食管癌根治术后并发症的发生率高达 20%～50%，其中肺部并发症是食管癌术后最常见的和导致围术期死亡最多的并发症。在诸多影响食管癌术后并发症发生的因素中，食管癌术中及术后补液量与术后并发症的发生密切相关。而且在加速康复外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）的大环境下，优化食管癌术后液体管理显得更加至关重要。限制性液体治疗在食管癌患者术后扮演着越来越重要的角色，本综述希望能综合相关研究成果，就限制性补液方案相对其它补液方案有何优势、限制性输液的输液量和输液速度、如何在补液过程中进行监测评估以及输液种类的选择等几方面进行探讨，以供临床借鉴参考。
目前外科应用的液体治疗方案主要有开放性补液方案、限制性补液方案以及在限制性补液方案上发展而来的目标导向性液体治疗方案（goal-directed fluid therapy，GDFT）[1]。开放性液体治疗策略最早是由 Shires 等[2]以“第三间隙”学说为基础提出的，他们认为术中应进行开放性液体治疗，充分补充围手术期体液异常丢失或分布，以保持有效的循环血容量。但随着时间的推移，开放性补液的缺点也逐渐暴露，诸如导致组织器官水肿，延缓切口愈合，加重组织缺血缺氧、酸中毒，并加重组织器官的炎症反应，增加术后并发症尤其是致命性的肺部并发症的发生风险[3-5]，这会加重食管癌术后并发症诸如肺部并发症、吻合口瘘等的发生率。限制性输液方案最早是由 Moore 等提出[6]，即在保证机体血流动力学稳定和有效循环血量的基础上，心肌和其它重要组织器官有效灌注与氧合的前提下，适当限制液体输入总量，以降低术后并发症发生率和死亡率，促进术后康复的疗法。有研究[7-9]结果表明，限制性输液能够有效避免影响食管癌手术患者的多种潜在危险因素，并可降低术后并发症发生率、缩短术后住院时间、提高生存率。而目标导向治疗通过监测中心静脉压（CVP）、平均动脉压（MAP）、尿量和混合静脉氧饱和度（SVO2） 等指标，并据此优化输液方案，以达到改善心脏功能和组织器官氧供[10]的目标。目标导向性补液方案通虽然比限制性补液方案更能精准的控制液体入量，但它通常需要有创监测、条件要求高、成本高，比较适用于危重患者的补液方案，并不适用于普通食管癌术后的液体管理方案。限制性补液的优点已在腹部大手术围手术期液体管理中得到证实[11]，目前关于食管癌术后补液方案的研究虽然较少，但是随着相关研究的扩展与深入，限制性补液方案逐渐被接受。
1 限制性补液在食管癌术后的应用
1.1 补液速度和补液量
在 Glatz 等[12]的回顾性研究中共纳入了 335 例患者，统计的一般变量有 ASA（美国麻醉医师协会）评分、性别、术前放化疗、白蛋白、吸烟史、拔管时间、硬膜外止痛法，术中和术后 5 d 内的补液方案，并且详细统计了术中和术后 4 d 内的液体入量（包括静脉输液，输血和肠内/肠外营养）和出量（尿量、引流量、出血量），计算出液体平衡（未考虑的是汗液和不能记录的额外液体流失），结果表明手术当天液体平衡超过 6 000 mL［手术当天液体平衡中位数 6 000（600～24 300）mL］的患者术后死亡率（13% vs. 3%，P<0.001）和并发症（83% vs. 66%，P=0.001）增加，特别是严重的并发症（Ⅲ级或更高）的发生率增加；术后第 4 d 液体平衡超过 5 500 mL［术后第 4 d 液体平衡中位数为 5 500（4 000～37 200）mL］的患者再插管率（P<0.001）、伤口感染率（P=0.007）和肾脏并发症（P=0.01）明显增高；而术后肺炎、乳糜胸、胸膜脓肿、吻合口狭窄、术后肠梗阻以及深静脉血栓的发生率与液体平衡无关；手术当天和术后第 4 d 的液体平衡与术后并发症的严重程度相关：无并发症的患者术后当天接受的液体平衡中位数为 5 300 mL，术后第 4 d 接受的液体平衡中位数为 3 900 mL；而患有Ⅱ～Ⅳ级并发症的患者在术后当天接受的液体平衡中位数为 6 100 mL，在术后第 4 d 接受的液体平衡中位数为 6 000 mL。术后死亡的患者则接受了受更高的液体入量，术后当天接受的液体平衡中位数为 8 000 mL，术后第 4 d 为 10 000 mL（P<0.001）；除此之外，手术当天和术后第 4 d 的液体平衡与不良手术结局（不良结局定义为：并发症Ⅲ级或更高）密切相关（P=0.001），多变量分析证实 ASA 评分（P=0.001）和手术当天的液体平衡（P=0.001）是不良手术结局的独立预测因子，单独模型分析证实术后第 4 d 的液体平衡是不良手术结局的独立危险因素；单因素分析表明 ASA 评分（P=0.002）、近期吸烟（P=0.036）、结肠介入重建（P=0.036）、颈部吻合（P=0.017）和围手术期输血（P=0.038）是不良手术结局的风险因素，然而性别、年龄、体重指数（BMI）、酗酒、手术方式、肿瘤位置、肿瘤的组织学类型和分期与不良手术结果无关。