急性肺损伤是急性主动脉夹层患者常见且严重的并发症之一，严重影响患者的康复。高龄、超重、吸烟史、低氧血症、低血压、夹层累及范围广、胸腔积液等是术前可能诱发急性肺损伤的危险因素，术中深低温停循环、血制品输注也可诱发或加重急性肺损伤。本文对急性主动脉夹层合并急性肺损伤的危险因素、疾病预测模型以及防治的研究现状进行综述，以期为临床诊疗提供帮助。
急性主动脉夹层（acute aortic dissection，AAD）是一种严重威胁人类生命健康的危重心血管疾病[1]，该疾病起病急、进展快，病死率高，易合并多种可危及生命的并发症，急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是其中之一。据统计约 34.9%～53.8% 的 AAD 患者术前即合并 ALI[2-3]，术前及术中多种危险因素可诱发或加重 ALI，影响患者的预后[4]。近年来，国内外在该领域进行了大量研究，现综述如下。
1 个体因素
1.1 年龄、性别
部分研究[5-6]认为年龄、性别不是影响 AAD 患者发生低氧血症（hypoxemia，HO）的危险因素。而一项针对 B 型 AAD 患者的研究[7]发现，年龄较小是患者术前发生氧合障碍的独立危险因素。相反，另一项针对 A 型 AAD 的研究[3]则认为年龄较大具有显著影响。近期还有研究发现，虽然 AAD 男性发病率更高，但女性 AAD 术后严重 HO 的发生率更高。国际急性主动脉夹层登记（IRAD）数据显示，女性发生 AD 平均较男性晚 6 年或 7 年，这意味着 AAD 女性患者较男性患者发病年龄普遍更大。出现该疾病性别的显著差异是由于研究对象年龄分层不同亦或是单纯性别因素，尚不得而知，有待进一步研究[8]。
1.2 体重指数
一项 Meta 分析[9]纳入的研究中 7 项研究报道体重指数（BMI）与 AAD 患者 HO 有关，进一步分析发现，BMI>25 kg/m2是合并 HO 的危险因素。近期 Wu 等[10]的研究发现，肥胖组 AAD 患者较对照组术前 HO 及术后 ALI 发生率均显著升高。超重患者胸廓顺应性下降，患者胸腔内的膈肌上移，通气受限，呼吸功能受损。此外，肥胖患者促炎脂肪因子分泌增多，抑炎脂肪因子减少，氧化应激反应强，活性氧产生增多[11]。上述因素均增加了超重的 AAD 患者患 ALI 的风险，从而影响 AAD 患者预后。
1.3 吸烟史
一项纳入了 505 例 AAD 患者的回顾性研究[4]结果显示，吸烟史为 ALI 发生的独立危险因素。长期吸烟可导致气管中的血管及上皮细胞受损，引起慢性炎性改变，最终改变气管固有结构，造成气管损伤。此外，长期吸烟患者术后气管分泌物普遍较多、黏稠，不易排出，易合并肺部感染，加重肺损伤。
2 术前疾病相关因素
2.1 A 型 AAD 及其病变累及范围
研究发现，A 型 AAD 更易发生 ALI，因为 A 型 AAD 主动脉内膜撕裂范围大，易诱发更强的炎症反应。此外，主动脉夹层病变累及肠系膜上动脉也是诱发 ALI 的独立危险因素[12]。肠系膜上动脉受累导致肠道缺血，肠黏膜屏障功能受损，大量炎症介质释放入血，而肺脏作为全身血液的滤器最易发生炎性损伤。
2.2 低血压
控制血压是预防主动脉夹层进一步撕裂的重要措施。但对于长期高血压、高灌注状态的 AAD 患者，严格控制血压会使组织和/或器官灌注相对不足，大量炎症因子释放；同时假腔内低速血流导致血栓形成风险增加，从而诱发 ALI。研究[4]发现，术前收缩压与 HO 存在相关性，HO（+）组患者收缩压更低。Pan 等[3]发现，舒张压（DBP）>44 mm Hg 与 AAD 术前 ALI 发生率下降显著相关，此时 DBP 每增加 1 mm Hg，术前 ALI 发生率降低 6%。与 DBP<50 mm Hg 的患者相比，DBP 在 60～86 mm Hg 之间的患者，术前 ALI 的发生率下降到 87%。因此，探索 AAD 患者理想的血压控制目标以平衡主动脉夹层破裂和术前 ALI 发生的风险，是当前值得探究的问题。
2.3 低氧血症
多项研究报道术前氧合障碍［动脉血氧分压（PaO2）/吸入氧浓度（FiO2）≤300 mm Hg］是术后发生 HO 的独立危险因素[5, 13]。Gao 等[14]也发现，如果患者术前出现 ALI，其氧合指数较低，术后更容易发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。
