慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和食管癌在世界范围内均是预后较差且致死率较高的常见病。到 2020 年,COPD 在全球死亡原因及世界疾病经济负担排行中均将位于前列[1]。根据 2019 全球癌症数据报告显示,食管癌发病率和死亡率分别居全球所有癌症发病率和死亡率的第 7 位和第 6 位[2],我国是食管癌发病率和死亡率最高的国家,全世界每年一半以上的新发和死亡患者均发生在中国。COPD 及食管癌均好发于老年人,随着世界人口老龄化加剧,两病共存现象也越来越常见。但合并 COPD 的食管癌患者手术风险与术后并发症发生率情况,以及是否影响食管癌患者术后预后的情况尚待进一步研究,本研究旨在探讨 COPD 对食管根治术后并发症及近期预后的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
收集 2015 年 1 月至 2018 年 1 月在重庆医科大学附属第一医院胸外科收治的符合研究标准的食管癌患者。纳入标准:(1)经组织病理学诊断为食管癌患者;(2)接受食管癌根治术;(3)术前 COPD 诊断明确;(4)可获得患者病史、手术及病理资料等所有数据者。排除标准:(1)既往有胸腔胸腔手术者;(2)手术不是食管癌根治术;(3)合并其它恶性肿瘤病史者;(4)临床数据不完整者;(5)术后随访资料不全者。
共 163 例患者纳入本研究,其中男 124 例(76.1%)、女 39 例(23.9%);中位年龄 64(40~82)岁;中位体重指数(BMI)22.2(15.6~33.3)kg/m2;伴吸烟史 94 例(57.7%)、饮酒史 114 例(70.0%)、高血压病史 29 例(17.8%)、糖尿病史 6 例(3.7%)、心血管病史 10 例(6.1%)、胸中上段食管癌 21 例(12.9%)、胸下段食管癌 142 例(87.1%)。
根据术前是否合并 COPD,分为 COPD 组(n=87)和非 COPD 组(n=76),两组基线资料见表 1。其中以第一秒用力呼气容积占预计值比值(FEV1%pred)为分级标准评估合并 COPD 的食管癌患者气流受限的程度[1],将观察组分为轻度 COPD 组(FEV1%pred≥80%)37 例(42.5%)、中度 COPD 组(80%>FEV1%pred≥50%)36 例(41.4%)、重度 COPD 组(FEV1%pred<50%)14 例(16.1%)。


1.2 手术方式及术后处理
所有患者入院完善术前准备及评估后行手术治疗,胸中、上段食管癌采用颈、胸、腹三切口手术,包括经右胸上腹左颈三切口食管癌根治术、胸腹腔镜联合下三切口食管癌根治术或机器人辅助下颈胸腹三切口食管癌根治术。胸下段食管癌患者选择经左胸食管癌根治术。术后常规入 ICU,对于术前合并 COPD、存在呼功能不全,术中耐受单肺通气较差的患者,行呼吸机辅助呼吸,呼吸功能平稳后拔除气管插管;术后加强呼吸道管理,予以雾化吸入、氧疗、镇痛、祛痰、预防感染等治疗;加强咳嗽排痰及呼吸功能锻炼以促进肺功能恢复,必要时行床旁纤支镜吸痰,积极防止肺不张,肺部感染;术后加强各种引流管的观察和护理,维持水电解质平衡,加强营养支持,提倡早期肠内支持。
1.3 观察指标
主要观察指标包括术后并发症及术后 2 年生存率。其中术后并发症包括心肺相关并发症,如心律失常、心肌梗死、心力衰竭、肺部感染、肺不张、呼吸衰竭、肺栓塞等;其它并发症包括吻合口瘘、吻合口狭窄、乳糜胸、胃排空延迟等;各并发症相关诊断标准请参考既往研究报道[3-5]。
1.4 统计学分析
应用 SPSS 25.0(IBM Corp,Armonk,NY,USA)软件分析结果。正态分布的计量资料采用均数±标准差(±s)表示,非正态分布的计量资料采用中位数表示,组间比较采用 t 检验或 Mann-Whitney U 检验;计数资料用例数及百分比表示,组间比较采用独立样本的卡方检验或 Fisher 确切概率法。相关性行 Spearman 分析;生存率用 Kaplan-Meier 方法分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