他们还指出术中和术后液体平衡超负荷的患者肺部并发症的发生率更高。在 Casado 的研究[7]中纳入了 45 例行食管癌切除术患者，研究统计的一般变量有年龄、性别、ASA 评分、吸烟史、BMI、术前化疗/放疗、术前白蛋白、术前血红蛋白、围手术期输血、围手术期类固醇给药、术中及术后 5 d 的液体给药、拔管时间、硬膜外镇痛和手术时间，详细统计并计算了术中及术后 5 d 内的液体入量（静脉输液、输血），通过静脉入量减去尿量得到液体平衡，在多变量分析中，只有术中和术后 5 d 内的液体平衡是发生呼吸系统并发症的危险因素（P=0.005，95%CI–OR=1.001），呼吸系统并发症定义为：经血液化验或胸部 X 线片证实的肺炎、急性肺损伤［动脉血氧分压（PaO2）/吸入气中的氧浓度分数（FiO2）<300）、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）（PaO2/FiO2<200，不考虑呼气末正压水平、肺毛细血管楔压<18 mm Hg 或出现与肺水肿一致的双侧浸润，且没有左心衰竭)］。根据受试者工作特征（ROC）曲线可知术中和术后 5 d 内液体平衡<8 300 mL（特异性 95%，敏感性 80%）时可降低呼吸道并发症的发生风险，而 ASA 评分、性别、术前放化疗、血液白蛋白量、吸烟、拔管时间等与食管癌术后并发症无相关性。在徐慧等[8]的回顾性队列研究中有 75 例行食管癌切除术的患者，除了常规的患者临床指标以外，主要统计了术中和术后 1～5 d 以内的详细出入量，包括静脉入量、管喂入量、尿量、大便量、胃肠减压量、胸腔引流量。根据有无术后肺部并发症分为并发症组合无并发症组，结果表明两组患者的术后 1～3 d 液体总入量、术后 1～3 d 公斤体重总入量、术后输注白蛋白有差异统计学意义，而年龄、吸烟史、慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史、肿瘤分期差异无统计学意义；ROC 曲线分析，术后 1～3 d 公斤体重入量的截点值为 178.57 mL；相对于以往的研究均报道术后净入量（即液体平衡）对肺部并发症的影响，此研究发现液体总入量对于患者术后肺部并发症的影响似乎较净入量还要更大一些，因为在术后 1～3 d 净入量上组间差异无统计学意义，但是在总入量上差异却存在统计学意义，他们最终认为术后前 3 d 的补液总量是影响术后肺部并发症的重要因素，为降低术后并发症发生率，术后前 3 d 补液量最好≤178.57 mL/kg，在此范围内适当增加补液量有助于改善患者体验。徐慧的研究与前面两个研究不同的是证明了术后前 3 d 的液体总入量而非液体平衡是影响术后肺部并发症的重要因素，但样本量较少，需要设计更大样本量的前瞻性研究来对结果进行验证。Wei 等[13]的研究纳入了 99 例患有食管癌或食管-交界癌的患者，记录的变量有患者术前伴随的疾病，如 COPD、高血压、糖尿病等，以及患者的体重减轻百分比、BMI、肺功能、血液分析、吸烟史，饮酒史、手术时间，计算并记录了手术当天和术后第 1 d 和第 2 d 中所有途径（包括失血和无感出汗）的液体入量以及液体出量，研究结果发现术后最常见的并发症是非窦性心率失常（11.1%），其次为肺部感染（8.1%）和心力衰竭（7.1%），大多数死亡有心肺并发症引起，计算从手术当天（包括术中）到术后第 2 d 的累积液体平衡作为一个新变量，分析结果表明术后死亡患者的累积液体平衡是无术后发病率和死亡患者组的 2 倍（P<0.014），术后有并发症的患者的累积液体平衡也比无并发症的患者大，这一结论与 Glatz 等[12]的研究结果类似，即术后液体平衡与并发症的严重程度相关，将包括院内死亡和术后并发症定义为不良手术结局，多元线性回归分析发现手术当天（包括术中）到术后第 2 d 的累积液体平衡是手术不良结局（包括院内死亡和术后并发症诸如肺部并发症和心脏并发症）的独立危险因素（OR=1.000，95%CI 1.000～1.001，P<0.014），ROC 曲线分析结果提示累积液体平衡的临界值为 1 890.3 mL，敏感性为 0.82，特异性为 0.59，液体的累积平衡与吻合口瘘、肺栓塞、脓胸、伤口感染、急性胃扩张和喉返神经麻痹没有相关性，值得注意的是不良手术结局与术后第 1 d 和第 2 d 较大的液体平衡以及从术中到术后第 2 d 的累积液体平衡有关。