2.4 胸腔积液
AAD 患者的胸腔积液发生率约为 87.5%。Guo 等[4]认为胸腔积液为 AAD 合并 ALI 的独立危险因素。Yamada 等[15]也发现，合并胸腔积液的 AAD 患者，胸腔积液量越大，患者所需的吸氧时间越长。可能的原因为胸腔积液可增加胸膜腔容积，一方面升高胸膜腔内压力，限制肺扩张，造成限制性通气障碍；另一方面导致膈肌长度缩短，其它呼吸肌长度增长，呼吸功能受损。
3 手术相关因素
3.1 输血
主动脉夹层急性期血管脆性高，A 型 AAD 患者手术创面大、吻合口多，术中、术后早期出血量多，此外体外循环（CPB）时间长，血液破坏严重，围术期大量输血常不可避免。研究[16]发现术后 24 h 内输血量>10 U 是 A 型 AAD 术后 ALI 的独立预测因素。而刘明娟等[17]认为，输血术后红细胞用量是 AAD 患者发生 ALI 的危险因素。大量输血易合并输血相关性 ALI。此外，库存血中的红细胞携氧能力较差，炎症介质较多，肺循环微血栓形成，均可造成肺损伤。库存血红细胞免疫功能下降，还可能增加肺部感染风险。
3.2 深低温停循环（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA）
Liu 等[13]认为，DHCA 是 AAD 合并 ALI 的独立危险因素，DHCA 时间>25 min 是预测临界值。DHCA 直接导致组织器官缺血-再灌注损伤，活性氧和炎症介质释放；血液与 CPB 管道接触亦导致大量炎性因子释放，凝血系统激活，微血栓形成，进一步加重肺损伤。
4 实验室指标
4.1 炎症反应相关指标
ADD 发病时诱发全身炎症反应[18]，同时肺毛细血管内皮细胞会释放单核细胞趋化因子，导致炎性因子聚集于肺循环中，ALI 随之发生[4]。炎症反应引发的细胞凋亡也与 ALI 的发生有关[19]。
4.1.1 C 反应蛋白和白细胞计数
C 反应蛋白（C-reaction protein，CRP）和白细胞计数（white blood cell count，WBC）均是炎症反应的非特异性指标。研究[12, 20]发现，WBC、CRP 是诱发 AAD 相关 ALI 的危险因素，具有一定的临床预测价值。近期一项纳入 143 例 AAD 患者的研究[9]发现，ALI 组 WBC、CRP 均显著高于非 ALI 组，WBC≥15.00×109/L，CRP≥15.81 mg/L 为 AAD 合并 ALI 的独立危险因素。
4.1.2 降钙素原和辅助性 T 细胞 17
降钙素原（procalcitonin，PCT）是人体内重要的活性蛋白，其通过诱导炎症反应综合征，推动 ALI 病情进展[21]。调节性 T 细胞（regulatory cells，Tregs）是调节机体免疫应答和炎症反应的关键[22]。AAD 发病启动全身炎症反应，Tregs 被大量募集到病灶处，不断释放下游因子辅助性 T 细胞 17（Th17），使得肺组织中性粒细胞不断积聚，炎症级联反应不断放大，诱发或加重 ALI[23]。贺宝臣等[24]发现，PCT、Th17 细胞比例为 A 型 AAD 患者发生 ALI 的独立危险因素，并可用于诊断 ALI。以 PCT 0.95 ng/mL、Th17 细胞比例 6% 作为诊断截断值，二者联合诊断效能高，其特异度可达 95.2%，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为 0.907。
4.1.3 白介素-6 和白介素-8
白介素（interleukin，IL）家族是一组细胞因子，与炎症、感染、过敏、肿瘤、缺氧等多种疾病有关[25]，其中 IL-6 在 AAD 诊断、疗效评估和预后判断方面的价值已被广泛认可[26]。近年来，IL 水平在 AAD 合并 ALI 方面的价值也引起了人们的重视。黄相等[27]研究发现，ALI 组 IL-6、IL-8 峰值水平均显著高于非 ALI 组，且 A 型 AAD 患者血清 IL-6、IL-8 水平与 ALI 密切相关。
4.2 凝血相关指标
凝血纤溶系统激活是 AAD 发病后的病理生理特点之一。其导致微血栓形成，阻塞肺毛细血管，肺内纤维蛋白原沉积进一步加重肺血管上皮及肺泡内皮细胞的损伤，肺泡通透性增加，肺通气/血流比异常，出现 HO。
