二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是临床常见的重要心脏瓣膜病变[1]。容量相关性 MR 属功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitation，FMR），指瓣叶结构正常，由于左室扩张引起二尖瓣关闭不全[2-3]。室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）是最常见的先天性心脏病（congenital heart disease，CHD），发病率 0.2%[4]，约占所有心脏畸形的 20%～30%[5]。VSD 合并 MR 是一个独特的患者群体，伴发不同程度 MR 的 VSD 比例高达约 50%，这两种畸形组合的自然史尚不清楚[6]。临床上，对于 MR 是否与其它畸形同期手术尚无统一指南性意见。国际及国内各大心血管病中心均依据自己的临床经验来选择手术方式，尽管手术方式不断改良层出不穷，结果仍然不尽如人意。因此，对容量相关性 MR 的自然过程及机制需要深入诠释，而这机制，至今仍然不明朗。本研究纳入四川大学华西医院心血管外科通过外科手术成功治疗的小儿 VSD 合并容量相关性 MR 患者 32 例，从二尖瓣解剖结构初步探讨容量相关性 MR 的发生机制。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
本研究为前瞻性研究，纳入四川大学华西医院心脏大血管外科 2018 年 9 月至 2019 年 11 月符合入组条件的患者 32 例。纳入标准：病例组：（1）术前通过超声心动图确诊为室间隔缺损伴二尖瓣反流（ventricular septal defect-mitral regurgitation，VSD-MR）；（2）患者年龄≤18 岁；（3）体重≥5 kg。所有患者最终确诊以术中探查为准；对照组：18 岁以内，经心脏彩色超声证实无心内及心外畸形的健康人。排除标准：（1）年龄<6 个月；（2）合并心力衰竭、合并晚期肺动脉高压、合并心内或心外其它任何畸形、心肌病；（3）二尖瓣有结构性病变者；（4）非窦性心律；（5）染色体病；（6）图像质量差，不能分析者。根据反流束相对于心脏轴线的方向，将患者分为 2 组：反流束偏离轴线沿左房壁走向的偏心型反流组（ventricular septal defect and eccentric mitral regurgitation，VSD-EMR，23 例），手术时中位年龄 21（10，56）个月，体表面积（BSA）0.41（0.29，0.52）mm2，其中男 10 例、女 13 例；反流束沿轴线走向的中心型反流组（ventricular septal defect and central mitral regurgitation，VSD-CMR，9 例），手术时中位年龄 26（12，87）个月，BSA 0.40（0.32，0.64）mm2，其中男 4 例、女 5 例；对照组中位年龄 49（15，72）个月，BSA 0.64（0.38，1.20）mm2，其中男 4 例、女 5 例。所有患者 VSD 均为膜周型，VSD-EMR 组重度 MR 1 例、中度 MR 13 例、轻度 MR 9 例；VSD-CMR 组中度 3 例、轻度 6 例。经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）搜集术前 2 周及术后 6 个月所有患儿及对照组舒张末期容积（end-diastolic volume，EDV）、收缩末期容积（end-systolic volume，ESV）、每搏量（stroke volume，SV）、射血分数（ejection fraction，EF）、二尖瓣前后交界直径（antero posterior diameter，AP）、瓣环周径（annulus circumference，AC）及瓣叶对合处直径（commissural diameter，CD）。
1.2 手术方法
由同一术者完成手术。所有手术均采用经口气管插管，静脉吸入复合全身麻醉，动脉、深静脉穿刺。根据患儿缺损位置及大小，年龄选择手术方式：全身麻醉下经皮经胸 VSD 封堵术或浅低温体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下 VSD 修补。经皮经胸 VSD 封堵术取胸骨左缘第 3 肋间隙 2～3 cm 横行切口，经食管超声引导下置入封堵器。体外循环下 VSD 修补时，选胸骨正中切口，常规建立体外循环，自体心包片直视下修补 VSD。