然而，在多变量 logistic 回归分析中，模型中只保留了从术中到术后第 2 d 的累积液体平衡，并被确定为与不良手术结果相关的独立变量。其原因可能是手术应激和炎症反应与术后不良结局有关，是一个从术中到术后早期的连续过程。病理生理过程的反映是体液的累积平衡，而不是单一时期的体液平衡。因此，从术中到术后第 2 d 的过度的累积液体平衡可能是食管癌手术或食管胃交界癌手术后不良手术结果的重要预测因素。然而该研究纳入的样本量较少，同样需要更多样本的随机对照试验来证实这一结论。与之类似，Xing 等[9]的研究中纳入了 100 例食管癌切除术后的患者，其中术后肺部并发症 39 例（39%）、死亡 3 例（3.0%），同样统计了术前的包括 COPD、高血压、糖尿病等在内的合并疾病，年龄，性别，BMI，手术方式等一般情况，相较于其它研究不同的是所有患者的术后液体管理均在简单的目标导向液体治疗的引导下进行，考虑的指标包括血压（BP）水平、CVP、尿量和皮肤循环，治疗过程中使用利尿剂，补充液体或应用血管活性药物将这 4 个变量保持在一定范围内，BP 保持在正常水平，对于没有高血压病史的患者保持 BP 在 100～110/60～70 mm Hg，对于有高血压病史的患者保持 BP 在术前水平。将 CVP 水平保持在 8～12 cm H2O，这类似于 ARDS 临床治疗体系中的保守治疗。根据皮肤是否有水肿调整体液量。同时将尿量保持在>0.5 mL/（kg·h）。这一点相对于其它研究而言使液体的控制更加精准，术后肺部并发症被定义为需要插管的呼吸功能不全、伴有发热和白细胞计数升高的肺炎、需要抗生素治疗的肺炎，经分析术前合并症包括高血压病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病和 COPD 无显著差异，术前肺功能检查结果与术前血液检查水平（包括血红蛋白和白蛋白）无显著差异，单变量分析可知发生术后肺部并发症的患者在第 1 d 和第 2 d 有更多的累积液体平衡［（2 669±1 315）mL vs.（3 815±1 353）mL，P<0.001；（4 307±1 627）mL vs.（5 397±2 040）mL，P=0.014］。围手术期肌酐水平、手术方式、手术时间、估计失血量、术中输血量、硬膜外阻滞的使用、术后第 3 d 的累积液体平衡无显著差异，多变量回归分析表明，只有第 1 d 的累积液体平衡（P=0.008，OR=1.001，95%CI 1.000～1.002）是术后肺部并发症的独立危险因素，ROC 曲线分析术后第 1 d 的累积液体平衡的临界值为 2 543 mL，敏感性为 0.77，特异性为 0.62。Wei 等[13]的研究证明从术中到术后第 2 d 的累积液体平衡术是食管癌术后患者手术结局良好预测指标，但未能区分液体平衡过度是术后并发症的原因还是结果，在 Xing 等[9]的研究中排除了出现吻合口瘘等并发症的患者，这些并发症可能会因为发展为感染性休克而接受大量液体复苏，因此更具可信度；相比 Casado 等[7]的研究，在 Xing 等[9]的研究发现术后并发症大部分出现在术后 3 d 内，并证明了第 1 d 累积液体平衡是术后肺部并发症的独立危险因素，论证了早期发现和及时处理术后液体超负荷可以降低食管癌术后肺部并发症的发生率。目前随着微创食管切除术等外科技术、术中肺保护性通气等麻醉技术的发展，食管切除术后需要呼吸机辅助通气的患者越来越少。在这种情况下，液体管理变得越来越重要，无论是外科医生和重症监护。
通过对上述相关研究结论的分析，可知术后补液尤其是术后早期的液体平衡和液体总入量对食管癌术后并发症的影响尤为明显，这可能是由于术后应激反应导致的影响出现在术后早期，据报道[14]液体转移的峰值出现在术后 5 h，并持续 72 h，并随着手术时间和部位的改变而改变，不仅液体转移到脉管系统以外对患者有害，而且液体的重吸收会造成心脏过负荷，可能导致急性心衰和肺水肿。这与我们收集到的研究结论相吻合。
1.2 补液种类的选择