4.2.1 D-二聚体
D-二聚体（D-Dimer，D-D）是反映凝血功能和纤溶亢进的理想指标[28]。一项关于 AAD 合并 ALI 的研究[29]发现，ALI 组患者各时间点血清 D-D 水平均高于非 ALl 组，且血清 D-D 水平与氧合指数呈显著负相关。D-D 升高的 AAD 患者合并 ALI 的危险增加 3.252 倍[12]。
4.2.2 组织因子和组织因子途径抑制物
组织因子（tissue factor，TF）是最有效的外源性凝血途径激动剂，组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）对组织因子依赖的凝血途径具有特异性抑制作用，并兼具抑制炎症反应、减少肺泡内纤维蛋白产生和蛋白渗漏的作用。Pan 等[3]发现，AAD 患者血浆中的 TFPI 浓度 ALI 组较非 ALI 组显著降低，而血浆 TF 浓度在两组间差异无统计学意义。另一项研究[14]结果截然不同，他们发现术前合并 ALI 的患者，循环和肺泡灌洗液中 TF 和 TFPI 浓度均显著增加，并且术前血浆及肺泡灌洗液中的 TF 浓度是 A 型 AAD 患者术前 HO 发生的重要相关因素。
4.2.3 纤溶酶原激活物抑制剂-1
纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是纤溶酶原/纤溶酶系统重要的组成部分。研究[14]发现，术前发生 ALI 的患者，围术期 ALI 程度以及循环和肺泡灌洗液 PAI-1 水平均显著升高，并与氧合指数呈负相关性。PAI-1 有肺泡来源，PAI-1 含量的增加，尤其肺局部 PAI-1 增加所导致的纤溶抑制，造成肺纤维蛋白的沉积，可能是 AAD 患者发生 ALI 的重要原因[30]。这也解释了 AAD 合并 ALI 时，肺局部的纤溶抑制状态与 AAD 发病时循环中的纤溶亢进状态并不矛盾。
4.2.4 前列腺素 I2/血栓素 A2
血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）具有血小板凝聚及血管收缩作用，与前列腺素 I2（prostaglandin I2，PGI2）作用相反。两者动态平衡以维持血管收缩功能及血小板聚集作用。AAD 发病后血小板被 AAD 激活并释放 TXA2 等促炎介质，TXB2 是 TXA2 的稳定代谢物。Pan 等[3]研究发现，当 AAD 发生后，ALI 组血小板产生的 TXB2 增加，同时 PGI2/TXB2 比值的平衡被打破。进一步分析证实，PGI2/TXB2 比值失衡是 AAD 术前 ALI 发生的独立相关因素。
5 AAD 合并 ALI 的预测模型
利用危险因素早期预测 AAD 患者 ALI 的发生，为早期干预该并发症提供了可能，因此，有效的预测模型的建立具有积极的临床意义。Siti 等[31]参照 TIMI（Thrombolysis in Myocardial Infarction）风险评分建立了 AAD 合并 ALI 的预测评分表。研究者经分析得出 AAD 合并 ALI 的独立危险因素，并纳入到该预测评分表中。再根据预测评分表得出每位患者的危险评分并进行细化分层，他们发现低、中、高危组 ALI 发生率分别为 12.5%、53.7%、84.8%。Ge 等[5]依据临床重要性及统计学意义有目的地选择了 8 个变量，即术前红细胞比容、PaO2/FiO2、WBC、BMI、Stanford 类型、pH、CBP 时间和年龄等危险因素。研究者应用这些变量建立 AAD 患者术后 HO 的预测模型。根据拟合的 logistic 回归模型绘制列线图，将每个患者映射到列线图上，预测术后 HO 的发生概率。预测模型的 AUC 为 0.869，显示了良好的辨别力和校准力。但上述两项基于回顾性单中心的研究均存在局限性，它们的预测准确性仅在单独数据集中得到验证，其外部有效性未知。因此，为提高模型的通用性，采用多中心数据进行进一步的研究是必要的。
6 防治进展
6.1 一般治疗