本研究已通过重庆医科大学附属第一医院伦理委员会的审核批准,审批号:2020-667。
2 结果
2.1 一般资料比较
COPD 组患者平均年龄为(62.8±7.6)岁,非 COPD 组患者平均年龄为(66.6±7.6)岁,两组差异无统计学意义(P=1.000);COPD 组患者平均 BMI 值为(23.1±2.9)kg/m2,非 COPD 组为(22.0±3.0)kg/m2,差异无统计学意义(P=0.057)。两组患者中高血压病比例(20.7% vs. 14.5%)、糖尿病比例(5.7% vs. 1.3%)、心脏病比例(8.0% vs. 3.9%)差异无统计学意义(P 均>0.05)。虽然两组患者吸烟差异无统计学意义,但 COPD 组患者吸烟指数显著高于非 COPD 组[(614.2±588)支年 vs.(351.8±405.4)支年,P=0.003]。
两组患者术前肺功能情况见表 2,其中 COPD 组患者第一秒用力呼气容积[FEV1,(2.1±0.5)L vs.(2.5±0.6)L,P=0.002]、最大通气量[MVV,(75.8±20.6)L vs.(91.6±25.8)L,P=0.022]、呼气峰值流速[PEF,(6.2±1.9)L/min vs.(7.2±1.8)L/min,P=0.009]、一氧化碳弥散量(DLCO,5.6±1.6 vs. 6.6±1.7,P=0.001)、氧分压[PO2,(74.9±8.3)mm Hg vs.(89.8±10.2)mm Hg,P<0.001]、二氧化碳分压[PCO2,(42.1±3.4)mm Hg vs.(40.1±3.5)mm Hg,P=0.001]等肺功能指标显著差于非 COPD 组,差异具有统计学意义。


术后病理分期中,Ⅰ期患者 31(19%)例,Ⅱ期患者 77(47.3%)例,Ⅲ期患者 55(33.7%)例;鳞癌 155(95.1%)例,腺癌 8(4.9%)例。手术方式中,开胸手术者 115(70.5%)例,胸腹腔镜手术者 35(21.5%)例,机器人手术者 13(8%)例。两组患者在手术方式、手术时长、淋巴结清扫数、术中出血量、术后病理类型及病理分期差异无统计学意义(P 均<0.05);见表 1。
2.2 术后并发症比较
术后共 94 例(57.7%)患者出现术后并发症,自动出院和(或)死亡患者 8 例(4.9%)。主要并发症包括肺部感染 85 例、心律失常 24 例、吻合口瘘 29 例、呼吸衰竭 13 例、乳糜胸 6 例、肺不张 4 例、肺栓塞 2 例。与非 COPD 组相比,COPD 组术后住院时间更长[(22.1±15.3)d vs.(18.5±11.3)d,P<0.05],且术后出现心肺并发症(心律失常、肺部感染和呼吸衰竭)、吻合口瘘的发生率以及住院期间死亡率更高(P<0.05);见表 3。


COPD 组患者的轻、中和重度 COPD 患者分别为 37 例(42.5%)、36 例(41.4%)和 14 例(16.1%)。Spearman 分析结果显示,COPD 严重程度与患者术后并发症发生率呈正相关(r=0.437,P<0.001)。重度 COPD 食管癌患者术后并发症的发生率及住期间死亡率最高,两两比较结果显示,呼吸衰竭发生率和死亡率显著高于未合并 COPD 和轻、中度 COPD 食管癌患者(P<0.05);见表 4。

2.3 术后 2 年生存率比较
对纳入研究的食管癌患者进行门诊及电话随访术后 2 年生存情况,总回访率为 90%。Kaplan-Meier 生存率分析结果显示,患者总体 2 年生存率为 72.5%,其中 COPD 组患者术后 2 年生存率显著低于非 COPD 患者(56.1% vs.78.5.%,P=0.001),且合并 COPD 的程度越重,其术后 2 年生存率越低;见图 1。

3 讨论
