近年来，程序性死亡受体配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂阿特珠单抗（Atezolizumab）已显示出对许多不同的实体恶性肿瘤的临床疗效。2016 年 10 月下旬，阿特珠单抗通过了美国食品药品监督管理局（FDA）审批，用于治疗含铂类药物化疗期间或之后病情进展的转移性非小细胞肺癌。随着临床试验的开展，阿特珠单抗在肺癌治疗中的适用范围逐渐扩大，本文对阿特珠单抗治疗肺癌的临床研究现状进行综述。
在世界范围内，肺癌仍是目前导致癌症相关死亡的主要原因。在美国，预估 2018 年有 152 410 例患者死于肺癌，这一比例甚至超过了三大常见癌症（结肠癌、乳腺癌和前列腺癌）的总和[1]。根据世界卫生组织估计，由于烟草使用量的增加，全球肺癌发病率将继续上升，特别是小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），尤其是在亚洲[2]。目前，肺癌分为两种类型：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC，85%）和 SCLC（15%）。尽管放化疗技术的发展使男性肺癌死亡率在 1990～2015 年间下降了 45%，而女性肺癌死亡率在 2002～2015 年间下降了 19%[1]，但肺癌的总体生存率依然很低，其中 NSCLCⅠB 期患者 5 年生存率为 68%，ⅣA～ⅣB 期患者为 0%～10%[1, 3]，而 SCLC 患者总生存期（overall survival，OS）仅为 4.7 个月[4]。自从发现免疫检查点通路以来，能阻断程序性死亡受体配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的药物在癌症治疗方面取得了显著疗效。
1 程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1 信号通路抗肺癌机制
正常情况下，免疫系统通过一系列共抑制和共激活受体及其配体（又称免疫检查点）通路保护宿主免受自身免疫、过敏和感染性疾病的侵袭。程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/PD-L1 信号通路作为免疫检查点通路的一种，在生理免疫稳态中起着关键作用，可被肿瘤细胞利用来逃避抗肿瘤免疫应答，最终造成肿瘤细胞的传播和转移[5]。大量证据表明，肿瘤微环境中 PD-1/PD-L1 的相互作用可造成 T 细胞功能紊乱、衰竭、凋亡，从而形成对细胞毒性 T 细胞（CD8+）介导的杀伤肿瘤细胞的抵抗状态[6]。PD-L1 与 PD-1 的结合还会促进肿瘤细胞的增殖和存活，造成癌症的进展。除了结合 PD-1，PD-L1 还与 B7（CD80、CD86）相互作用，在 T 细胞上产生负信号，抑制抗肿瘤免疫[7]。PD-L1 抑制剂能够逆转 T 细胞抑制，增强内源性抗肿瘤免疫，从而达到长期抗肿瘤效果[8]。
2 阿特珠单抗的抗肿瘤机制及其临床应用
阿特珠单抗 MPDL3280 是一种由罗氏制药公司开发的具有高亲和力的人类抗 PD-L1 单克隆免疫球蛋白-G1（Immunoglobulin-G1，IgG1）抗体，可抑制 PD-L1 与 PD-1（PDCD1）和 B7.1（CD80）的相互作用[9]。由于 PD-L1 在活化的 T 细胞上表达，因此对 MPDL3280A 进行了工程改造，对 Fc 结构域进行了修饰，从而消除了临床相关剂量的抗体依赖性细胞毒性，防止了表达 PD-L1 的 T 细胞的消耗[10]。在前期的临床研究中，阿特珠单抗可通过诱导细胞因子变化［白细胞介素-18（IL-18）、干扰素 γ（IFNγ）和趋化因子 CXCL11 短暂增加，IL-6 短暂下降］来提高 CD8+ T 细胞的增殖水平[11-12]。阿特珠单抗可通过抑制 PD-L1 降低肿瘤微环境中的免疫抑制信号，从而增加 T 细胞介导的抗肿瘤免疫能力[12]。目前，阿特珠单抗已被批准用于多种肿瘤的临床治疗。阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇显著延长转移性三阴性乳腺癌初治患者的中位 OS（21.3 个月）以及中位无进展生存期（progress free survival，PFS，7.2 个月）[13]；阿特珠单抗联合贝伐珠单抗可用于肾癌的一线治疗[14]；阿特珠单抗作为不适合接受顺铂治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌患者的一线治疗[15]。2016 年 10 月下旬，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准阿特珠单抗用于治疗在含铂类药物化疗期间或之后病情进展的转移性 NSCLC[16]。近几年，随着临床试验的不断开展，阿特珠单抗在肺癌治疗中的范围逐渐扩大；见表 1。
表1
阿特珠单抗应用于肺癌中的随机对照研究
2.1 阿特珠单抗在 NSCLC 治疗中的应用
2.1.1 阿特珠单抗单药应用
临床试验表明，阿特珠单抗用于治疗肺癌是安全有效的。在阿特珠单抗单药的 Ⅰ 期临床试验研究[17]中，共招募 88 例转移性 NSCLC 患者，阿特珠单抗的单次最大给药剂量为 20 mg/kg，总体客观缓解率（objective response rate，ORR）为 21%。