对于有吸烟史、肥胖的患者术前高度重视。积极监测生命体征，行动态肺部影像学检查。严密监测出入量，依据患者循环状态及肺部渗出情况动态调整。严格控制心率、血压，加强镇静镇痛等抑制夹层病变的进展。维持合理的灌注压预防肺缺血-再灌注损伤。通过氧疗、积极处理胸腔积液、肺保护性通气策略等改善 HO。此外，许多研究者正在探索新的、有效的手术策略，如杂交手术等，以缩短 CPB 时间，缩短 DHCA 时间甚至避免 DHCA，减少手术并发症[32-33]。术式的改良在缩短手术时间的同时也减少了组织损伤及出血量，使得围术期血制品输注量下降，降低了输血相关性 ALI 的发生率。围术期合理用血是防治 AAD 合并 ALI 的重要手段之一。此外术中力求操作轻柔以减少机械性肺损伤的发生。积极预防和控制肺部感染也至关重要。
6.2 药物治疗
6.2.1 乌司他丁
乌司他丁（Ulinastatin，UTI）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过抑制中性粒细胞的浸润、炎症反应的激活和中性粒细胞弹性酶等化学介质的释放，从而减轻肺损伤。Luo 等[34]研究发现，UTI 在大鼠实验中对脂多糖诱导的 ALI 具有显著的保护作用。具体表现为肺湿干重比、总细胞数、中性粒细胞数、巨噬细胞胞数和过氧化物酶活性的降低；显著抑制高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）等促炎细胞因子的释放；显著抑制肺组织中 Toll 样受体 2/4（TLR2/4）蛋白质的表达和核因子 κB（NF-κB）的激活。Duan 等[35]使用 UTI 30 万单位对术前 AAD 合并 HO 患者进行干预后，患者的氧合显著改善。
6.2.2 氙气
氙气被认为是兼具血液动力学稳定性和抗炎作用的理想麻醉剂[36]，并具有缺血-再灌注细胞保护作用和抑制凋亡作用。Jin 等的研究证实，氙气可能通过触发抗炎反应和抑制促炎、氧化应激作用来减轻 AAD 合并的 ALI。AAD 患者 CPB 术后，氙气组和对照组的平均氧合指数分别降低了 18.8% 和 33.8%。氙气组的 IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和 TXB2 水平分别下降了 23.5%、9.1% 和 30.2%，而对照组则分别升高了 10.8%、26.2% 和 26.4%。此外，氙气组的 IL-10 水平增加了 28%，对照组下降了 7.5%。丙二醛和髓过氧化物酶有显著的时间和治疗时间交互作用[37]。
6.2.3 宾达利
WU 等[38]通过建立大鼠 AAD 合并 ALI 的动物实验模型发现，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的巨噬细胞浸润在 AAD 合并 ALI 的发病中发挥重要作用。宾达利（Bindarit，Bnd）是吲哚类衍生物，可通过下调 NF-κB 途径，显著抑制 AngⅡ诱导的单核细胞趋化蛋白 1（MCP-1）在肺微血管内皮细胞中的过度表达。而 MCP-1 与单核细胞和巨噬细胞的积累和迁移有关，在 ALI 的发生和发展中发挥重要作用。Bnd 能降低 AAD 合并 ALI 的发生率，抑制巨噬细胞在体内的聚集。未来可能成为 AAD 合并 ALI 治疗方案的选择之一。
6.2.4 纳米药物
尽管人们对 ALI、ARDS 的分子发病机制有了越来越多的了解，但特异性靶向治疗仍有待发展。多个有希望的靶点已经被发现[2]。然而，由于药物在体内传递存在困难，限制了它们的应用。纳米生物技术是将药物靶向于肺部等炎性器官部位的新技术。纳米药物传递系统能够改善药物的药代动力学和药效学，通过增加治疗药物在靶器官的生物分布，在降低药物毒性的同时提高药效。研究者们开发了新型长效生物相容性和生物降解的磷脂胶团（尺寸约 15 nm）来调节 ALI 和 ARDS 中对炎症反应至关重要的信号分子，这些长效胶束药物精准调节肺部炎症反应的效能在 ALI 体外及动物实验性治疗中取得了显著的进展，目前主要有胶束结合髓细胞触发受体 1（TREM1）肽、多效强抗炎肽胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、选择性的 Hps90 抑制剂 17-AAG 等。更多相关研究仍在进行中[39]。
近年来，关于 AAD 合并 ALI 危险因素的研究较多，但均为单中心研究，样本量普遍较小。已筛选出的指标中部分指标的认可度仍存在分歧，有待多中心、大样本量的临床试验去证实。其次，部分危险因素指标尚停留在实验室阶段，有待进一步转化并推广应用于临床。再次，如何将诸多危险因素整合甚至转化为临床易于操作并有应用价值的预测工具，是我们更需要关注的问题。现有研究为 AAD 合并 ALI 的防治提供了帮助，其中纳米药物靶向治疗是未来值得探索的方向。
