Liddle 综合征和 Gordon 综合征是两种罕见的单基因遗传性高血压病。Liddle 综合征在年龄≤40 岁的青年高血压患者中的患病率约 1%。Gordon 综合征目前在国内外的患病率尚不确定，常被误诊误治。二者的治疗均是针对基因突变位点的精准治疗，同时配合非药物治疗，治疗效果均可以达到满意的结果。现报道 1 例 Liddle 综合征合并 Gordon 综合征的案例及治疗，旨在临床医生共同学习探讨，从而巩固和提高对本病的的诊断及精准治疗。
临床资料 60/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），予以“珍菊降压片 0.24 g qd”控制血压，患者未规律用药及监测血压。1 年前，患者出现右眼视物模糊和变形，右眼视野中心可见一“硬币”大小红色区域，伴头晕和枕部轻微阵发性胀痛，无黑曚和肢体抽搐。入我院急诊测血压：207/139 mm Hg，尿蛋白定性>6（4+）g/L，尿蛋白定量 0.57 g/24 h，给予乌拉地尔微量泵入血压正常后出院。出院后自行口服拉贝洛尔及甲基多巴至最大剂量，血压仍波动于 158～210/100～139 mm Hg，遂就诊于我院门诊，体格检查：体温（T）：36.7℃，脉搏（P）：106 次/，呼吸（R）：20 次/分，左上肢血压 175/110 mm Hg，右上肢血压：178/110 mm Hg，左下肢血压：186/118 mm Hg，右下肢血压：190/120 mm Hg，神智清楚，慢性病容，心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。肺腹部查体未见阳性体征，双下肢无水肿。安排患者完善血浆醛固酮/肾素活性比值（ARR）后调整药物为“琥珀酸美托洛尔缓释片 47.5 mg qd、硝苯地平控释片 30 mg qd、厄贝沙坦氢氯噻嗪片 150 mg/12.5 mg qd”，家庭自测血压波动于 135～146/84～99 mm Hg 之间（图 1）。
图1
患者血压时间变化图
红色：β 受体阻滞剂+CCB+ARB+利尿剂；黄色：ARB+CCB；绿色：复方盐酸阿米洛利
患者复诊将药物调整为“奥美沙坦酯片 20 mg qd、硝苯地平控释片 30 mg qd”，家庭自测血压波动于 140～152/90～102 mm Hg 之间。期间逐步完善尿蛋白定性 0.3（1+），肾小球滤过率、ARR、皮质醇、性激素、电解质、肾及肾上腺磁共振成像（MRI）增强扫描、肾动脉彩色超声、心脏彩色超声未见异常，排除原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、肾动脉狭窄及肾实质等疾病。
半年内患者反复调整药物，血压仍控制不佳，追问家族史，其母亲及外祖母均有高血压病史，发病年龄分别为 47 岁和 60 岁。患者为明确病因，遂行二代基因测序高血压系列疾病基因检测示：第 5 号外显子 SCNN1B 基因突变，第 26 号外显子 WNK1 基因存突变（表 1），结合患者早发 3 级高血压，伴有眼、肾并发症，先后联用多种药物血压控制不佳，考虑诊断 Liddle 综合征合并 Gordon 综合征，药物调整为“复方盐酸阿米洛利片 1 片（含阿米洛利 2.5 mg，氢氯噻嗪 25 mg），辅以严格低钠饮食。随访 1 周，血压控制于在 120～130/80～90 mm Hg，规律随诊该患者半年，血压控制于 115～138/70～86 mm Hg，多次复查血钾正常，尿蛋白定性转为阴性。
表1
遗传性高血压疾病基因检测结果
讨论 本研究中该患者早期使用四联降压药［β 受体阻滞剂+钙通道阻滞剂（CCB）+血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）+利尿剂］，血压难以控制。反复调整药物，血压仍控制不佳，结合家族史及基因检测结果，考虑诊断为 Liddle 综合征合并 Gordon 综合征，针对性给予药物治疗及严格的低钠饮食，1 周后血压恢复正常。继续随访半年，患者血压控制于 115～138/70～86 mm Hg。结合该患者针对基因的精准治疗，对于 Liddle 综合征及 Gordon 综合征的治疗进行文献复习。