POPLAR 研究[18]是一项多中心、开放标签式、随机对照 Ⅱ 期临床研究，旨在比较阿特珠单抗和多西他赛在先前接受治疗之后病情进展的 NSCLC 患者的安全性与有效性。该研究共从欧洲及北美 31 个国家的 61 个医学学术中心和社区肿瘤诊所招募了 287 例患者，入组患者分别接受阿特珠单抗 1 200 mg（142 例）3 周方案，或多西他赛 75 mg/m2（143 例）3 周方案。研究发现，阿特珠单抗治疗较多西他赛治疗显著延长了 NSCLC 患者的 OS（12.6 个月 vs. 9.7 个月，HR=0.69，P=0.01），但两组间 PFS（2.9 个月 vs. 3.4 个月，HR=0.92，P=0.56）及 ORR（15.4% vs. 14.6%，P=0.89）相似。亚组分析表明，随着 PD-L1 表达的增加，阿特珠单抗组的 OS、PFS 也随之延长，其中改善最大的是 TC3 亚组（TC3：肿瘤细胞 PD-L1 表达≥50%），阿特珠单抗组 PFS 为 7.8 个月，多西他赛组为 3.9 个月（HR=0.60）。在本研究中，最常见的 3 级/4 级免疫相关不良反应（immune-mediated adverse events，imAE）是肺炎、缺氧、疲劳、肌肉骨骼疼痛和关节痛。阿特珠单抗组有 16 例（11%）患者、多西他赛组有 52 例（39%）患者发生与治疗相关的 3 级/4 级不良事件。总体来说，阿特珠单抗治疗不良反应发生频率较低，且可控。POPLAR 研究的主要局限性是研究规模较小，使得阿特珠单抗治疗在亚组患者中的生存受益未充分显现。尽管总体生存受益延伸到 PD-L1 表达水平较低的亚组，但由于生存曲线分离较晚，对这一益处的评估需要相对较长的随访观察。
随后的 OAK 研究[19]为 Ⅲ 期试验，其设计与 POPLAR 研究相同，共有 1 225 例 NSCLC 患者［接受过治疗的 ⅢB 期或 Ⅳ 期 NSCLC，以及有或无表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排，且不考虑 PD-L1 表达水平］被随机分配接受阿特珠单抗治疗或多西他赛治疗。主要终点为治疗组与 TC1/2/亚组（TC1/2/3：肿瘤细胞的 PD-L1 表达≥1%）之间的 OS 比较，次要终点为 PFS、缓解持续时间（duration of response，DOR）和安全性。OAK 研究最初设计为招募 850 例患者，后来由于第 2 阶段 POPLAR 研究结果显示需要相对较长的随访时间，因此在 2016 年 1 月 28 日对 OAK 研究进行了修改，扩大了样本量，最终招募 1 225 例患者。初步分析基于前 850 例入选患者的结果。研究结果表明：不论 PD-L1 的表达高低或组织学分类如何，所有接受阿特珠单抗治疗的患者均具有生存获益。阿特珠单抗组的中位 OS 为 13.8 个月，而多西他赛组为 9.6 个月（HR=0.73，P=0.000 3）。阿特珠单抗与多西他赛相比，阿特珠单抗显著提高生存率，在 TC1/2/3 亚组中位 OS 分别为 15.7 个月和 10.3 个月（HR=0.74，P=0.010 2），在 TC0 亚组（肿瘤细胞的 PD-L1 表达≤1%）中位 OS 分别为 12.6 个月和 8.9 个月（HR=0.75）。与 POPLAR 研究结果相同是，同样观察到两种治疗方式的 PFS（HR=0.95）、DOR（HR=0.91）相似，在 TC3 亚组患者生存获益最大（HR=0.41，P<0.000 1），但同样在鳞状和非鳞状 NSCLC 之间生存率没有任何差异（HR=0.73）。同样，与多西他赛（247/578）相比，使用阿特珠单抗（90/609）的患者发生 3 级/4 级 imAE 的患者较少，分别为 43% 和 15%。OAK 研究中一个有趣的发现是，使用阿特珠治疗的 TC0 亚组 NSCLC 患者也具有显著的生存获益。或许是由于该试验中用于检测 PD-L1 表达的 SP142 单克隆抗体似乎不如其它平台中使用的其它单克隆抗体敏感[20]。
上述两项研究中的部分患者也有 EGFR 突变和 ALK 重排，但值得注意的是，这些患者数量有限，在 POPLAR 研究[18]中，7% 的患者有 EGFR 突变，1% 有 ALK 重排；在 OAK 研究[19]中，10% 的患者有 EGFR 突变，0.2% 有 ALK 重排。因此基于以上两项研究，阿特珠单抗 1 200 mg，3 周方案成为先前接受含铂类药物治疗的转移性 NSCLC 患者的二线治疗方案（不需要检测 PD-L1 表达水平，EGFR 突变和 ALK 重排检测阴性或未知）。
与以上两项研究不同，BIRCH 研究[21]招募的晚期 NSCLC 患者，无中枢神经系统转移，之前接受 0～2 次或更多次数的化疗，且需要评价 PD-L1 的表达情况，需 TC 的 PD-L1 表达≥5%（TC2/3）。存在 EGFR 突变或 ALK 重排的患者，需事先给予酪氨酸激酶抑制剂治疗，最终有 659 例患者可评估疗效。队列 1（139 例）中的患者先前未接受过化疗；队列 2（268 例）中的患者接受了 1 次化疗后病情进展，而队列 3（252 例）中的患者至少接受了 2 次化疗后病情进展。对于所有 3 个队列患者，均接受静脉注射阿特珠单抗 1 200 mg、3 周方案，直至疾病进展、不可耐受药物毒性或死亡。结果显示：至少 12 个月的随访中，3 个队列患者 ORR 为 18%～22%，在 TC3 亚组中为 26%～31%。相对于其它 2 个队列，队列 1 患者 ORR、中位 PFS、中位 OS 改善最明显，且 TC3 亚组相对于其它队列中 TC3 亚组指标改善更显著。无论 EGFR 或鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变状态如何，ORR 结果相似。根据最新的生存分析（至少随访 20 个月），队列 1 患者中位 OS 为 23.5 个月（TC3 患者为 26.9 个月）；队列 2 和队列 3 患者中位 OS 分别为 15.5 个月和 13.2 个月。