利益冲突：无。
作者贡献：周文君负责论文设计及初稿撰写；李元敏、宋兵负责论文审稿及修改；赤文萃、李万顺负责文献查询、整理。
急性主动脉夹层（acute aortic dissection，AAD）是一种严重威胁人类生命健康的危重心血管疾病[1]，该疾病起病急、进展快，病死率高，易合并多种可危及生命的并发症，急性肺损伤（acute lung injury，ALI）是其中之一。据统计约 34.9%～53.8% 的 AAD 患者术前即合并 ALI[2-3]，术前及术中多种危险因素可诱发或加重 ALI，影响患者的预后[4]。近年来，国内外在该领域进行了大量研究，现综述如下。
1 个体因素
1.1 年龄、性别
部分研究[5-6]认为年龄、性别不是影响 AAD 患者发生低氧血症（hypoxemia，HO）的危险因素。而一项针对 B 型 AAD 患者的研究[7]发现，年龄较小是患者术前发生氧合障碍的独立危险因素。相反，另一项针对 A 型 AAD 的研究[3]则认为年龄较大具有显著影响。近期还有研究发现，虽然 AAD 男性发病率更高，但女性 AAD 术后严重 HO 的发生率更高。国际急性主动脉夹层登记（IRAD）数据显示，女性发生 AD 平均较男性晚 6 年或 7 年，这意味着 AAD 女性患者较男性患者发病年龄普遍更大。出现该疾病性别的显著差异是由于研究对象年龄分层不同亦或是单纯性别因素，尚不得而知，有待进一步研究[8]。
1.2 体重指数
一项 Meta 分析[9]纳入的研究中 7 项研究报道体重指数（BMI）与 AAD 患者 HO 有关，进一步分析发现，BMI>25 kg/m2是合并 HO 的危险因素。近期 Wu 等[10]的研究发现，肥胖组 AAD 患者较对照组术前 HO 及术后 ALI 发生率均显著升高。超重患者胸廓顺应性下降，患者胸腔内的膈肌上移，通气受限，呼吸功能受损。此外，肥胖患者促炎脂肪因子分泌增多，抑炎脂肪因子减少，氧化应激反应强，活性氧产生增多[11]。上述因素均增加了超重的 AAD 患者患 ALI 的风险，从而影响 AAD 患者预后。
1.3 吸烟史
一项纳入了 505 例 AAD 患者的回顾性研究[4]结果显示，吸烟史为 ALI 发生的独立危险因素。长期吸烟可导致气管中的血管及上皮细胞受损，引起慢性炎性改变，最终改变气管固有结构，造成气管损伤。此外，长期吸烟患者术后气管分泌物普遍较多、黏稠，不易排出，易合并肺部感染，加重肺损伤。
2 术前疾病相关因素
2.1 A 型 AAD 及其病变累及范围
研究发现，A 型 AAD 更易发生 ALI，因为 A 型 AAD 主动脉内膜撕裂范围大，易诱发更强的炎症反应。此外，主动脉夹层病变累及肠系膜上动脉也是诱发 ALI 的独立危险因素[12]。肠系膜上动脉受累导致肠道缺血，肠黏膜屏障功能受损，大量炎症介质释放入血，而肺脏作为全身血液的滤器最易发生炎性损伤。
2.2 低血压
控制血压是预防主动脉夹层进一步撕裂的重要措施。但对于长期高血压、高灌注状态的 AAD 患者，严格控制血压会使组织和/或器官灌注相对不足，大量炎症因子释放；同时假腔内低速血流导致血栓形成风险增加，从而诱发 ALI。研究[4]发现，术前收缩压与 HO 存在相关性，HO（+）组患者收缩压更低。Pan 等[3]发现，舒张压（DBP）>44 mm Hg 与 AAD 术前 ALI 发生率下降显著相关，此时 DBP 每增加 1 mm Hg，术前 ALI 发生率降低 6%。与 DBP<50 mm Hg 的患者相比，DBP 在 60～86 mm Hg 之间的患者，术前 ALI 的发生率下降到 87%。因此，探索 AAD 患者理想的血压控制目标以平衡主动脉夹层破裂和术前 ALI 发生的风险，是当前值得探究的问题。
2.3 低氧血症
多项研究报道术前氧合障碍［动脉血氧分压（PaO2）/吸入氧浓度（FiO2）≤300 mm Hg］是术后发生 HO 的独立危险因素[5, 13]。Gao 等[14]也发现，如果患者术前出现 ALI，其氧合指数较低，术后更容易发展为急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。