以上提到的关于食管癌术后补液对并发症的影响的研究均未能证明补液种类对术后并发症有影响，因此食管癌术后补液的液体种类的选择要根据近期其它的相关研究来决定，目前补液种类大致分为 3 种：晶体液、胶体液和高渗盐或高渗盐-胶体液，由于目前临床上大多数研究不再支持用高渗盐溶液或高渗盐-胶体溶液进行液体复苏。一般认为晶体液和胶体液的主要区别在于扩容的效果不同，胶体多用于术中，而晶体液则多用于术前、术后。晶体的优点是可快速恢复细胞外液容量、维持电解质平衡，但大量输注晶体液可降低血浆胶体渗透压，引起明显的血液稀释，甚至导致组织水肿，而且生理盐水含氯高，大量输注可引起高氯性代谢性酸中毒，平衡盐溶液相对于生理盐水更加接近生理水平，但过多输注平衡盐溶液会影响体内的乳酸水平；2012 年 Shaw 等[15]的研究表明，腹部大手术的患者在术后第 1 d 应用平衡盐溶液可降低病死率，而非晶体液。胶体具有很强的扩容效应，可有效升高血压、增加心输出量、提高组织氧张力并改善微循环灌注，然而输注胶体会对患者肾功能以及凝血功能产生影响，一些研究[16]认为，人工胶体可引起急性肾损伤、凝血功能障碍，也有一项前瞻性非随机队列研究[17]表明，在脓毒症患者容量复苏中，羟乙基淀粉、明胶和晶体导致患者急性肾损伤的发生率依次为 70%、68% 和 47%，另外明胶的使用剂量也是发生急性肾损伤的独立危险因素；白蛋白作为一种天然的血浆蛋白质，是所有胶体中最安全的，相关研究表明对于患有低蛋白血症的重症患者而言，输注白蛋白扩容可以减少复苏液体用量，而且可以改善器官功能[18]，而在其他重症患者中应用白蛋白扩容，其功效与生理盐水无异[19]。因而推荐患有低蛋白血症且需要扩容的患者使用白蛋白扩容。有关于限制性补液方案的研究[10]指出晶体液只用于维持尿量≥0.5 mL/（kg·h），应用人工胶体溶液补充循环血量，减少向第 3 间隙的液体丢失，保持机体整体血流动力学稳定。补液方案中的“晶、胶之争”已持续数十年，而液体种类的选择需要建立在临床医师对液体的种类、有效性和安全性正确认识的基础上，对于不同病情的患者应当进行个体化的液体治疗，对于食管癌术后的患者，针对患者不同需要联合应用平衡盐溶液和晶体液，避免使用单一液体补液，在需要扩容且患者肾脏功能和凝血功能允许的情况下应用胶体扩容，对于患有低蛋白血症且需要扩容的患者则首选白蛋白输注。
2 限制性补液过程如何监测
尽管现在大多数外科医生认为限制性补液是有益的，但是限制性输液并非单纯的限制液体输入，既要维持每日正常基础生理需要量，也要补足术前因禁食水所致的液体缺失量，以维持组织灌注、保持内环境稳态；一旦液体输入过少则可能会引发血容量过少导致的诸如血栓形成、组织器官灌注不足等不良事件，难以实现，可以用来优化限制性补液方案的可以通过限制静脉输液，选择性使用儿茶酚胺治疗以及应用利尿剂等，另外一种就是通过目标导向补液方案来优化，Glatz 等[12]的研究结果中支持目标导向作为优化限制性补液的指导方针，目标导向液体治疗方案中的有创指标虽然更能直观准确地反映患者状态，但实施难度大、条件要求高，通常用于危重症患者，因此转入 ICU 的危重症患者则首选目标导向液体治疗来优化限制性补液方案，对于非危重症患者而言，通常通过无创指标和实验室检测指标来对普通食管癌术后患者进行血容量和组织灌注评估即可，无创指标主要有患者口渴感、舌的湿润度、心率（心率加快通常是血容量低下的最早期指标）、BP（无高血压病史的 BP 维持在 100～110/60～70 mm Hg，有高血压病史的 BP 维持在术前水平）、尿量［保持术后尿量在 0.5 mL/（kg·h）］、血氧饱和度等；实验室指标包括诸如血红蛋白和红细胞比容、动脉血气分析等，可根据检验结果来判断患者是否存在血容量不足。另外在 Xing 的研究中，简化的目标导向补液方案被应用在液体管理中，研究中关注了患者 BP 水平、CVP，尿量和皮肤循环等 4 个指标，通过补液、利尿、应用血管活性药物等方式实现对 4 个指标的控制，对于没有高血压病史的患者保持 BP 在 100～110/60～70 mm Hg，对于有高血压病史的患者保持 BP 在术前水平。CVP 水平保持在 8～12 cm H2O；根据皮肤是否有水肿调整体液量；将尿量保持在>0.5 mL/（kg·h），这一简单的目标导向液体治疗方案可靠有效，此外有报道[20]称体重增加会导致组织水肿、阻碍组织愈合、降低心肺功能，在该研究中如果体重增加超过 1 kg 则用呋塞米处理，将体重纳入优化限制性补液方案的指标，则可以使限制性补液方案更容易实施。
3 结语