与 BIRCH 研究一样，FIR 研究[22]是一项 Ⅱ 期研究，旨在评估阿特珠单抗治疗在 TC 上 PD-L1 表达≥5%（TC2/3）的晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。共有 137 例患者纳入疗效评价，队列 1（31 例）为无化疗史的患者，队列 2（93 例）为在铂类治疗方案期间或之后病情进展的患者且无脑转移，队列 3（13 例）为先前治疗次数不受限制的病情进展患者且伴脑转移。同样均接受静脉注射阿特珠单抗 1 200 mg、3 周方案，直至疾病进展、不可耐受药物毒性或死亡。队列 1、2 和 3 的 ORR 分别为 32%、21% 和 23%，3 级/4 级 imAE 分别为 16%、19% 和 15%。结果表明：阿特珠单抗单药治疗在 NSCLC 患者（包括脑转移患者）中同样表现出临床疗效。
POPLAR 研究[18]和 OAK 研究[19]结果表明，先前接受治疗和未经 PD-L1 筛选的晚期 NSCLC 患者，阿特珠单抗对比多西他赛有显著的 OS 受益；BIRCH 研究[21]与 FIR 研究[22]也证明，经过 PD-L1 筛选的晚期 NSCLC 患者使用阿特珠单抗，ORR 和 OS 也同样受益。因此，启动了一项验证性的 Ⅲ 期研究 IMpower110[23]，在未接受治疗、经 PD-L1 筛选的晚期 NSCLC 患者中比较阿特珠单抗疗法和基于铂类药物的化疗疗法的疗效和安全性。IMpower110 研究总共纳入 572 例患者（PD-L1 表达：TC1/2/3），其中 555 例患者无 EGFR 突变或 ALK 重排（WT）。分别接受：阿特珠单抗 1 200 mg、3 周方案；顺铂（75 mg/m2）或卡铂（AUC 6）联合培美曲塞（500 mg/m2）（非鳞状细胞癌）或顺铂（75 mg/m2）联合吉西他滨（1 250 mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合吉西他滨（1 000 mg/m2）（鳞状细胞癌），3 周方案。中位随访时间 15.7 个月，与标准化疗相比，阿特珠单抗显著改善 PD-L1 高表达（TC3-WT）亚组生存情况，中位 OS 分别为 20.2 个月和 13.1 个月（HR=0.59，P=0.010 6）；中位 PFS 分别为 8.1 个月和 5.0 个月（HR=0.63，P=0.007）。在后续随访中将进行最终的 OS 分析。
综合以上研究，阿特珠单抗单药治疗无 EGFR 突变或 ALK 重排、PD-L1 高表达的晚期 NSCLC 患者的地位依然确立。
2.1.2 阿特珠单抗联合化疗药物应用
基于铂类药物的化疗方案仍是目前治疗 NSCLC 的一线方案。临床前证据表明，化疗可发挥免疫调节作用，诱导肿瘤抗原释放，支持化疗与免疫治疗相结合。GP28328 研究[24]是一项 Ⅰ 期临床研究，旨在评估阿特珠单抗联合化疗药物在多种类型晚期肿瘤中的安全性和有效性。其中，共有 76 例未接受化疗的晚期 NSCLC 患者纳入研究，并分别接受卡铂联合紫杉醇，3 周方案（C 组，n=25）；卡铂联合培美曲塞，3 周方案（D 组，n=25）；卡铂联合白蛋白紫杉醇，1 周方案（E 组，n=26），均治疗≤6 周期后接受阿特珠单抗 15 mg/kg，3 周方案维持治疗。C 组、D 组和 E 组的 ORR 分别为 36%、64%、46%，中位 PFS 分别为 7.1 个月、8.4 个月和 5.7 个月，中位 OS 分别为 12.9 个月、19.3 个月和 14.8 个月。3 级/4 级 imAE 为中性粒细胞减少（分别为 36%、36% 和 42%）和贫血（分别为 16%、16% 和 31%）。总体而言，根据阿特珠单抗联合化疗的有利结果，推断化学疗法与免疫疗法之间存在相互依存的关系。因此，随之启动了一些 Ⅲ 期临床研究计划。
IMpower130 研究[25]共有 723 例Ⅳ期 NSCLC 非鳞状细胞癌患者（679 例患者无 EGFR 突变或 ALK 重排，WT）纳入疗效评价，联合治疗组接受阿特珠单抗 1 200 mg（3 周），100 mg/m2白蛋白紫杉醇（1 周）以及曲线下面积 6 剂量的卡铂（3 周），单纯化疗组接受白蛋白紫杉醇联合卡铂方案。结果显示：在两组中位随访时间相似的情况下，联合化疗在总生存率上有明显获益，联合治疗组和单纯化疗组中位 OS 分别为 18.5 个月和 13.9 个月（HR=0.79，P=0.033），中位 PFS 分别为 7.0 个月和 5.5 个月（HR=0.64，P<0.000 1），所有 PD-L1 水平组都观察到 PFS 和 OS 获益。另外，研究中所有预设亚组均观察到 PFS 获益，但肝转移患者除外，同时肝转移患者也没有 OS 获益。
IMpower132 研究[26]与 IMpower130 研究不同的是，联合治疗组接受阿特珠单抗联合卡铂（或顺铂）、曲美培塞方案，单纯化疗组接受卡铂（或顺铂）联合曲美培塞方案。结果显示：联合治疗组相对单纯化疗组，中位 PFS 分别为 7.6 个月和 5.2 个月（HR=0.60），中期 OS 对比显示，联合治疗组的 OS 在数值上优于单纯化疗组，但差异无统计学意义。
