随访时间低于生物瓣组，且选用的植入物种类较为单一，因此很难准确地评价两组之间更远期生存率之间有无差异。而一项德国的研究[9]对比分析了单中心 2005～2015 年关于二尖瓣置换的临床数据，数据显示机械瓣置换组出血风险明显高于生物瓣组，且置换生物瓣患者在术后 1 年内有潜在的生存获益，但是由于生物瓣组患者年龄显著大于机械瓣组，导致两组在 10 年远期生存率方面没有显示出明显差异。
目前针对指南没有特别推荐的中间年龄段人群进行二尖瓣置换术临床研究报道较少，其中由美国 13 家退伍军人事务医院发起的临床随机对照研究[10]纳入将近 600 例患者，每例患者在手术室内被随机分配使用机械瓣和生物瓣进行二尖瓣或者主动脉瓣单瓣膜置换，在总体接受二尖瓣置换人群中，使用机械瓣和生物瓣 15 年远期生存率无明显差异，亚组分析结果显示，<65 岁接受二尖瓣置换术患者其远期瓣膜结构性衰败发生率显著高于机械瓣，但是对于这一人群远期生存率却未做分析。有一部分学者[13]认为，虽然现有关于远期生存率并无确定性结论，但是因为存在更高的瓣膜衰败率，还是应该谨慎地对<65 岁患者使用生物瓣，如果患者有抗凝治疗禁忌证或者有生育要求，则可以考虑进行生物瓣置换。目前生物瓣抗衰败技术越来越成熟，耐久性较前明显改善，而随着介入瓣膜技术的进步，使用“瓣中瓣”技术进行二次生物瓣置换已经成为可能，有学者[14-15]认为只要定期监测心脏超声，就能及时发现生物瓣远期结构性衰败的危险因素，相比机械瓣置换后每年 2% 各类出血事件发生率和瓣膜噪音，生物瓣具有更好的生活质量。
本文研究结果显示，在我中心就诊 50～65 岁二尖瓣患者中置换生物瓣人群总体年龄偏大，且体外循环时间和主动脉阻断时间较长，可能与更高龄患者手术困难程度增加、术中操作细节多，且生物瓣很少采用连续缝合方式有关。从临床结局来看，两组患者住 ICU 时间和住院死亡率差异无统计学意义，提示该年龄段患者无论选择机械瓣还是生物瓣近期效果相似。但远期随访结果显示该年龄段患者置换生物瓣远期生存率明显高于机械瓣，由于两组总体数据年龄不匹配，因此我们采用倾向性评分匹配分析来抵消年龄对临床结果的影响，同时也矫正了体外循环时间和主动脉阻断时间，远期随访数据仍然显示生物瓣组生存率较高，进一步证实 50～65 岁年龄段患者生物瓣置换远期临床结果更好。而在患者不良事件方面机械瓣患者更容易出现栓塞事件，生物瓣患者更可能出现瓣膜衰败，但是差异均无统计学意义，可能跟总体样本量仍偏小及存在部分失访人群有关。机械瓣患者由于需要服用抗凝药物，远期严重出血事件明显高于生物瓣患者，这或许是影响到机械瓣患者远期生存率的重要原因。
本研究为回顾性分析，时间跨度较长，难免产生一定的偏倚，随访过程中存在患者失访，临床远期评价的指标仍然较单一，可能对分析结果产生少许影响，今后将扩大样本量、延长随访时间，根据患者临床特点进一步进行亚组分析或许能够更具有临床参考意义。
50～65 岁患者采用机械瓣和生物瓣其近期生存率差异无统计学意义，虽然两组远期栓塞事件和瓣膜衰败事件差异也无统计学意义，但是生物瓣患者远期生存率明显高于机械瓣患者，且选择机械瓣的患者更容易出现严重出血事件。从我们的分析结果来看，对于该年龄段患者来说应该优先选择生物瓣，对于本身具有凝血功能异常或有过出血事件的患者，置换机械瓣需要更加慎重。
利益冲突：无。
作者贡献：范阜东负责论文撰写和论文设计；王东进负责论文审阅及修改；汤鑫龙负责数据整理及分析、论文部分设计；周庆负、潘俊、曹海龙、薛云星负责论文部分设计。