综上所述，限制性补液方案有利于降低食管癌患者术后并发症尤其是肺部并发症的发生风险，我们通过对相关研究的分析，提倡食管癌术中患应用限制性补液方案，在限制性补液方案的实施上，我们推荐对于危重症患者而言首选目标导向补液优化限制性补液方案，对于非危重症患者则应用包括心率，BP，尿量等一些无创指标的简化的目标导向补液来优化，让限制性补液的实施变的可行。目前关于食管癌术后限制性补液方案的研究仍然过少，仍需要更加具体和详细的大样本前瞻性研究来进一步明证实和补充现有的结论。
利益冲突：无。
作者贡献：杜彦霖负责论文设计、数据整理与分析、初稿撰写、论文审阅与修改；崔永负责论文设计、审阅。
目前外科应用的液体治疗方案主要有开放性补液方案、限制性补液方案以及在限制性补液方案上发展而来的目标导向性液体治疗方案（goal-directed fluid therapy，GDFT）[1]。开放性液体治疗策略最早是由 Shires 等[2]以“第三间隙”学说为基础提出的，他们认为术中应进行开放性液体治疗，充分补充围手术期体液异常丢失或分布，以保持有效的循环血容量。但随着时间的推移，开放性补液的缺点也逐渐暴露，诸如导致组织器官水肿，延缓切口愈合，加重组织缺血缺氧、酸中毒，并加重组织器官的炎症反应，增加术后并发症尤其是致命性的肺部并发症的发生风险[3-5]，这会加重食管癌术后并发症诸如肺部并发症、吻合口瘘等的发生率。限制性输液方案最早是由 Moore 等提出[6]，即在保证机体血流动力学稳定和有效循环血量的基础上，心肌和其它重要组织器官有效灌注与氧合的前提下，适当限制液体输入总量，以降低术后并发症发生率和死亡率，促进术后康复的疗法。有研究[7-9]结果表明，限制性输液能够有效避免影响食管癌手术患者的多种潜在危险因素，并可降低术后并发症发生率、缩短术后住院时间、提高生存率。而目标导向治疗通过监测中心静脉压（CVP）、平均动脉压（MAP）、尿量和混合静脉氧饱和度（SVO2） 等指标，并据此优化输液方案，以达到改善心脏功能和组织器官氧供[10]的目标。目标导向性补液方案通虽然比限制性补液方案更能精准的控制液体入量，但它通常需要有创监测、条件要求高、成本高，比较适用于危重患者的补液方案，并不适用于普通食管癌术后的液体管理方案。限制性补液的优点已在腹部大手术围手术期液体管理中得到证实[11]，目前关于食管癌术后补液方案的研究虽然较少，但是随着相关研究的扩展与深入，限制性补液方案逐渐被接受。
1 限制性补液在食管癌术后的应用
1.1 补液速度和补液量
在 Glatz 等[12]的回顾性研究中共纳入了 335 例患者，统计的一般变量有 ASA（美国麻醉医师协会）评分、性别、术前放化疗、白蛋白、吸烟史、拔管时间、硬膜外止痛法，术中和术后 5 d 内的补液方案，并且详细统计了术中和术后 4 d 内的液体入量（包括静脉输液，输血和肠内/肠外营养）和出量（尿量、引流量、出血量），计算出液体平衡（未考虑的是汗液和不能记录的额外液体流失），结果表明手术当天液体平衡超过 6 000 mL［手术当天液体平衡中位数 6 000（600～24 300）mL］的患者术后死亡率（13% vs. 3%，P<0.001）和并发症（83% vs. 66%，P=0.001）增加，特别是严重的并发症（Ⅲ级或更高）的发生率增加；术后第 4 d 液体平衡超过 5 500 mL［术后第 4 d 液体平衡中位数为 5 500（4 000～37 200）mL］的患者再插管率（P<0.001）、伤口感染率（P=0.007）和肾脏并发症（P=0.01）明显增高；而术后肺炎、乳糜胸、胸膜脓肿、吻合口狭窄、术后肠梗阻以及深静脉血栓的发生率与液体平衡无关；手术当天和术后第 4 d 的液体平衡与术后并发症的严重程度相关：无并发症的患者术后当天接受的液体平衡中位数为 5 300 mL，术后第 4 d 接受的液体平衡中位数为 3 900 mL；而患有Ⅱ～Ⅳ级并发症的患者在术后当天接受的液体平衡中位数为 6 100 mL，在术后第 4 d 接受的液体平衡中位数为 6 000 mL。术后死亡的患者则接受了受更高的液体入量，术后当天接受的液体平衡中位数为 8 000 mL，术后第 4 d 为 10 000 mL（P<0.001）；除此之外，手术当天和术后第 4 d 的液体平衡与不良手术结局（不良结局定义为：并发症Ⅲ级或更高）密切相关（P=0.001），多变量分析证实 ASA 评分（P=0.001）和手术当天的液体平衡（P=0.001）是不良手术结局的独立预测因子，单独模型分析证实术后第 4 d 的液体平衡是不良手术结局的独立危险因素；单因素分析表明 ASA 评分（P=0.002）、近期吸烟（P=0.036）、结肠介入重建（P=0.036）、颈部吻合（P=0.017）和围手术期输血（P=0.038）是不良手术结局的风险因素，然而性别、年龄、体重指数（BMI）、酗酒、手术方式、肿瘤位置、肿瘤的组织学类型和分期与不良手术结果无关。