基于 IMpower132 研究与 IMpower130 研究，阿特珠单抗联合培美曲塞或白蛋白紫杉醇联合卡铂方案可作为 EGFR 突变或 ALK 重排检测阴性或未知的Ⅳ期 NSCLC 非鳞状细胞癌的一线治疗方案。
IMpower131 研究[27]与 IMpower130 研究类似，不同的是 IMpower131 研究探究阿特珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇方案对比卡铂与白蛋白紫杉醇方案用于Ⅳ期 NSCLC 鳞状细胞癌患者的疗效与安全性。尽管联合治疗组较单纯化疗组 PFS 有显著改善，分别为 6.3 个月和 5.6 个月，但 OS 未获得受益。在安全性方面，联合治疗组 3 级/4 级 imAE 为 68.0%，较单纯化疗组的 57.5% 略高。尽管 PFS 结果喜人，但无法掩盖未达到主要终点 OS 的失利。因此，将阿特珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇方案用于治疗Ⅳ期 NSCLC 鳞状细胞癌患者仍需要进一步探究，如对 PD-L1 表达水平人群进行筛选。
2.1.3 阿特珠单抗与抗血管新生抗体的联合应用
在肿瘤的生长、发展和转移过程中，肿瘤血管起到至关重要的作用。血管内皮生长因子可促进异常肿瘤血管内皮细胞的增生、迁移并增加异常血管的通透性[28]。贝伐单抗可阻断血管内皮生长因子介导的免疫抑制作用，从而增强阿特珠单抗的癌细胞杀伤特性。
IMpower150 研究[29]评估了未接受过化疗的晚期 NSCLC 非鳞状细胞癌患者接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗联合化疗的疗效与安全性。患者被随机分配分别接受阿特珠单抗加卡铂紫杉醇（ACP 组）、贝伐珠单抗加卡铂紫杉醇（BCP 组）或阿特珠单抗联合贝伐珠单抗加卡铂紫杉醇（ABCP 组），3 周方案的治疗。结果显示：ABCP 组和 BCP 组的 OS 获益与中期[30]分析时保持一致，两组的中位 OS 分别为 19.5 个月和 14.7 个月（HR=0.80，P=0.01）。在 EGFR 敏感突变的患者中，ABCP 组与 BCP 组比较，中位 OS 延长了 11.3 个月（中位 OS 分别为 29.4 个月和 18.1 个月，HR=0.60）。在肝转移亚组中，ABCP 组较 BCP 组的 OS 延长了 4.1 个月（中位 OS 分别为 13.2 个月和 9.1 个月，HR=0.67）。在转移性 NSCLC 非鳞状细胞癌患者中，包括关键亚组（致敏 EGFR 突变、肝转移），一线使用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗加卡铂紫杉醇可有 OS 获益。
2.2 阿特珠单抗在 SCLC 治疗中的应用
IMpower133 研究[31]是一项多中心 Ⅲ 期临床研究，入组患者为广泛期 SCLC 初治的患者，分别接受阿特珠单抗加依托泊苷卡铂方案、安慰剂加依托泊苷加卡铂方案 4 个周期的一线诱导治疗，之后分别再接受阿特珠单抗或安慰剂的维持治疗。中位随访时间达到 22.9 个月，中位 OS 得到显著改善，分别为 12.3 个月和 10.3 个月 （HR=0.76，P=0.015 4）；PFS 分别为 5.2 个月和 4.3 个月（HR=0.77，P=0.02）。结果进一步支持阿特珠单抗加依托泊苷加卡铂方案作为广泛期 SCLC 患者的新标准治疗。
2.3 阿特珠单抗在 NSCLC 辅助化疗中的应用
LCMC3 研究[32]旨在评价 ⅠB～ⅢA 期 NSCLC 患者新辅助治疗的疗效与安全性。入组患者在第 1 d 接受阿特珠单抗 1 200 mg 和曲线下面积 5 剂量的卡铂，在第 1 d、第 8 d 和第 15 d 接受白蛋白紫杉醇 100 mg/m2，每 21 d 为 1 个周期。2 个周期后没有疾病进展的患者继续接受 2 个周期治疗，然后进行手术切除。主要终点为切除标本中的存活肿瘤细胞≤10%。在 2016 年 5 月 26 日至 2019 年 3 月 1 日期间，评估了 30 例患者，其中 23 例（77%）患者为 ⅢA 期。经过辅助化疗后，有 29 例（97%）患者进行了手术，其中 26 例（87%）患者成功行完整切除（R0 切除）。截至 2019 年 8 月 7 日，中位随访期为 12.9（6.2，22.9）个月，病理学显著缓解率达 57%。最常见的治疗相关的 3～4 级不良事件是中性粒细胞减少、丙氨酸转氨酶浓度升高、天冬氨酸转氨酶浓度升高和血小板减少，没有发生与治疗相关的死亡。
2.4 阿特珠单抗与其它 PD-L1 抑制剂的对比
现阶段共有 3 种 PD-L1 抑制剂批准应用于临床，现就这 3 种药物进行简单对比（表 2）。阿特珠单抗与度伐利尤单抗适用范围基本相似，唯一不同的是度伐利尤单抗根据患者病情、体重以及疾病类型选择使用剂量，而阿特珠单抗不考虑患者体重、疾病状态，一般选择 1 200 mg 足量使用[33-35]。目前，尽管阿维鲁单抗适应证范围较阿特珠单抗狭窄，但对于转移性或局部复发默克尔细胞癌的患者来说，是个不错的选择[36-37]。
表2
3 种 PD-L1 抑制剂对比
3 展望