1.3 随访
所有患者均在出院后 6 个月返院复查 TTE，评价 MR 改善程度，测量术后各组 EDV、ESV、SV、EF、AP、AC、CD。术前术后由同一医师完成 TTE。
1.4 统计学分析
采用 SPSS（IBM SPSS version 23.0，SPSS Inc，Chicago，IL）进行统计学分析。对所有计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用方差分析；非正态分布的计量资料采用中位数M（P25，P75）表示，组间比较采用 Kruskal-Wallis 单因素H检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
本研究已通过四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批，审批号：2018 年审（585）号。数据收集已征得患者家属知情同意。
2 结果
2.1 临床资料结果
VSD-EMR 组缺损大小为 8（5，9）mm，VSD-CMR 组缺损大小为 8（6，11）mm。各组患者年龄及 BSA、缺损大小组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。VSD-EMR 组 6 例行经皮经胸封堵术，17 例在全身麻醉 CPB 下行 VSD 修补，2 例同期行二尖瓣成形；VSD-CMR 组 3 例行经皮经胸封堵术，6 例在全麻 CPB 下 VSD 修补术；见表 1。
表1
对照组及病例组一般情况［M（P25，P75）/例］
2.2 术前与术后 EDV、ESV、SV、EF、AP、AC、CD 比较
术前，VSD-EMR 和 VSD-CMR 组 EDV、ESV、SV、AP、AC、CD 均较对照组增大，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）；术后 EDV、ESV、SV、AP、CD 较术前减小，组内比较差异有统计学意义（P<0.05），与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05）。AC 较术前稍有减小，与对照组相比差异有统计学意义（P<0.05）。术前及术后 EF 组间、组内比较差异均无统计学意义（P>0.05）；见表 2。
表2
术前术后对照组及病例组 EDV、ESV、SV、EF、AP、AC、CD 比较
2.3 随访结果
术后随访 28 例，VSD-EMR 组失访 4 例，总失访率 9.4%。根据 MR 束占左房面积百分比，将 MR 程度分为轻度（占左房面积<30%）、中度（占左房面积 30%～60%）、重度（占左房面积>60%）。术后随访时间为：（195±11）d。术后，所有患儿无残余分流，VSD-EMR 组 15 例反流程度改善，改善率为 78.9%（15/19），VSD-CMR 组均得到改善，改善率为 100.0%（9/9）；见表 1。
3 讨论
容量相关性 MR 可引起严重的血流动力学改变，并引起心室扩张、瓣膜反流，恶性循环，导致心力衰竭，延长住院时间、增加死亡率，严重影响患者的预后。VSD 是目前发病率最高的一种先天性心脏病，占需外科治疗先天性心脏病的 20%～30%[7]。VSD 左向右分流导致 LV 容量负荷增加使 LV 逐渐扩大，最终出现 MR。这是目前已公认的继发性改变[8-9]。这与本研究结果一致：VSD-EMR、VSD-CMR 两组术前 EDV、ESV、SV 都较对照组增大，说明随着容量超负荷，容量相关性 MR 发生。临床对于 MR 是否与其它畸形同期手术尚无统一指南性意见。国际及国内各大心血管病中心均依据自己的临床经验来选择手术方式。目前大多数观点认为，中度以上 MR 应积极手术，主要包括二尖瓣修复术和置换术。对于小儿，多采取二尖瓣成形术，以二尖瓣瓣环环缩为主，但临床效果不佳。其原因为对容量相关性 MR 发生机制未理解透彻。
本研究结果显示：VSD-EMR、VSD-CMR 两组 EDV、ESV、SV 术后均较术前有所下降。说明去负荷手术后，左心室的容量负荷均有效减小。EF 在术前、术后组间组内比较差异无统计学意义。说明本组患儿容量超负荷后，虽然出现容量相关性 MR，但尚未对心功能造成影响。