2.4 胸腔积液
AAD 患者的胸腔积液发生率约为 87.5%。Guo 等[4]认为胸腔积液为 AAD 合并 ALI 的独立危险因素。Yamada 等[15]也发现，合并胸腔积液的 AAD 患者，胸腔积液量越大，患者所需的吸氧时间越长。可能的原因为胸腔积液可增加胸膜腔容积，一方面升高胸膜腔内压力，限制肺扩张，造成限制性通气障碍；另一方面导致膈肌长度缩短，其它呼吸肌长度增长，呼吸功能受损。
3 手术相关因素
3.1 输血
主动脉夹层急性期血管脆性高，A 型 AAD 患者手术创面大、吻合口多，术中、术后早期出血量多，此外体外循环（CPB）时间长，血液破坏严重，围术期大量输血常不可避免。研究[16]发现术后 24 h 内输血量>10 U 是 A 型 AAD 术后 ALI 的独立预测因素。而刘明娟等[17]认为，输血术后红细胞用量是 AAD 患者发生 ALI 的危险因素。大量输血易合并输血相关性 ALI。此外，库存血中的红细胞携氧能力较差，炎症介质较多，肺循环微血栓形成，均可造成肺损伤。库存血红细胞免疫功能下降，还可能增加肺部感染风险。
3.2 深低温停循环（deep hypothermic circulatory arrest，DHCA）
Liu 等[13]认为，DHCA 是 AAD 合并 ALI 的独立危险因素，DHCA 时间>25 min 是预测临界值。DHCA 直接导致组织器官缺血-再灌注损伤，活性氧和炎症介质释放；血液与 CPB 管道接触亦导致大量炎性因子释放，凝血系统激活，微血栓形成，进一步加重肺损伤。
4 实验室指标
4.1 炎症反应相关指标
ADD 发病时诱发全身炎症反应[18]，同时肺毛细血管内皮细胞会释放单核细胞趋化因子，导致炎性因子聚集于肺循环中，ALI 随之发生[4]。炎症反应引发的细胞凋亡也与 ALI 的发生有关[19]。
4.1.1 C 反应蛋白和白细胞计数
C 反应蛋白（C-reaction protein，CRP）和白细胞计数（white blood cell count，WBC）均是炎症反应的非特异性指标。研究[12, 20]发现，WBC、CRP 是诱发 AAD 相关 ALI 的危险因素，具有一定的临床预测价值。近期一项纳入 143 例 AAD 患者的研究[9]发现，ALI 组 WBC、CRP 均显著高于非 ALI 组，WBC≥15.00×109/L，CRP≥15.81 mg/L 为 AAD 合并 ALI 的独立危险因素。
4.1.2 降钙素原和辅助性 T 细胞 17
降钙素原（procalcitonin，PCT）是人体内重要的活性蛋白，其通过诱导炎症反应综合征，推动 ALI 病情进展[21]。调节性 T 细胞（regulatory cells，Tregs）是调节机体免疫应答和炎症反应的关键[22]。AAD 发病启动全身炎症反应，Tregs 被大量募集到病灶处，不断释放下游因子辅助性 T 细胞 17（Th17），使得肺组织中性粒细胞不断积聚，炎症级联反应不断放大，诱发或加重 ALI[23]。贺宝臣等[24]发现，PCT、Th17 细胞比例为 A 型 AAD 患者发生 ALI 的独立危险因素，并可用于诊断 ALI。以 PCT 0.95 ng/mL、Th17 细胞比例 6% 作为诊断截断值，二者联合诊断效能高，其特异度可达 95.2%，受试者工作特征曲线下面积（AUC）为 0.907。
4.1.3 白介素-6 和白介素-8
白介素（interleukin，IL）家族是一组细胞因子，与炎症、感染、过敏、肿瘤、缺氧等多种疾病有关[25]，其中 IL-6 在 AAD 诊断、疗效评估和预后判断方面的价值已被广泛认可[26]。近年来，IL 水平在 AAD 合并 ALI 方面的价值也引起了人们的重视。黄相等[27]研究发现，ALI 组 IL-6、IL-8 峰值水平均显著高于非 ALI 组，且 A 型 AAD 患者血清 IL-6、IL-8 水平与 ALI 密切相关。
4.2 凝血相关指标
凝血纤溶系统激活是 AAD 发病后的病理生理特点之一。其导致微血栓形成，阻塞肺毛细血管，肺内纤维蛋白原沉积进一步加重肺血管上皮及肺泡内皮细胞的损伤，肺泡通透性增加，肺通气/血流比异常，出现 HO。
4.2.1 D-二聚体