PD-L1 抑制剂为晚期肺肿瘤患者的治疗提供了新的选择。阿特珠单抗作为 PD-L1 抑制剂的代表药物，在肺肿瘤的治疗中显示出了卓越的疗效，无论是在一线还是二线的治疗中均显示出了超过化疗的效果，但阿特珠单抗在不同病理类型、不同 PD-L1 表达率、不同疾病分期的患者中疗效不尽相同，仍需进一步探索发现。另外，如何筛选优势人群从而充分发挥其治疗作用仍是一项关键问题，PD-L1 是否为唯一的筛选标准；如何降低治疗相关不良反应的发生率也是亟需解决的问题。尽管阿特珠单抗已在我国上市，但是针对我国肺部肿瘤患者的临床试验尚未开展，制定出适合我国患者的治疗策略，将成为以后重点关注的问题。
利益冲突：无。
作者贡献：方涛负责论文设计；方涛、雷想负责文献收集、数据整理与分析，初稿撰写；宋兵负责论文审阅与修改。
在世界范围内，肺癌仍是目前导致癌症相关死亡的主要原因。在美国，预估 2018 年有 152 410 例患者死于肺癌，这一比例甚至超过了三大常见癌症（结肠癌、乳腺癌和前列腺癌）的总和[1]。根据世界卫生组织估计，由于烟草使用量的增加，全球肺癌发病率将继续上升，特别是小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC），尤其是在亚洲[2]。目前，肺癌分为两种类型：非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC，85%）和 SCLC（15%）。尽管放化疗技术的发展使男性肺癌死亡率在 1990～2015 年间下降了 45%，而女性肺癌死亡率在 2002～2015 年间下降了 19%[1]，但肺癌的总体生存率依然很低，其中 NSCLCⅠB 期患者 5 年生存率为 68%，ⅣA～ⅣB 期患者为 0%～10%[1, 3]，而 SCLC 患者总生存期（overall survival，OS）仅为 4.7 个月[4]。自从发现免疫检查点通路以来，能阻断程序性死亡受体配体-1（programmed death-ligand 1，PD-L1）的药物在癌症治疗方面取得了显著疗效。
1 程序性死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1 信号通路抗肺癌机制
正常情况下，免疫系统通过一系列共抑制和共激活受体及其配体（又称免疫检查点）通路保护宿主免受自身免疫、过敏和感染性疾病的侵袭。程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）/PD-L1 信号通路作为免疫检查点通路的一种，在生理免疫稳态中起着关键作用，可被肿瘤细胞利用来逃避抗肿瘤免疫应答，最终造成肿瘤细胞的传播和转移[5]。大量证据表明，肿瘤微环境中 PD-1/PD-L1 的相互作用可造成 T 细胞功能紊乱、衰竭、凋亡，从而形成对细胞毒性 T 细胞（CD8+）介导的杀伤肿瘤细胞的抵抗状态[6]。PD-L1 与 PD-1 的结合还会促进肿瘤细胞的增殖和存活，造成癌症的进展。除了结合 PD-1，PD-L1 还与 B7（CD80、CD86）相互作用，在 T 细胞上产生负信号，抑制抗肿瘤免疫[7]。PD-L1 抑制剂能够逆转 T 细胞抑制，增强内源性抗肿瘤免疫，从而达到长期抗肿瘤效果[8]。
2 阿特珠单抗的抗肿瘤机制及其临床应用
阿特珠单抗 MPDL3280 是一种由罗氏制药公司开发的具有高亲和力的人类抗 PD-L1 单克隆免疫球蛋白-G1（Immunoglobulin-G1，IgG1）抗体，可抑制 PD-L1 与 PD-1（PDCD1）和 B7.1（CD80）的相互作用[9]。由于 PD-L1 在活化的 T 细胞上表达，因此对 MPDL3280A 进行了工程改造，对 Fc 结构域进行了修饰，从而消除了临床相关剂量的抗体依赖性细胞毒性，防止了表达 PD-L1 的 T 细胞的消耗[10]。在前期的临床研究中，阿特珠单抗可通过诱导细胞因子变化［白细胞介素-18（IL-18）、干扰素 γ（IFNγ）和趋化因子 CXCL11 短暂增加，IL-6 短暂下降］来提高 CD8+ T 细胞的增殖水平[11-12]。阿特珠单抗可通过抑制 PD-L1 降低肿瘤微环境中的免疫抑制信号，从而增加 T 细胞介导的抗肿瘤免疫能力[12]。目前，阿特珠单抗已被批准用于多种肿瘤的临床治疗。阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇显著延长转移性三阴性乳腺癌初治患者的中位 OS（21.3 个月）以及中位无进展生存期（progress free survival，PFS，7.2 个月）[13]；阿特珠单抗联合贝伐珠单抗可用于肾癌的一线治疗[14]；阿特珠单抗作为不适合接受顺铂治疗的局部晚期不可切除或转移性尿路上皮癌患者的一线治疗[15]。2016 年 10 月下旬，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准阿特珠单抗用于治疗在含铂类药物化疗期间或之后病情进展的转移性 NSCLC[16]。近几年，随着临床试验的不断开展，阿特珠单抗在肺癌治疗中的范围逐渐扩大；见表 1。
表1
阿特珠单抗应用于肺癌中的随机对照研究
2.1 阿特珠单抗在 NSCLC 治疗中的应用
2.1.1 阿特珠单抗单药应用
临床试验表明，阿特珠单抗用于治疗肺癌是安全有效的。在阿特珠单抗单药的 Ⅰ 期临床试验研究[17]中，共招募 88 例转移性 NSCLC 患者，阿特珠单抗的单次最大给药剂量为 20 mg/kg，总体客观缓解率（objective response rate，ORR）为 21%。