瓣环周径 AC 在术后病例组虽较术前下降，但测值仍大，与对照组相比，差异有统计学意义。这说明：二尖瓣瓣环扩大虽然是 MR 的主要形态学改变，参与了容量相关性 MR 机制形成，但却不是 MR 改善的主要因素。1998 年，Bolling 等提出二尖瓣瓣环环缩技术，主要是通过环缩后瓣叶的直径，使二尖瓣由双瓣叶变成单叶结构，从而造成前叶来关闭整个二尖瓣瓣口。该方法广泛用于临床。但效果不尽一致。文献[10-13]报道在 IMR 二尖瓣瓣环环缩术后 6 个月内 15%～30% 的患者复发严重反流，术后 5 年随访重度以上 MR 的复发率为 45%～70%[12,14]。也有文献[15]报道术后 5 年随访重度 MR 的发生率为 19%，Digiammarco 等[16]报道术后随访 44 个月重度 MR 的发生率仅为 5.3%。对于 VSD 合并 MR 患儿，有文献报道[5]，同期行二尖瓣环缩的患儿与未行二尖瓣环缩患儿相比 MR 程度差异并无统计学意义；也有文献报道[17]，二尖瓣瓣环环缩后 MR 程度明显减轻。这说明对 MR 需仔细分析其发生机制，盲目行二尖瓣环缩，有时会使瓣环与左室游离壁间牵张力增加，反而加重 MR。
本组研究中 VSD-EMR 组两名患儿同期行二尖瓣成形术，方法分别为牛心包及自体心包片延展二尖瓣后瓣，该方法增加了二尖瓣前瓣与后瓣对合处直径（CD）。术后两名患儿反流程度分别由中度减轻为轻度及微量。目前通过增加瓣叶面积来增加瓣叶对合的报道不断出现。Kulyabin 等[6]对 25 例患者用自体心包扩大二尖瓣前叶，随访 15 例患者，仅 2 例存在中度反流。Levine 等[18]报道对 44 例患者扩大后瓣叶，通过减轻后叶张力增加瓣叶对合，结果 90% 的患者在 1 年内无二次手术。这与本研究结果一致。
另 VSD-EMR 术后 MR 改善率较 VSD-CMR 组低，可能提示 VSD-EMR 反流机制更复杂，单纯容量去负荷并不能完全改善偏心性 MR，需多种手术方式结合，当然，也有可能需更长时间随访。VSD-CMR 术后改善机制可能更简单。单纯去负荷能取得良好的效果。本研究采用的是前瞻性研究方法，但本研究为单中心研究，样本量偏小，我们期望在以后进一步研究中，扩大样本量，通过多中心合作，通过探讨 VSD 合并 MR 的临床疗效，进一步深入探讨容量相关性 MR 的关键发生机制。
利益冲突：无。
作者贡献：任彦负责论文设计，实施研究，采集、分析、解释数据，论文撰写；白文娟、颜玲负责行超声心动图检查及数据分析；谢林、阮伟强、徐铁伟协助数据搜集、分析；干昌平、赁可负责论文设计、解释数据及文章修改。
二尖瓣反流（mitral regurgitation，MR）是临床常见的重要心脏瓣膜病变[1]。容量相关性 MR 属功能性二尖瓣反流（functional mitral regurgitation，FMR），指瓣叶结构正常，由于左室扩张引起二尖瓣关闭不全[2-3]。室间隔缺损（ventricular septal defect，VSD）是最常见的先天性心脏病（congenital heart disease，CHD），发病率 0.2%[4]，约占所有心脏畸形的 20%～30%[5]。VSD 合并 MR 是一个独特的患者群体，伴发不同程度 MR 的 VSD 比例高达约 50%，这两种畸形组合的自然史尚不清楚[6]。临床上，对于 MR 是否与其它畸形同期手术尚无统一指南性意见。国际及国内各大心血管病中心均依据自己的临床经验来选择手术方式，尽管手术方式不断改良层出不穷，结果仍然不尽如人意。因此，对容量相关性 MR 的自然过程及机制需要深入诠释，而这机制，至今仍然不明朗。本研究纳入四川大学华西医院心血管外科通过外科手术成功治疗的小儿 VSD 合并容量相关性 MR 患者 32 例，从二尖瓣解剖结构初步探讨容量相关性 MR 的发生机制。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
本研究为前瞻性研究，纳入四川大学华西医院心脏大血管外科 2018 年 9 月至 2019 年 11 月符合入组条件的患者 32 例。纳入标准：病例组：（1）术前通过超声心动图确诊为室间隔缺损伴二尖瓣反流（ventricular septal defect-mitral regurgitation，VSD-MR）；（2）患者年龄≤18 岁；（3）体重≥5 kg。所有患者最终确诊以术中探查为准；对照组：18 岁以内，经心脏彩色超声证实无心内及心外畸形的健康人。排除标准：（1）年龄<6 个月；（2）合并心力衰竭、合并晚期肺动脉高压、合并心内或心外其它任何畸形、心肌病；（3）二尖瓣有结构性病变者；（4）非窦性心律；（5）染色体病；（6）图像质量差，不能分析者。