他们还指出术中和术后液体平衡超负荷的患者肺部并发症的发生率更高。在 Casado 的研究[7]中纳入了 45 例行食管癌切除术患者，研究统计的一般变量有年龄、性别、ASA 评分、吸烟史、BMI、术前化疗/放疗、术前白蛋白、术前血红蛋白、围手术期输血、围手术期类固醇给药、术中及术后 5 d 的液体给药、拔管时间、硬膜外镇痛和手术时间，详细统计并计算了术中及术后 5 d 内的液体入量（静脉输液、输血），通过静脉入量减去尿量得到液体平衡，在多变量分析中，只有术中和术后 5 d 内的液体平衡是发生呼吸系统并发症的危险因素（P=0.005，95%CI–OR=1.001），呼吸系统并发症定义为：经血液化验或胸部 X 线片证实的肺炎、急性肺损伤［动脉血氧分压（PaO2）/吸入气中的氧浓度分数（FiO2）<300）、成人呼吸窘迫综合征（ARDS）（PaO2/FiO2<200，不考虑呼气末正压水平、肺毛细血管楔压<18 mm Hg 或出现与肺水肿一致的双侧浸润，且没有左心衰竭)］。根据受试者工作特征（ROC）曲线可知术中和术后 5 d 内液体平衡<8 300 mL（特异性 95%，敏感性 80%）时可降低呼吸道并发症的发生风险，而 ASA 评分、性别、术前放化疗、血液白蛋白量、吸烟、拔管时间等与食管癌术后并发症无相关性。在徐慧等[8]的回顾性队列研究中有 75 例行食管癌切除术的患者，除了常规的患者临床指标以外，主要统计了术中和术后 1～5 d 以内的详细出入量，包括静脉入量、管喂入量、尿量、大便量、胃肠减压量、胸腔引流量。根据有无术后肺部并发症分为并发症组合无并发症组，结果表明两组患者的术后 1～3 d 液体总入量、术后 1～3 d 公斤体重总入量、术后输注白蛋白有差异统计学意义，而年龄、吸烟史、慢性阻塞性肺疾病（COPD）病史、肿瘤分期差异无统计学意义；ROC 曲线分析，术后 1～3 d 公斤体重入量的截点值为 178.57 mL；相对于以往的研究均报道术后净入量（即液体平衡）对肺部并发症的影响，此研究发现液体总入量对于患者术后肺部并发症的影响似乎较净入量还要更大一些，因为在术后 1～3 d 净入量上组间差异无统计学意义，但是在总入量上差异却存在统计学意义，他们最终认为术后前 3 d 的补液总量是影响术后肺部并发症的重要因素，为降低术后并发症发生率，术后前 3 d 补液量最好≤178.57 mL/kg，在此范围内适当增加补液量有助于改善患者体验。徐慧的研究与前面两个研究不同的是证明了术后前 3 d 的液体总入量而非液体平衡是影响术后肺部并发症的重要因素，但样本量较少，需要设计更大样本量的前瞻性研究来对结果进行验证。Wei 等[13]的研究纳入了 99 例患有食管癌或食管-交界癌的患者，记录的变量有患者术前伴随的疾病，如 COPD、高血压、糖尿病等，以及患者的体重减轻百分比、BMI、肺功能、血液分析、吸烟史，饮酒史、手术时间，计算并记录了手术当天和术后第 1 d 和第 2 d 中所有途径（包括失血和无感出汗）的液体入量以及液体出量，研究结果发现术后最常见的并发症是非窦性心率失常（11.1%），其次为肺部感染（8.1%）和心力衰竭（7.1%），大多数死亡有心肺并发症引起，计算从手术当天（包括术中）到术后第 2 d 的累积液体平衡作为一个新变量，分析结果表明术后死亡患者的累积液体平衡是无术后发病率和死亡患者组的 2 倍（P<0.014），术后有并发症的患者的累积液体平衡也比无并发症的患者大，这一结论与 Glatz 等[12]的研究结果类似，即术后液体平衡与并发症的严重程度相关，将包括院内死亡和术后并发症定义为不良手术结局，多元线性回归分析发现手术当天（包括术中）到术后第 2 d 的累积液体平衡是手术不良结局（包括院内死亡和术后并发症诸如肺部并发症和心脏并发症）的独立危险因素（OR=1.000，95%CI 1.000～1.001，P<0.014），ROC 曲线分析结果提示累积液体平衡的临界值为 1 890.3 mL，敏感性为 0.82，特异性为 0.59，液体的累积平衡与吻合口瘘、肺栓塞、脓胸、伤口感染、急性胃扩张和喉返神经麻痹没有相关性，值得注意的是不良手术结局与术后第 1 d 和第 2 d 较大的液体平衡以及从术中到术后第 2 d 的累积液体平衡有关。然而，在多变量 logistic 回归分析中，模型中只保留了从术中到术后第 2 d 的累积液体平衡，并被确定为与不良手术结果相关的独立变量。