POPLAR 研究[18]是一项多中心、开放标签式、随机对照 Ⅱ 期临床研究，旨在比较阿特珠单抗和多西他赛在先前接受治疗之后病情进展的 NSCLC 患者的安全性与有效性。该研究共从欧洲及北美 31 个国家的 61 个医学学术中心和社区肿瘤诊所招募了 287 例患者，入组患者分别接受阿特珠单抗 1 200 mg（142 例）3 周方案，或多西他赛 75 mg/m2（143 例）3 周方案。研究发现，阿特珠单抗治疗较多西他赛治疗显著延长了 NSCLC 患者的 OS（12.6 个月 vs. 9.7 个月，HR=0.69，P=0.01），但两组间 PFS（2.9 个月 vs. 3.4 个月，HR=0.92，P=0.56）及 ORR（15.4% vs. 14.6%，P=0.89）相似。亚组分析表明，随着 PD-L1 表达的增加，阿特珠单抗组的 OS、PFS 也随之延长，其中改善最大的是 TC3 亚组（TC3：肿瘤细胞 PD-L1 表达≥50%），阿特珠单抗组 PFS 为 7.8 个月，多西他赛组为 3.9 个月（HR=0.60）。在本研究中，最常见的 3 级/4 级免疫相关不良反应（immune-mediated adverse events，imAE）是肺炎、缺氧、疲劳、肌肉骨骼疼痛和关节痛。阿特珠单抗组有 16 例（11%）患者、多西他赛组有 52 例（39%）患者发生与治疗相关的 3 级/4 级不良事件。总体来说，阿特珠单抗治疗不良反应发生频率较低，且可控。POPLAR 研究的主要局限性是研究规模较小，使得阿特珠单抗治疗在亚组患者中的生存受益未充分显现。尽管总体生存受益延伸到 PD-L1 表达水平较低的亚组，但由于生存曲线分离较晚，对这一益处的评估需要相对较长的随访观察。
随后的 OAK 研究[19]为 Ⅲ 期试验，其设计与 POPLAR 研究相同，共有 1 225 例 NSCLC 患者［接受过治疗的 ⅢB 期或 Ⅳ 期 NSCLC，以及有或无表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排，且不考虑 PD-L1 表达水平］被随机分配接受阿特珠单抗治疗或多西他赛治疗。主要终点为治疗组与 TC1/2/亚组（TC1/2/3：肿瘤细胞的 PD-L1 表达≥1%）之间的 OS 比较，次要终点为 PFS、缓解持续时间（duration of response，DOR）和安全性。OAK 研究最初设计为招募 850 例患者，后来由于第 2 阶段 POPLAR 研究结果显示需要相对较长的随访时间，因此在 2016 年 1 月 28 日对 OAK 研究进行了修改，扩大了样本量，最终招募 1 225 例患者。初步分析基于前 850 例入选患者的结果。研究结果表明：不论 PD-L1 的表达高低或组织学分类如何，所有接受阿特珠单抗治疗的患者均具有生存获益。阿特珠单抗组的中位 OS 为 13.8 个月，而多西他赛组为 9.6 个月（HR=0.73，P=0.000 3）。阿特珠单抗与多西他赛相比，阿特珠单抗显著提高生存率，在 TC1/2/3 亚组中位 OS 分别为 15.7 个月和 10.3 个月（HR=0.74，P=0.010 2），在 TC0 亚组（肿瘤细胞的 PD-L1 表达≤1%）中位 OS 分别为 12.6 个月和 8.9 个月（HR=0.75）。与 POPLAR 研究结果相同是，同样观察到两种治疗方式的 PFS（HR=0.95）、DOR（HR=0.91）相似，在 TC3 亚组患者生存获益最大（HR=0.41，P<0.000 1），但同样在鳞状和非鳞状 NSCLC 之间生存率没有任何差异（HR=0.73）。同样，与多西他赛（247/578）相比，使用阿特珠单抗（90/609）的患者发生 3 级/4 级 imAE 的患者较少，分别为 43% 和 15%。OAK 研究中一个有趣的发现是，使用阿特珠治疗的 TC0 亚组 NSCLC 患者也具有显著的生存获益。或许是由于该试验中用于检测 PD-L1 表达的 SP142 单克隆抗体似乎不如其它平台中使用的其它单克隆抗体敏感[20]。
上述两项研究中的部分患者也有 EGFR 突变和 ALK 重排，但值得注意的是，这些患者数量有限，在 POPLAR 研究[18]中，7% 的患者有 EGFR 突变，1% 有 ALK 重排；在 OAK 研究[19]中，10% 的患者有 EGFR 突变，0.2% 有 ALK 重排。因此基于以上两项研究，阿特珠单抗 1 200 mg，3 周方案成为先前接受含铂类药物治疗的转移性 NSCLC 患者的二线治疗方案（不需要检测 PD-L1 表达水平，EGFR 突变和 ALK 重排检测阴性或未知）。
与以上两项研究不同，BIRCH 研究[21]招募的晚期 NSCLC 患者，无中枢神经系统转移，之前接受 0～2 次或更多次数的化疗，且需要评价 PD-L1 的表达情况，需 TC 的 PD-L1 表达≥5%（TC2/3）。存在 EGFR 突变或 ALK 重排的患者，需事先给予酪氨酸激酶抑制剂治疗，最终有 659 例患者可评估疗效。队列 1（139 例）中的患者先前未接受过化疗；队列 2（268 例）中的患者接受了 1 次化疗后病情进展，而队列 3（252 例）中的患者至少接受了 2 次化疗后病情进展。对于所有 3 个队列患者，均接受静脉注射阿特珠单抗 1 200 mg、3 周方案，直至疾病进展、不可耐受药物毒性或死亡。结果显示：至少 12 个月的随访中，3 个队列患者 ORR 为 18%～22%，在 TC3 亚组中为 26%～31%。相对于其它 2 个队列，队列 1 患者 ORR、中位 PFS、中位 OS 改善最明显，且 TC3 亚组相对于其它队列中 TC3 亚组指标改善更显著。无论 EGFR 或鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）突变状态如何，ORR 结果相似。根据最新的生存分析（至少随访 20 个月），队列 1 患者中位 OS 为 23.5 个月（TC3 患者为 26.9 个月）；队列 2 和队列 3 患者中位 OS 分别为 15.5 个月和 13.2 个月。