COPD 是一种以不完全可逆且进行性发展的持续气流受限为特征的常见呼吸系统疾病,严重危害人类健康并给患者家庭及社会带来沉重的经济负担[1, 6]。近年来研究[7-9]发现,COPD 和肿瘤都是全身性炎症性疾病。COPD 主要累及肺脏,但也可引起全身(或称肺外)的不良效应,COPD 相关性全身性低氧血症可通过加速炎症、营养不良和血管生成,对食管癌患者的病情产生负面影响[7]。有研究[10]指出,食管癌开胸手术可使肺功能比术前下降 20% 左右,这使得合并 COPD 的食管癌患者的低肺功能状态进一步加重,降低了患者对手术的耐受性,增加了手术风险。FEV1、FVC、DLCO、PEF 等肺功能指标不仅是食管癌患者术后发生肺部并发症与远期生存质量的独立影响因素[11-15],也可以作为术后是否出现肺部感染的有效预测指标[16]。国内外研究[17-19]显示,COPD 为食管癌患者术后发生并发症的独立危险因素,但是 COPD 严重程度与食管癌术后并发症发生率以及术后短期生存率之间是否存在相关性,在实际临床中如何针对合并不同程度 COPD 的食管癌患者的精准围手术期管理,目前相关研究依然不足且尚未统一标准。
本研究结果显示,合并 COPD 将显著增加食管癌患者术后并发症的发生率,尤其表现在心肺部并发症及吻合口瘘等方面,且术后心肺相关并发症发生率已经超过吻合口瘘成为食管癌根治术后首要并发症,与相关文献[19-23]报道一致。COPD 所致的气道长期反复炎症、肺顺应性降低、小气道阻力增加、气道结构改变、黏液高分泌和纤毛功能失调等病理特征引起的外周气道阻塞、肺实质破坏、肺血管异常和排痰能力下降等降低了肺通气和弥散功能,产生低氧血症和(或)高碳酸血症,这与本研究中 COPD 组术前[PO2(74.9±8.3)mm Hg]和 PCO2[(42.1±3.4)mm Hg]值相符合。COPD 晚期可出现肺动脉高压,进而产生慢性肺源性心脏病及右心衰竭。合并 COPD 的老年食管癌患者心肺储备功能已处于底限甚至“边缘”状态,食管癌手术时间长、创伤大、炎症反应重,管状胃对周围肺组织及心脏的挤压,缺血缺氧以及手术损伤迷走神经所致的心肌电生理改变和心肌细胞对儿茶酚胺的反应性改变,易诱发术后心律失常[24]。
一般认为开胸手术肺功能临界值为,MVV≥50%pred、FEV1≥1 L 和 FEV1≥50%pred、FVC≥50%pred 两项中的一项[25-26]。随着微创技术的发展,围手术期气道管理的优化,亦有学者[27]指出,对于术前合并重度肺功能障碍(FEV1 /FVC<0.7,FEV1<50%pred)的食管癌患者进行微创手术是安全可行的。我们研究发现,合并 COPD 的严重程度与术后并发症发生率呈正相关(r=0.437,P<0.001),其中重度 COPD(FEV1%pred<50%)将显著增加术后呼吸衰竭的发生率及死亡率,而且肺功能越差的患者术后 2 年生存率越低。手术治疗使得术前合并严重 COPD 的食管癌患者的肺功能“雪上加霜”,术后可能引起急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、呼吸衰竭、感染性休克、致死性心律失常或心力衰竭等严重并发症,不利于患者预后。
综上所述,合并 COPD 显著增加食管癌患者术后并发症发生率,延长住院时间,不利于患者预后,且 COPD 严重程度与术后并发症及术后 2 年生存率存在相关性。对合并轻、中度 COPD 的食管癌患者可积极争取手术治疗以在治疗效果上取得最大收益,对于合并重度 COPD 的食管癌患者应综合评估收益及风险进行临床决策。因此,如何应用多学科围手术期气道管理措施,以优化的多模式围手术期管理策略,减少合并 COPD 的食管癌患者围手术期的生理及心理创伤应激,降低围手术期并发症发生率、缩短住院时间和减轻患者经济负担,从而改善患者预后,尚待进一步研究。
利益冲突:无。
作者贡献:王小文、黄春负责研究的设计与选题;雷凯负责筛选文献资料、收集数据、数据汇总及论文撰写;雷凯、冯天赐、赵政负责数据资料分析;王小文、黄春、吴庆琛参与论文修改。
慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和食管癌在世界范围内均是预后较差且致死率较高的常见病。到 2020 年,COPD 在全球死亡原因及世界疾病经济负担排行中均将位于前列[1]。根据 2019 全球癌症数据报告显示,食管癌发病率和死亡率分别居全球所有癌症发病率和死亡率的第 7 位和第 6 位[2],我国是食管癌发病率和死亡率最高的国家,全世界每年一半以上的新发和死亡患者均发生在中国。COPD 及食管癌均好发于老年人,随着世界人口老龄化加剧,两病共存现象也越来越常见。但合并 COPD 的食管癌患者手术风险与术后并发症发生率情况,以及是否影响食管癌患者术后预后的情况尚待进一步研究,本研究旨在探讨 COPD 对食管根治术后并发症及近期预后的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
收集 2015 年 1 月至 2018 年 1 月在重庆医科大学附属第一医院胸外科收治的符合研究标准的食管癌患者。纳入标准:(1)经组织病理学诊断为食管癌患者;(2)接受食管癌根治术;(3)术前 COPD 诊断明确;(4)可获得患者病史、手术及病理资料等所有数据者。排除标准:(1)既往有胸腔胸腔手术者;(2)手术不是食管癌根治术;(3)合并其它恶性肿瘤病史者;(4)临床数据不完整者;(5)术后随访资料不全者。
共 163 例患者纳入本研究,其中男 124 例(76.1%)、女 39 例(23.9%);中位年龄 64(40~82)岁;中位体重指数(BMI)22.2(15.6~33.3)kg/m2;伴吸烟史 94 例(57.7%)、饮酒史 114 例(70.0%)、高血压病史 29 例(17.8%)、糖尿病史 6 例(3.7%)、心血管病史 10 例(6.1%)、胸中上段食管癌 21 例(12.9%)、胸下段食管癌 142 例(87.1%)。
根据术前是否合并 COPD,分为 COPD 组(n=87)和非 COPD 组(n=76),两组基线资料见表 1。其中以第一秒用力呼气容积占预计值比值(FEV1%pred)为分级标准评估合并 COPD 的食管癌患者气流受限的程度[1],将观察组分为轻度 COPD 组(FEV1%pred≥80%)37 例(42.5%)、中度 COPD 组(80%>FEV1%pred≥50%)36 例(41.4%)、重度 COPD 组(FEV1%pred<50%)14 例(16.1%)。


1.2 手术方式及术后处理
所有患者入院完善术前准备及评估后行手术治疗,胸中、上段食管癌采用颈、胸、腹三切口手术,包括经右胸上腹左颈三切口食管癌根治术、胸腹腔镜联合下三切口食管癌根治术或机器人辅助下颈胸腹三切口食管癌根治术。胸下段食管癌患者选择经左胸食管癌根治术。术后常规入 ICU,对于术前合并 COPD、存在呼功能不全,术中耐受单肺通气较差的患者,行呼吸机辅助呼吸,呼吸功能平稳后拔除气管插管;术后加强呼吸道管理,予以雾化吸入、氧疗、镇痛、祛痰、预防感染等治疗;加强咳嗽排痰及呼吸功能锻炼以促进肺功能恢复,必要时行床旁纤支镜吸痰,积极防止肺不张,肺部感染;术后加强各种引流管的观察和护理,维持水电解质平衡,加强营养支持,提倡早期肠内支持。
1.3 观察指标
主要观察指标包括术后并发症及术后 2 年生存率。其中术后并发症包括心肺相关并发症,如心律失常、心肌梗死、心力衰竭、肺部感染、肺不张、呼吸衰竭、肺栓塞等;其它并发症包括吻合口瘘、吻合口狭窄、乳糜胸、胃排空延迟等;各并发症相关诊断标准请参考既往研究报道[3-5]。
1.4 统计学分析
应用 SPSS 25.0(IBM Corp,Armonk,NY,USA)软件分析结果。正态分布的计量资料采用均数±标准差(±s)表示,非正态分布的计量资料采用中位数表示,组间比较采用 t 检验或 Mann-Whitney U 检验;计数资料用例数及百分比表示,组间比较采用独立样本的卡方检验或 Fisher 确切概率法。相关性行 Spearman 分析;生存率用 Kaplan-Meier 方法分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