D-二聚体（D-Dimer，D-D）是反映凝血功能和纤溶亢进的理想指标[28]。一项关于 AAD 合并 ALI 的研究[29]发现，ALI 组患者各时间点血清 D-D 水平均高于非 ALl 组，且血清 D-D 水平与氧合指数呈显著负相关。D-D 升高的 AAD 患者合并 ALI 的危险增加 3.252 倍[12]。
4.2.2 组织因子和组织因子途径抑制物
组织因子（tissue factor，TF）是最有效的外源性凝血途径激动剂，组织因子途径抑制物（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）对组织因子依赖的凝血途径具有特异性抑制作用，并兼具抑制炎症反应、减少肺泡内纤维蛋白产生和蛋白渗漏的作用。Pan 等[3]发现，AAD 患者血浆中的 TFPI 浓度 ALI 组较非 ALI 组显著降低，而血浆 TF 浓度在两组间差异无统计学意义。另一项研究[14]结果截然不同，他们发现术前合并 ALI 的患者，循环和肺泡灌洗液中 TF 和 TFPI 浓度均显著增加，并且术前血浆及肺泡灌洗液中的 TF 浓度是 A 型 AAD 患者术前 HO 发生的重要相关因素。
4.2.3 纤溶酶原激活物抑制剂-1
纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是纤溶酶原/纤溶酶系统重要的组成部分。研究[14]发现，术前发生 ALI 的患者，围术期 ALI 程度以及循环和肺泡灌洗液 PAI-1 水平均显著升高，并与氧合指数呈负相关性。PAI-1 有肺泡来源，PAI-1 含量的增加，尤其肺局部 PAI-1 增加所导致的纤溶抑制，造成肺纤维蛋白的沉积，可能是 AAD 患者发生 ALI 的重要原因[30]。这也解释了 AAD 合并 ALI 时，肺局部的纤溶抑制状态与 AAD 发病时循环中的纤溶亢进状态并不矛盾。
4.2.4 前列腺素 I2/血栓素 A2
血栓素 A2（thromboxane A2，TXA2）具有血小板凝聚及血管收缩作用，与前列腺素 I2（prostaglandin I2，PGI2）作用相反。两者动态平衡以维持血管收缩功能及血小板聚集作用。AAD 发病后血小板被 AAD 激活并释放 TXA2 等促炎介质，TXB2 是 TXA2 的稳定代谢物。Pan 等[3]研究发现，当 AAD 发生后，ALI 组血小板产生的 TXB2 增加，同时 PGI2/TXB2 比值的平衡被打破。进一步分析证实，PGI2/TXB2 比值失衡是 AAD 术前 ALI 发生的独立相关因素。
5 AAD 合并 ALI 的预测模型
利用危险因素早期预测 AAD 患者 ALI 的发生，为早期干预该并发症提供了可能，因此，有效的预测模型的建立具有积极的临床意义。Siti 等[31]参照 TIMI（Thrombolysis in Myocardial Infarction）风险评分建立了 AAD 合并 ALI 的预测评分表。研究者经分析得出 AAD 合并 ALI 的独立危险因素，并纳入到该预测评分表中。再根据预测评分表得出每位患者的危险评分并进行细化分层，他们发现低、中、高危组 ALI 发生率分别为 12.5%、53.7%、84.8%。Ge 等[5]依据临床重要性及统计学意义有目的地选择了 8 个变量，即术前红细胞比容、PaO2/FiO2、WBC、BMI、Stanford 类型、pH、CBP 时间和年龄等危险因素。研究者应用这些变量建立 AAD 患者术后 HO 的预测模型。根据拟合的 logistic 回归模型绘制列线图，将每个患者映射到列线图上，预测术后 HO 的发生概率。预测模型的 AUC 为 0.869，显示了良好的辨别力和校准力。但上述两项基于回顾性单中心的研究均存在局限性，它们的预测准确性仅在单独数据集中得到验证，其外部有效性未知。因此，为提高模型的通用性，采用多中心数据进行进一步的研究是必要的。
6 防治进展
6.1 一般治疗
对于有吸烟史、肥胖的患者术前高度重视。积极监测生命体征，行动态肺部影像学检查。严密监测出入量，依据患者循环状态及肺部渗出情况动态调整。严格控制心率、血压，加强镇静镇痛等抑制夹层病变的进展。维持合理的灌注压预防肺缺血-再灌注损伤。通过氧疗、积极处理胸腔积液、肺保护性通气策略等改善 HO。此外，许多研究者正在探索新的、有效的手术策略，如杂交手术等，以缩短 CPB 时间，缩短 DHCA 时间甚至避免 DHCA，减少手术并发症[32-33]。术式的改良在缩短手术时间的同时也减少了组织损伤及出血量，使得围术期血制品输注量下降，降低了输血相关性 ALI 的发生率。围术期合理用血是防治 AAD 合并 ALI 的重要手段之一。此外术中力求操作轻柔以减少机械性肺损伤的发生。积极预防和控制肺部感染也至关重要。