与 BIRCH 研究一样，FIR 研究[22]是一项 Ⅱ 期研究，旨在评估阿特珠单抗治疗在 TC 上 PD-L1 表达≥5%（TC2/3）的晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。共有 137 例患者纳入疗效评价，队列 1（31 例）为无化疗史的患者，队列 2（93 例）为在铂类治疗方案期间或之后病情进展的患者且无脑转移，队列 3（13 例）为先前治疗次数不受限制的病情进展患者且伴脑转移。同样均接受静脉注射阿特珠单抗 1 200 mg、3 周方案，直至疾病进展、不可耐受药物毒性或死亡。队列 1、2 和 3 的 ORR 分别为 32%、21% 和 23%，3 级/4 级 imAE 分别为 16%、19% 和 15%。结果表明：阿特珠单抗单药治疗在 NSCLC 患者（包括脑转移患者）中同样表现出临床疗效。
POPLAR 研究[18]和 OAK 研究[19]结果表明，先前接受治疗和未经 PD-L1 筛选的晚期 NSCLC 患者，阿特珠单抗对比多西他赛有显著的 OS 受益；BIRCH 研究[21]与 FIR 研究[22]也证明，经过 PD-L1 筛选的晚期 NSCLC 患者使用阿特珠单抗，ORR 和 OS 也同样受益。因此，启动了一项验证性的 Ⅲ 期研究 IMpower110[23]，在未接受治疗、经 PD-L1 筛选的晚期 NSCLC 患者中比较阿特珠单抗疗法和基于铂类药物的化疗疗法的疗效和安全性。IMpower110 研究总共纳入 572 例患者（PD-L1 表达：TC1/2/3），其中 555 例患者无 EGFR 突变或 ALK 重排（WT）。分别接受：阿特珠单抗 1 200 mg、3 周方案；顺铂（75 mg/m2）或卡铂（AUC 6）联合培美曲塞（500 mg/m2）（非鳞状细胞癌）或顺铂（75 mg/m2）联合吉西他滨（1 250 mg/m2）或卡铂（AUC 5）联合吉西他滨（1 000 mg/m2）（鳞状细胞癌），3 周方案。中位随访时间 15.7 个月，与标准化疗相比，阿特珠单抗显著改善 PD-L1 高表达（TC3-WT）亚组生存情况，中位 OS 分别为 20.2 个月和 13.1 个月（HR=0.59，P=0.010 6）；中位 PFS 分别为 8.1 个月和 5.0 个月（HR=0.63，P=0.007）。在后续随访中将进行最终的 OS 分析。
综合以上研究，阿特珠单抗单药治疗无 EGFR 突变或 ALK 重排、PD-L1 高表达的晚期 NSCLC 患者的地位依然确立。
2.1.2 阿特珠单抗联合化疗药物应用
基于铂类药物的化疗方案仍是目前治疗 NSCLC 的一线方案。临床前证据表明，化疗可发挥免疫调节作用，诱导肿瘤抗原释放，支持化疗与免疫治疗相结合。GP28328 研究[24]是一项 Ⅰ 期临床研究，旨在评估阿特珠单抗联合化疗药物在多种类型晚期肿瘤中的安全性和有效性。其中，共有 76 例未接受化疗的晚期 NSCLC 患者纳入研究，并分别接受卡铂联合紫杉醇，3 周方案（C 组，n=25）；卡铂联合培美曲塞，3 周方案（D 组，n=25）；卡铂联合白蛋白紫杉醇，1 周方案（E 组，n=26），均治疗≤6 周期后接受阿特珠单抗 15 mg/kg，3 周方案维持治疗。C 组、D 组和 E 组的 ORR 分别为 36%、64%、46%，中位 PFS 分别为 7.1 个月、8.4 个月和 5.7 个月，中位 OS 分别为 12.9 个月、19.3 个月和 14.8 个月。3 级/4 级 imAE 为中性粒细胞减少（分别为 36%、36% 和 42%）和贫血（分别为 16%、16% 和 31%）。总体而言，根据阿特珠单抗联合化疗的有利结果，推断化学疗法与免疫疗法之间存在相互依存的关系。因此，随之启动了一些 Ⅲ 期临床研究计划。
IMpower130 研究[25]共有 723 例Ⅳ期 NSCLC 非鳞状细胞癌患者（679 例患者无 EGFR 突变或 ALK 重排，WT）纳入疗效评价，联合治疗组接受阿特珠单抗 1 200 mg（3 周），100 mg/m2白蛋白紫杉醇（1 周）以及曲线下面积 6 剂量的卡铂（3 周），单纯化疗组接受白蛋白紫杉醇联合卡铂方案。结果显示：在两组中位随访时间相似的情况下，联合化疗在总生存率上有明显获益，联合治疗组和单纯化疗组中位 OS 分别为 18.5 个月和 13.9 个月（HR=0.79，P=0.033），中位 PFS 分别为 7.0 个月和 5.5 个月（HR=0.64，P<0.000 1），所有 PD-L1 水平组都观察到 PFS 和 OS 获益。另外，研究中所有预设亚组均观察到 PFS 获益，但肝转移患者除外，同时肝转移患者也没有 OS 获益。
IMpower132 研究[26]与 IMpower130 研究不同的是，联合治疗组接受阿特珠单抗联合卡铂（或顺铂）、曲美培塞方案，单纯化疗组接受卡铂（或顺铂）联合曲美培塞方案。结果显示：联合治疗组相对单纯化疗组，中位 PFS 分别为 7.6 个月和 5.2 个月（HR=0.60），中期 OS 对比显示，联合治疗组的 OS 在数值上优于单纯化疗组，但差异无统计学意义。
基于 IMpower132 研究与 IMpower130 研究，阿特珠单抗联合培美曲塞或白蛋白紫杉醇联合卡铂方案可作为 EGFR 突变或 ALK 重排检测阴性或未知的Ⅳ期 NSCLC 非鳞状细胞癌的一线治疗方案。