1.5 伦理审查
本研究已通过重庆医科大学附属第一医院伦理委员会的审核批准,审批号:2020-667。
2 结果
2.1 一般资料比较
COPD 组患者平均年龄为(62.8±7.6)岁,非 COPD 组患者平均年龄为(66.6±7.6)岁,两组差异无统计学意义(P=1.000);COPD 组患者平均 BMI 值为(23.1±2.9)kg/m2,非 COPD 组为(22.0±3.0)kg/m2,差异无统计学意义(P=0.057)。两组患者中高血压病比例(20.7% vs. 14.5%)、糖尿病比例(5.7% vs. 1.3%)、心脏病比例(8.0% vs. 3.9%)差异无统计学意义(P 均>0.05)。虽然两组患者吸烟差异无统计学意义,但 COPD 组患者吸烟指数显著高于非 COPD 组[(614.2±588)支年 vs.(351.8±405.4)支年,P=0.003]。
两组患者术前肺功能情况见表 2,其中 COPD 组患者第一秒用力呼气容积[FEV1,(2.1±0.5)L vs.(2.5±0.6)L,P=0.002]、最大通气量[MVV,(75.8±20.6)L vs.(91.6±25.8)L,P=0.022]、呼气峰值流速[PEF,(6.2±1.9)L/min vs.(7.2±1.8)L/min,P=0.009]、一氧化碳弥散量(DLCO,5.6±1.6 vs. 6.6±1.7,P=0.001)、氧分压[PO2,(74.9±8.3)mm Hg vs.(89.8±10.2)mm Hg,P<0.001]、二氧化碳分压[PCO2,(42.1±3.4)mm Hg vs.(40.1±3.5)mm Hg,P=0.001]等肺功能指标显著差于非 COPD 组,差异具有统计学意义。


术后病理分期中,Ⅰ期患者 31(19%)例,Ⅱ期患者 77(47.3%)例,Ⅲ期患者 55(33.7%)例;鳞癌 155(95.1%)例,腺癌 8(4.9%)例。手术方式中,开胸手术者 115(70.5%)例,胸腹腔镜手术者 35(21.5%)例,机器人手术者 13(8%)例。两组患者在手术方式、手术时长、淋巴结清扫数、术中出血量、术后病理类型及病理分期差异无统计学意义(P 均<0.05);见表 1。
2.2 术后并发症比较
术后共 94 例(57.7%)患者出现术后并发症,自动出院和(或)死亡患者 8 例(4.9%)。主要并发症包括肺部感染 85 例、心律失常 24 例、吻合口瘘 29 例、呼吸衰竭 13 例、乳糜胸 6 例、肺不张 4 例、肺栓塞 2 例。与非 COPD 组相比,COPD 组术后住院时间更长[(22.1±15.3)d vs.(18.5±11.3)d,P<0.05],且术后出现心肺并发症(心律失常、肺部感染和呼吸衰竭)、吻合口瘘的发生率以及住院期间死亡率更高(P<0.05);见表 3。


COPD 组患者的轻、中和重度 COPD 患者分别为 37 例(42.5%)、36 例(41.4%)和 14 例(16.1%)。Spearman 分析结果显示,COPD 严重程度与患者术后并发症发生率呈正相关(r=0.437,P<0.001)。重度 COPD 食管癌患者术后并发症的发生率及住期间死亡率最高,两两比较结果显示,呼吸衰竭发生率和死亡率显著高于未合并 COPD 和轻、中度 COPD 食管癌患者(P<0.05);见表 4。

2.3 术后 2 年生存率比较
对纳入研究的食管癌患者进行门诊及电话随访术后 2 年生存情况,总回访率为 90%。Kaplan-Meier 生存率分析结果显示,患者总体 2 年生存率为 72.5%,其中 COPD 组患者术后 2 年生存率显著低于非 COPD 患者(56.1% vs.78.5.%,P=0.001),且合并 COPD 的程度越重,其术后 2 年生存率越低;见图 1。

3 讨论