根据反流束相对于心脏轴线的方向，将患者分为 2 组：反流束偏离轴线沿左房壁走向的偏心型反流组（ventricular septal defect and eccentric mitral regurgitation，VSD-EMR，23 例），手术时中位年龄 21（10，56）个月，体表面积（BSA）0.41（0.29，0.52）mm2，其中男 10 例、女 13 例；反流束沿轴线走向的中心型反流组（ventricular septal defect and central mitral regurgitation，VSD-CMR，9 例），手术时中位年龄 26（12，87）个月，BSA 0.40（0.32，0.64）mm2，其中男 4 例、女 5 例；对照组中位年龄 49（15，72）个月，BSA 0.64（0.38，1.20）mm2，其中男 4 例、女 5 例。所有患者 VSD 均为膜周型，VSD-EMR 组重度 MR 1 例、中度 MR 13 例、轻度 MR 9 例；VSD-CMR 组中度 3 例、轻度 6 例。经胸超声心动图（transthoracic echocardiography，TTE）搜集术前 2 周及术后 6 个月所有患儿及对照组舒张末期容积（end-diastolic volume，EDV）、收缩末期容积（end-systolic volume，ESV）、每搏量（stroke volume，SV）、射血分数（ejection fraction，EF）、二尖瓣前后交界直径（antero posterior diameter，AP）、瓣环周径（annulus circumference，AC）及瓣叶对合处直径（commissural diameter，CD）。
1.2 手术方法
由同一术者完成手术。所有手术均采用经口气管插管，静脉吸入复合全身麻醉，动脉、深静脉穿刺。根据患儿缺损位置及大小，年龄选择手术方式：全身麻醉下经皮经胸 VSD 封堵术或浅低温体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下 VSD 修补。经皮经胸 VSD 封堵术取胸骨左缘第 3 肋间隙 2～3 cm 横行切口，经食管超声引导下置入封堵器。体外循环下 VSD 修补时，选胸骨正中切口，常规建立体外循环，自体心包片直视下修补 VSD。
1.3 随访
所有患者均在出院后 6 个月返院复查 TTE，评价 MR 改善程度，测量术后各组 EDV、ESV、SV、EF、AP、AC、CD。术前术后由同一医师完成 TTE。
1.4 统计学分析
采用 SPSS（IBM SPSS version 23.0，SPSS Inc，Chicago，IL）进行统计学分析。对所有计量资料进行正态性检验，符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用方差分析；非正态分布的计量资料采用中位数M（P25，P75）表示，组间比较采用 Kruskal-Wallis 单因素H检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
本研究已通过四川大学华西医院生物医学伦理委员会审批，审批号：2018 年审（585）号。数据收集已征得患者家属知情同意。
2 结果
2.1 临床资料结果
VSD-EMR 组缺损大小为 8（5，9）mm，VSD-CMR 组缺损大小为 8（6，11）mm。各组患者年龄及 BSA、缺损大小组间比较差异无统计学意义（P>0.05）。VSD-EMR 组 6 例行经皮经胸封堵术，17 例在全身麻醉 CPB 下行 VSD 修补，2 例同期行二尖瓣成形；VSD-CMR 组 3 例行经皮经胸封堵术，6 例在全麻 CPB 下 VSD 修补术；见表 1。
表1
对照组及病例组一般情况［M（P25，P75）/例］
2.2 术前与术后 EDV、ESV、SV、EF、AP、AC、CD 比较
术前，VSD-EMR 和 VSD-CMR 组 EDV、ESV、SV、AP、AC、CD 均较对照组增大，组间比较差异有统计学意义（P<0.05）；术后 EDV、ESV、SV、AP、CD 较术前减小，组内比较差异有统计学意义（P<0.05），与对照组相比差异无统计学意义（P>0.05）。AC 较术前稍有减小，与对照组相比差异有统计学意义（P<0.05）。术前及术后 EF 组间、组内比较差异均无统计学意义（P>0.05）；见表 2。