其原因可能是手术应激和炎症反应与术后不良结局有关，是一个从术中到术后早期的连续过程。病理生理过程的反映是体液的累积平衡，而不是单一时期的体液平衡。因此，从术中到术后第 2 d 的过度的累积液体平衡可能是食管癌手术或食管胃交界癌手术后不良手术结果的重要预测因素。然而该研究纳入的样本量较少，同样需要更多样本的随机对照试验来证实这一结论。与之类似，Xing 等[9]的研究中纳入了 100 例食管癌切除术后的患者，其中术后肺部并发症 39 例（39%）、死亡 3 例（3.0%），同样统计了术前的包括 COPD、高血压、糖尿病等在内的合并疾病，年龄，性别，BMI，手术方式等一般情况，相较于其它研究不同的是所有患者的术后液体管理均在简单的目标导向液体治疗的引导下进行，考虑的指标包括血压（BP）水平、CVP、尿量和皮肤循环，治疗过程中使用利尿剂，补充液体或应用血管活性药物将这 4 个变量保持在一定范围内，BP 保持在正常水平，对于没有高血压病史的患者保持 BP 在 100～110/60～70 mm Hg，对于有高血压病史的患者保持 BP 在术前水平。将 CVP 水平保持在 8～12 cm H2O，这类似于 ARDS 临床治疗体系中的保守治疗。根据皮肤是否有水肿调整体液量。同时将尿量保持在>0.5 mL/（kg·h）。这一点相对于其它研究而言使液体的控制更加精准，术后肺部并发症被定义为需要插管的呼吸功能不全、伴有发热和白细胞计数升高的肺炎、需要抗生素治疗的肺炎，经分析术前合并症包括高血压病史、冠状动脉粥样硬化性心脏病、糖尿病和 COPD 无显著差异，术前肺功能检查结果与术前血液检查水平（包括血红蛋白和白蛋白）无显著差异，单变量分析可知发生术后肺部并发症的患者在第 1 d 和第 2 d 有更多的累积液体平衡［（2 669±1 315）mL vs.（3 815±1 353）mL，P<0.001；（4 307±1 627）mL vs.（5 397±2 040）mL，P=0.014］。围手术期肌酐水平、手术方式、手术时间、估计失血量、术中输血量、硬膜外阻滞的使用、术后第 3 d 的累积液体平衡无显著差异，多变量回归分析表明，只有第 1 d 的累积液体平衡（P=0.008，OR=1.001，95%CI 1.000～1.002）是术后肺部并发症的独立危险因素，ROC 曲线分析术后第 1 d 的累积液体平衡的临界值为 2 543 mL，敏感性为 0.77，特异性为 0.62。Wei 等[13]的研究证明从术中到术后第 2 d 的累积液体平衡术是食管癌术后患者手术结局良好预测指标，但未能区分液体平衡过度是术后并发症的原因还是结果，在 Xing 等[9]的研究中排除了出现吻合口瘘等并发症的患者，这些并发症可能会因为发展为感染性休克而接受大量液体复苏，因此更具可信度；相比 Casado 等[7]的研究，在 Xing 等[9]的研究发现术后并发症大部分出现在术后 3 d 内，并证明了第 1 d 累积液体平衡是术后肺部并发症的独立危险因素，论证了早期发现和及时处理术后液体超负荷可以降低食管癌术后肺部并发症的发生率。目前随着微创食管切除术等外科技术、术中肺保护性通气等麻醉技术的发展，食管切除术后需要呼吸机辅助通气的患者越来越少。在这种情况下，液体管理变得越来越重要，无论是外科医生和重症监护。
通过对上述相关研究结论的分析，可知术后补液尤其是术后早期的液体平衡和液体总入量对食管癌术后并发症的影响尤为明显，这可能是由于术后应激反应导致的影响出现在术后早期，据报道[14]液体转移的峰值出现在术后 5 h，并持续 72 h，并随着手术时间和部位的改变而改变，不仅液体转移到脉管系统以外对患者有害，而且液体的重吸收会造成心脏过负荷，可能导致急性心衰和肺水肿。这与我们收集到的研究结论相吻合。
1.2 补液种类的选择
以上提到的关于食管癌术后补液对并发症的影响的研究均未能证明补液种类对术后并发症有影响，因此食管癌术后补液的液体种类的选择要根据近期其它的相关研究来决定，目前补液种类大致分为 3 种：晶体液、胶体液和高渗盐或高渗盐-胶体液，由于目前临床上大多数研究不再支持用高渗盐溶液或高渗盐-胶体溶液进行液体复苏。一般认为晶体液和胶体液的主要区别在于扩容的效果不同，胶体多用于术中，而晶体液则多用于术前、术后。