6.2 药物治疗
6.2.1 乌司他丁
乌司他丁（Ulinastatin，UTI）是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂，通过抑制中性粒细胞的浸润、炎症反应的激活和中性粒细胞弹性酶等化学介质的释放，从而减轻肺损伤。Luo 等[34]研究发现，UTI 在大鼠实验中对脂多糖诱导的 ALI 具有显著的保护作用。具体表现为肺湿干重比、总细胞数、中性粒细胞数、巨噬细胞胞数和过氧化物酶活性的降低；显著抑制高迁移率族蛋白 B1（HMGB1）等促炎细胞因子的释放；显著抑制肺组织中 Toll 样受体 2/4（TLR2/4）蛋白质的表达和核因子 κB（NF-κB）的激活。Duan 等[35]使用 UTI 30 万单位对术前 AAD 合并 HO 患者进行干预后，患者的氧合显著改善。
6.2.2 氙气
氙气被认为是兼具血液动力学稳定性和抗炎作用的理想麻醉剂[36]，并具有缺血-再灌注细胞保护作用和抑制凋亡作用。Jin 等的研究证实，氙气可能通过触发抗炎反应和抑制促炎、氧化应激作用来减轻 AAD 合并的 ALI。AAD 患者 CPB 术后，氙气组和对照组的平均氧合指数分别降低了 18.8% 和 33.8%。氙气组的 IL-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和 TXB2 水平分别下降了 23.5%、9.1% 和 30.2%，而对照组则分别升高了 10.8%、26.2% 和 26.4%。此外，氙气组的 IL-10 水平增加了 28%，对照组下降了 7.5%。丙二醛和髓过氧化物酶有显著的时间和治疗时间交互作用[37]。
6.2.3 宾达利
WU 等[38]通过建立大鼠 AAD 合并 ALI 的动物实验模型发现，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导的巨噬细胞浸润在 AAD 合并 ALI 的发病中发挥重要作用。宾达利（Bindarit，Bnd）是吲哚类衍生物，可通过下调 NF-κB 途径，显著抑制 AngⅡ诱导的单核细胞趋化蛋白 1（MCP-1）在肺微血管内皮细胞中的过度表达。而 MCP-1 与单核细胞和巨噬细胞的积累和迁移有关，在 ALI 的发生和发展中发挥重要作用。Bnd 能降低 AAD 合并 ALI 的发生率，抑制巨噬细胞在体内的聚集。未来可能成为 AAD 合并 ALI 治疗方案的选择之一。
6.2.4 纳米药物
尽管人们对 ALI、ARDS 的分子发病机制有了越来越多的了解，但特异性靶向治疗仍有待发展。多个有希望的靶点已经被发现[2]。然而，由于药物在体内传递存在困难，限制了它们的应用。纳米生物技术是将药物靶向于肺部等炎性器官部位的新技术。纳米药物传递系统能够改善药物的药代动力学和药效学，通过增加治疗药物在靶器官的生物分布，在降低药物毒性的同时提高药效。研究者们开发了新型长效生物相容性和生物降解的磷脂胶团（尺寸约 15 nm）来调节 ALI 和 ARDS 中对炎症反应至关重要的信号分子，这些长效胶束药物精准调节肺部炎症反应的效能在 ALI 体外及动物实验性治疗中取得了显著的进展，目前主要有胶束结合髓细胞触发受体 1（TREM1）肽、多效强抗炎肽胰高血糖素样肽-1（GLP-1）、选择性的 Hps90 抑制剂 17-AAG 等。更多相关研究仍在进行中[39]。
近年来，关于 AAD 合并 ALI 危险因素的研究较多，但均为单中心研究，样本量普遍较小。已筛选出的指标中部分指标的认可度仍存在分歧，有待多中心、大样本量的临床试验去证实。其次，部分危险因素指标尚停留在实验室阶段，有待进一步转化并推广应用于临床。再次，如何将诸多危险因素整合甚至转化为临床易于操作并有应用价值的预测工具，是我们更需要关注的问题。现有研究为 AAD 合并 ALI 的防治提供了帮助，其中纳米药物靶向治疗是未来值得探索的方向。
利益冲突：无。
作者贡献：周文君负责论文设计及初稿撰写；李元敏、宋兵负责论文审稿及修改；赤文萃、李万顺负责文献查询、整理。