IMpower131 研究[27]与 IMpower130 研究类似，不同的是 IMpower131 研究探究阿特珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇方案对比卡铂与白蛋白紫杉醇方案用于Ⅳ期 NSCLC 鳞状细胞癌患者的疗效与安全性。尽管联合治疗组较单纯化疗组 PFS 有显著改善，分别为 6.3 个月和 5.6 个月，但 OS 未获得受益。在安全性方面，联合治疗组 3 级/4 级 imAE 为 68.0%，较单纯化疗组的 57.5% 略高。尽管 PFS 结果喜人，但无法掩盖未达到主要终点 OS 的失利。因此，将阿特珠单抗联合卡铂和白蛋白紫杉醇方案用于治疗Ⅳ期 NSCLC 鳞状细胞癌患者仍需要进一步探究，如对 PD-L1 表达水平人群进行筛选。
2.1.3 阿特珠单抗与抗血管新生抗体的联合应用
在肿瘤的生长、发展和转移过程中，肿瘤血管起到至关重要的作用。血管内皮生长因子可促进异常肿瘤血管内皮细胞的增生、迁移并增加异常血管的通透性[28]。贝伐单抗可阻断血管内皮生长因子介导的免疫抑制作用，从而增强阿特珠单抗的癌细胞杀伤特性。
IMpower150 研究[29]评估了未接受过化疗的晚期 NSCLC 非鳞状细胞癌患者接受阿特珠单抗加贝伐珠单抗联合化疗的疗效与安全性。患者被随机分配分别接受阿特珠单抗加卡铂紫杉醇（ACP 组）、贝伐珠单抗加卡铂紫杉醇（BCP 组）或阿特珠单抗联合贝伐珠单抗加卡铂紫杉醇（ABCP 组），3 周方案的治疗。结果显示：ABCP 组和 BCP 组的 OS 获益与中期[30]分析时保持一致，两组的中位 OS 分别为 19.5 个月和 14.7 个月（HR=0.80，P=0.01）。在 EGFR 敏感突变的患者中，ABCP 组与 BCP 组比较，中位 OS 延长了 11.3 个月（中位 OS 分别为 29.4 个月和 18.1 个月，HR=0.60）。在肝转移亚组中，ABCP 组较 BCP 组的 OS 延长了 4.1 个月（中位 OS 分别为 13.2 个月和 9.1 个月，HR=0.67）。在转移性 NSCLC 非鳞状细胞癌患者中，包括关键亚组（致敏 EGFR 突变、肝转移），一线使用阿特珠单抗联合贝伐珠单抗加卡铂紫杉醇可有 OS 获益。
2.2 阿特珠单抗在 SCLC 治疗中的应用
IMpower133 研究[31]是一项多中心 Ⅲ 期临床研究，入组患者为广泛期 SCLC 初治的患者，分别接受阿特珠单抗加依托泊苷卡铂方案、安慰剂加依托泊苷加卡铂方案 4 个周期的一线诱导治疗，之后分别再接受阿特珠单抗或安慰剂的维持治疗。中位随访时间达到 22.9 个月，中位 OS 得到显著改善，分别为 12.3 个月和 10.3 个月 （HR=0.76，P=0.015 4）；PFS 分别为 5.2 个月和 4.3 个月（HR=0.77，P=0.02）。结果进一步支持阿特珠单抗加依托泊苷加卡铂方案作为广泛期 SCLC 患者的新标准治疗。
2.3 阿特珠单抗在 NSCLC 辅助化疗中的应用
LCMC3 研究[32]旨在评价 ⅠB～ⅢA 期 NSCLC 患者新辅助治疗的疗效与安全性。入组患者在第 1 d 接受阿特珠单抗 1 200 mg 和曲线下面积 5 剂量的卡铂，在第 1 d、第 8 d 和第 15 d 接受白蛋白紫杉醇 100 mg/m2，每 21 d 为 1 个周期。2 个周期后没有疾病进展的患者继续接受 2 个周期治疗，然后进行手术切除。主要终点为切除标本中的存活肿瘤细胞≤10%。在 2016 年 5 月 26 日至 2019 年 3 月 1 日期间，评估了 30 例患者，其中 23 例（77%）患者为 ⅢA 期。经过辅助化疗后，有 29 例（97%）患者进行了手术，其中 26 例（87%）患者成功行完整切除（R0 切除）。截至 2019 年 8 月 7 日，中位随访期为 12.9（6.2，22.9）个月，病理学显著缓解率达 57%。最常见的治疗相关的 3～4 级不良事件是中性粒细胞减少、丙氨酸转氨酶浓度升高、天冬氨酸转氨酶浓度升高和血小板减少，没有发生与治疗相关的死亡。
2.4 阿特珠单抗与其它 PD-L1 抑制剂的对比
现阶段共有 3 种 PD-L1 抑制剂批准应用于临床，现就这 3 种药物进行简单对比（表 2）。阿特珠单抗与度伐利尤单抗适用范围基本相似，唯一不同的是度伐利尤单抗根据患者病情、体重以及疾病类型选择使用剂量，而阿特珠单抗不考虑患者体重、疾病状态，一般选择 1 200 mg 足量使用[33-35]。目前，尽管阿维鲁单抗适应证范围较阿特珠单抗狭窄，但对于转移性或局部复发默克尔细胞癌的患者来说，是个不错的选择[36-37]。
表2
3 种 PD-L1 抑制剂对比
3 展望
PD-L1 抑制剂为晚期肺肿瘤患者的治疗提供了新的选择。阿特珠单抗作为 PD-L1 抑制剂的代表药物，在肺肿瘤的治疗中显示出了卓越的疗效，无论是在一线还是二线的治疗中均显示出了超过化疗的效果，但阿特珠单抗在不同病理类型、不同 PD-L1 表达率、不同疾病分期的患者中疗效不尽相同，仍需进一步探索发现。另外，如何筛选优势人群从而充分发挥其治疗作用仍是一项关键问题，PD-L1 是否为唯一的筛选标准；如何降低治疗相关不良反应的发生率也是亟需解决的问题。尽管阿特珠单抗已在我国上市，但是针对我国肺部肿瘤患者的临床试验尚未开展，制定出适合我国患者的治疗策略，将成为以后重点关注的问题。
利益冲突：无。
作者贡献：方涛负责论文设计；方涛、雷想负责文献收集、数据整理与分析，初稿撰写；宋兵负责论文审阅与修改。