晶体的优点是可快速恢复细胞外液容量、维持电解质平衡，但大量输注晶体液可降低血浆胶体渗透压，引起明显的血液稀释，甚至导致组织水肿，而且生理盐水含氯高，大量输注可引起高氯性代谢性酸中毒，平衡盐溶液相对于生理盐水更加接近生理水平，但过多输注平衡盐溶液会影响体内的乳酸水平；2012 年 Shaw 等[15]的研究表明，腹部大手术的患者在术后第 1 d 应用平衡盐溶液可降低病死率，而非晶体液。胶体具有很强的扩容效应，可有效升高血压、增加心输出量、提高组织氧张力并改善微循环灌注，然而输注胶体会对患者肾功能以及凝血功能产生影响，一些研究[16]认为，人工胶体可引起急性肾损伤、凝血功能障碍，也有一项前瞻性非随机队列研究[17]表明，在脓毒症患者容量复苏中，羟乙基淀粉、明胶和晶体导致患者急性肾损伤的发生率依次为 70%、68% 和 47%，另外明胶的使用剂量也是发生急性肾损伤的独立危险因素；白蛋白作为一种天然的血浆蛋白质，是所有胶体中最安全的，相关研究表明对于患有低蛋白血症的重症患者而言，输注白蛋白扩容可以减少复苏液体用量，而且可以改善器官功能[18]，而在其他重症患者中应用白蛋白扩容，其功效与生理盐水无异[19]。因而推荐患有低蛋白血症且需要扩容的患者使用白蛋白扩容。有关于限制性补液方案的研究[10]指出晶体液只用于维持尿量≥0.5 mL/（kg·h），应用人工胶体溶液补充循环血量，减少向第 3 间隙的液体丢失，保持机体整体血流动力学稳定。补液方案中的“晶、胶之争”已持续数十年，而液体种类的选择需要建立在临床医师对液体的种类、有效性和安全性正确认识的基础上，对于不同病情的患者应当进行个体化的液体治疗，对于食管癌术后的患者，针对患者不同需要联合应用平衡盐溶液和晶体液，避免使用单一液体补液，在需要扩容且患者肾脏功能和凝血功能允许的情况下应用胶体扩容，对于患有低蛋白血症且需要扩容的患者则首选白蛋白输注。
2 限制性补液过程如何监测
尽管现在大多数外科医生认为限制性补液是有益的，但是限制性输液并非单纯的限制液体输入，既要维持每日正常基础生理需要量，也要补足术前因禁食水所致的液体缺失量，以维持组织灌注、保持内环境稳态；一旦液体输入过少则可能会引发血容量过少导致的诸如血栓形成、组织器官灌注不足等不良事件，难以实现，可以用来优化限制性补液方案的可以通过限制静脉输液，选择性使用儿茶酚胺治疗以及应用利尿剂等，另外一种就是通过目标导向补液方案来优化，Glatz 等[12]的研究结果中支持目标导向作为优化限制性补液的指导方针，目标导向液体治疗方案中的有创指标虽然更能直观准确地反映患者状态，但实施难度大、条件要求高，通常用于危重症患者，因此转入 ICU 的危重症患者则首选目标导向液体治疗来优化限制性补液方案，对于非危重症患者而言，通常通过无创指标和实验室检测指标来对普通食管癌术后患者进行血容量和组织灌注评估即可，无创指标主要有患者口渴感、舌的湿润度、心率（心率加快通常是血容量低下的最早期指标）、BP（无高血压病史的 BP 维持在 100～110/60～70 mm Hg，有高血压病史的 BP 维持在术前水平）、尿量［保持术后尿量在 0.5 mL/（kg·h）］、血氧饱和度等；实验室指标包括诸如血红蛋白和红细胞比容、动脉血气分析等，可根据检验结果来判断患者是否存在血容量不足。另外在 Xing 的研究中，简化的目标导向补液方案被应用在液体管理中，研究中关注了患者 BP 水平、CVP，尿量和皮肤循环等 4 个指标，通过补液、利尿、应用血管活性药物等方式实现对 4 个指标的控制，对于没有高血压病史的患者保持 BP 在 100～110/60～70 mm Hg，对于有高血压病史的患者保持 BP 在术前水平。CVP 水平保持在 8～12 cm H2O；根据皮肤是否有水肿调整体液量；将尿量保持在>0.5 mL/（kg·h），这一简单的目标导向液体治疗方案可靠有效，此外有报道[20]称体重增加会导致组织水肿、阻碍组织愈合、降低心肺功能，在该研究中如果体重增加超过 1 kg 则用呋塞米处理，将体重纳入优化限制性补液方案的指标，则可以使限制性补液方案更容易实施。
3 结语
综上所述，限制性补液方案有利于降低食管癌患者术后并发症尤其是肺部并发症的发生风险，我们通过对相关研究的分析，提倡食管癌术中患应用限制性补液方案，在限制性补液方案的实施上，我们推荐对于危重症患者而言首选目标导向补液优化限制性补液方案，对于非危重症患者则应用包括心率，BP，尿量等一些无创指标的简化的目标导向补液来优化，让限制性补液的实施变的可行。目前关于食管癌术后限制性补液方案的研究仍然过少，仍需要更加具体和详细的大样本前瞻性研究来进一步明证实和补充现有的结论。
利益冲突：无。
作者贡献：杜彦霖负责论文设计、数据整理与分析、初稿撰写、论文审阅与修改；崔永负责论文设计、审阅。