COPD 是一种以不完全可逆且进行性发展的持续气流受限为特征的常见呼吸系统疾病,严重危害人类健康并给患者家庭及社会带来沉重的经济负担[1, 6]。近年来研究[7-9]发现,COPD 和肿瘤都是全身性炎症性疾病。COPD 主要累及肺脏,但也可引起全身(或称肺外)的不良效应,COPD 相关性全身性低氧血症可通过加速炎症、营养不良和血管生成,对食管癌患者的病情产生负面影响[7]。有研究[10]指出,食管癌开胸手术可使肺功能比术前下降 20% 左右,这使得合并 COPD 的食管癌患者的低肺功能状态进一步加重,降低了患者对手术的耐受性,增加了手术风险。FEV1、FVC、DLCO、PEF 等肺功能指标不仅是食管癌患者术后发生肺部并发症与远期生存质量的独立影响因素[11-15],也可以作为术后是否出现肺部感染的有效预测指标[16]。国内外研究[17-19]显示,COPD 为食管癌患者术后发生并发症的独立危险因素,但是 COPD 严重程度与食管癌术后并发症发生率以及术后短期生存率之间是否存在相关性,在实际临床中如何针对合并不同程度 COPD 的食管癌患者的精准围手术期管理,目前相关研究依然不足且尚未统一标准。
本研究结果显示,合并 COPD 将显著增加食管癌患者术后并发症的发生率,尤其表现在心肺部并发症及吻合口瘘等方面,且术后心肺相关并发症发生率已经超过吻合口瘘成为食管癌根治术后首要并发症,与相关文献[19-23]报道一致。COPD 所致的气道长期反复炎症、肺顺应性降低、小气道阻力增加、气道结构改变、黏液高分泌和纤毛功能失调等病理特征引起的外周气道阻塞、肺实质破坏、肺血管异常和排痰能力下降等降低了肺通气和弥散功能,产生低氧血症和(或)高碳酸血症,这与本研究中 COPD 组术前[PO2(74.9±8.3)mm Hg]和 PCO2[(42.1±3.4)mm Hg]值相符合。COPD 晚期可出现肺动脉高压,进而产生慢性肺源性心脏病及右心衰竭。合并 COPD 的老年食管癌患者心肺储备功能已处于底限甚至“边缘”状态,食管癌手术时间长、创伤大、炎症反应重,管状胃对周围肺组织及心脏的挤压,缺血缺氧以及手术损伤迷走神经所致的心肌电生理改变和心肌细胞对儿茶酚胺的反应性改变,易诱发术后心律失常[24]。
一般认为开胸手术肺功能临界值为,MVV≥50%pred、FEV1≥1 L 和 FEV1≥50%pred、FVC≥50%pred 两项中的一项[25-26]。随着微创技术的发展,围手术期气道管理的优化,亦有学者[27]指出,对于术前合并重度肺功能障碍(FEV1 /FVC<0.7,FEV1<50%pred)的食管癌患者进行微创手术是安全可行的。我们研究发现,合并 COPD 的严重程度与术后并发症发生率呈正相关(r=0.437,P<0.001),其中重度 COPD(FEV1%pred<50%)将显著增加术后呼吸衰竭的发生率及死亡率,而且肺功能越差的患者术后 2 年生存率越低。手术治疗使得术前合并严重 COPD 的食管癌患者的肺功能“雪上加霜”,术后可能引起急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、呼吸衰竭、感染性休克、致死性心律失常或心力衰竭等严重并发症,不利于患者预后。
综上所述,合并 COPD 显著增加食管癌患者术后并发症发生率,延长住院时间,不利于患者预后,且 COPD 严重程度与术后并发症及术后 2 年生存率存在相关性。对合并轻、中度 COPD 的食管癌患者可积极争取手术治疗以在治疗效果上取得最大收益,对于合并重度 COPD 的食管癌患者应综合评估收益及风险进行临床决策。因此,如何应用多学科围手术期气道管理措施,以优化的多模式围手术期管理策略,减少合并 COPD 的食管癌患者围手术期的生理及心理创伤应激,降低围手术期并发症发生率、缩短住院时间和减轻患者经济负担,从而改善患者预后,尚待进一步研究。
利益冲突:无。
作者贡献:王小文、黄春负责研究的设计与选题;雷凯负责筛选文献资料、收集数据、数据汇总及论文撰写;雷凯、冯天赐、赵政负责数据资料分析;王小文、黄春、吴庆琛参与论文修改。