表2
术前术后对照组及病例组 EDV、ESV、SV、EF、AP、AC、CD 比较
2.3 随访结果
术后随访 28 例，VSD-EMR 组失访 4 例，总失访率 9.4%。根据 MR 束占左房面积百分比，将 MR 程度分为轻度（占左房面积<30%）、中度（占左房面积 30%～60%）、重度（占左房面积>60%）。术后随访时间为：（195±11）d。术后，所有患儿无残余分流，VSD-EMR 组 15 例反流程度改善，改善率为 78.9%（15/19），VSD-CMR 组均得到改善，改善率为 100.0%（9/9）；见表 1。
3 讨论
容量相关性 MR 可引起严重的血流动力学改变，并引起心室扩张、瓣膜反流，恶性循环，导致心力衰竭，延长住院时间、增加死亡率，严重影响患者的预后。VSD 是目前发病率最高的一种先天性心脏病，占需外科治疗先天性心脏病的 20%～30%[7]。VSD 左向右分流导致 LV 容量负荷增加使 LV 逐渐扩大，最终出现 MR。这是目前已公认的继发性改变[8-9]。这与本研究结果一致：VSD-EMR、VSD-CMR 两组术前 EDV、ESV、SV 都较对照组增大，说明随着容量超负荷，容量相关性 MR 发生。临床对于 MR 是否与其它畸形同期手术尚无统一指南性意见。国际及国内各大心血管病中心均依据自己的临床经验来选择手术方式。目前大多数观点认为，中度以上 MR 应积极手术，主要包括二尖瓣修复术和置换术。对于小儿，多采取二尖瓣成形术，以二尖瓣瓣环环缩为主，但临床效果不佳。其原因为对容量相关性 MR 发生机制未理解透彻。
本研究结果显示：VSD-EMR、VSD-CMR 两组 EDV、ESV、SV 术后均较术前有所下降。说明去负荷手术后，左心室的容量负荷均有效减小。EF 在术前、术后组间组内比较差异无统计学意义。说明本组患儿容量超负荷后，虽然出现容量相关性 MR，但尚未对心功能造成影响。
瓣环周径 AC 在术后病例组虽较术前下降，但测值仍大，与对照组相比，差异有统计学意义。这说明：二尖瓣瓣环扩大虽然是 MR 的主要形态学改变，参与了容量相关性 MR 机制形成，但却不是 MR 改善的主要因素。1998 年，Bolling 等提出二尖瓣瓣环环缩技术，主要是通过环缩后瓣叶的直径，使二尖瓣由双瓣叶变成单叶结构，从而造成前叶来关闭整个二尖瓣瓣口。该方法广泛用于临床。但效果不尽一致。文献[10-13]报道在 IMR 二尖瓣瓣环环缩术后 6 个月内 15%～30% 的患者复发严重反流，术后 5 年随访重度以上 MR 的复发率为 45%～70%[12,14]。也有文献[15]报道术后 5 年随访重度 MR 的发生率为 19%，Digiammarco 等[16]报道术后随访 44 个月重度 MR 的发生率仅为 5.3%。对于 VSD 合并 MR 患儿，有文献报道[5]，同期行二尖瓣环缩的患儿与未行二尖瓣环缩患儿相比 MR 程度差异并无统计学意义；也有文献报道[17]，二尖瓣瓣环环缩后 MR 程度明显减轻。这说明对 MR 需仔细分析其发生机制，盲目行二尖瓣环缩，有时会使瓣环与左室游离壁间牵张力增加，反而加重 MR。
本组研究中 VSD-EMR 组两名患儿同期行二尖瓣成形术，方法分别为牛心包及自体心包片延展二尖瓣后瓣，该方法增加了二尖瓣前瓣与后瓣对合处直径（CD）。术后两名患儿反流程度分别由中度减轻为轻度及微量。目前通过增加瓣叶面积来增加瓣叶对合的报道不断出现。Kulyabin 等[6]对 25 例患者用自体心包扩大二尖瓣前叶，随访 15 例患者，仅 2 例存在中度反流。Levine 等[18]报道对 44 例患者扩大后瓣叶，通过减轻后叶张力增加瓣叶对合，结果 90% 的患者在 1 年内无二次手术。这与本研究结果一致。
另 VSD-EMR 术后 MR 改善率较 VSD-CMR 组低，可能提示 VSD-EMR 反流机制更复杂，单纯容量去负荷并不能完全改善偏心性 MR，需多种手术方式结合，当然，也有可能需更长时间随访。VSD-CMR 术后改善机制可能更简单。单纯去负荷能取得良好的效果。本研究采用的是前瞻性研究方法，但本研究为单中心研究，样本量偏小，我们期望在以后进一步研究中，扩大样本量，通过多中心合作，通过探讨 VSD 合并 MR 的临床疗效，进一步深入探讨容量相关性 MR 的关键发生机制。
利益冲突：无。
作者贡献：任彦负责论文设计，实施研究，采集、分析、解释数据，论文撰写；白文娟、颜玲负责行超声心动图检查及数据分析；谢林、阮伟强、徐铁伟协助数据搜集、分析；干昌平、赁可负责论文设计、解释数据及文章修改。