Liddle 综合征针对性治疗的机制是拮抗远端肾小管上皮细胞钠通道受体（epithelial Na+ channel，ENaC），这类药物包括阿米洛利或氨苯蝶啶[1-2]。另一方面，严格的低钠饮食对治疗 Liddle 综合征至关重要。Liddle 综合征是一种常染色体显性遗传病，早在 1963 年由 Grant Liddle 等首次报道。其发病机制为编码 ENaC 蛋白的 SCNN1B、SCNN1G 基因突变，ENaC 的活性增强[4]，水、钠从肾小管和集合管重吸收，同时钾的排泄增加，从而表现高血压、低钾血症[5]。梁致如等[6]指出醛固酮抑制剂治疗 Liddle 综合征无效，原因在于醛固酮作用于远曲小管和集合管，阻断 Na + -K + 和 Na + -H + 交换，而对肾小管其它各段无作用。研究[7]发现，阿米洛利和氨苯蝶啶均可用于治疗 Liddle 综合征，但 40 mg 阿米洛利的排钠保钾作用超过 200 mg 的氨苯蝶啶，所以，阿米洛利降压保钾效果较氨苯蝶啶作用强。在妊娠妇女中，氨苯蝶啶会干扰叶酸代谢，并可穿过胎盘屏障和血乳屏障，不推荐孕期使用（怀孕范畴 C 类）。Awadalla 等[8]指出阿米洛利在妊娠期间是安全的，孕期首选阿米洛利（美国食品和药物管理局将阿米洛利作为怀孕 B 类）。妊娠期阿米洛利的合理起始剂量每日为 5～10 mg，一次或分两次服用，随着妊娠年龄的增加，由于存在更多的病理性 ENaC 通道，需要更高剂量的阿米洛利来控制血压[2]，单日最大剂量 30 mg，分两次服用[9]，阿米洛利滴定每日 5～20 mg，治疗目标是血压控制在 140～150/90～100 mm Hg，血钾>3.5 mmol/L。而针对哺乳期妇女，目前不清楚在哺乳期使用阿米洛利或氨苯蝶啶的安全性[5]，值得进一步的探索和研究。生活方式的干预和适度的锻炼[10]，例如严格的低钠饮食对 Liddle 综合征治疗作用不容忽视，低钠（每日 NaCL 2 g 以下）饮食和药物之间有累积效应[11]，过多的钠在受体上的积累会使得药物治疗无效[12]。Yang 等[13]研究发现联合药物和低钠饮食（每日 2 g NaCl）的治疗方案可使血压和血钾在 2 个月后恢复到正常水平。除此之外，很多研究还指出若血压仍控制不佳的 Liddle 综合征患者，增加 β 受体阻滞剂或血管扩张剂对于控制高血压和减少心血管事件是有益的[12]。抗 ENaC 药物的副作用不能忽视，早在 1980 年 Wan 等[14]就开始发现无论单独使用阿米洛利还是联合使用氢氯噻嗪均有导致严重高钾血症和代谢性酸中毒风险，Epstein 等[7]认为长期使用阿米洛利或者氨苯蝶啶都有可能导致肾尿酸排泄减少，从而导致痛风。在首次使用时，应严密监测肾功能、血压、排尿量、血清尿酸和电解质情况。一旦药效稳定，可以定期监测，特别要加强老年人、糖尿病、肾功能不全患者的随访[15]。
Gordon 综合征的治疗的核心药物是是阻滞噻嗪类利尿剂，靶向作用于 Na-Cl 协同转运蛋白体（sodium-chloride cotrans-porter，NCC）。低盐饮食对 Gordon 综合征也极其重要。1964 年，Paver 和 Pauline 首次报道了肾功能正常的高血压、高血钾病例，这是一类常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传病，目前发现其四类 WNK1、WNK4、KLHL3、CUL3 位点基因突变[18]，表现为肾脏远曲小管上 NCC 过度激活，NaCl 重吸收增多和钾离子分泌减少，并引发高血压和高钾血症[19]。因此噻嗪类利尿剂可以用于 Gordon 综合征的治疗[20, 21]。Yang 等[22]报告了 1 例确诊为 Gordon 综合征的年轻女性，有高血压、高钾血症、代谢性酸中毒、低肾素和醛固酮升高表现，使用低剂量氢氯噻嗪（25 mg/d）治疗 5 d 后上述症状缓解，并持续低剂量治疗，严密随访 3 个月所有症状均正常。Gordon 综合征除了选用氢氯噻嗪，其它噻嗪类利尿剂也可选用。2005 年 Golbang 等[23]报道了 1 例 22 岁的高血压及高血钾男性患者，最初低钾饮食及 10 mg 普萘洛尔治疗效果不佳。26 岁开始使用环戊氯噻嗪（0.5 mg qd），1 周后血压和血钾均达到正常水平；其子 14 岁开始服用苄氟噻嗪，血压、血钾也控制在正常水平。不同的噻嗪类利尿剂有不同的给药方案，一般选择将血压降至正常的最小药量。随着病程进展，可能需要增加剂量，或者联合其它降压药物。氢氯噻嗪在妊娠妇女中慎用，该药能通过胎盘屏障，氢氯噻嗪药品说明书明确指出哺乳期妇女不宜服用。同样，治疗过程中需要限制盐摄入，高钠饮食导致钠水储留而致血压升高。其药物副作用常见有低钾血症、高尿酸血症，所以在治疗过程中，必须定期监测电解质、血尿酸等[24]。
本研究中该患者是 1 例 Liddle 综合征合并 Gordon 综合征的患者，在治疗前期，琥珀酸美托洛尔缓释片 47.5 mg qd、硝苯地平控释片 30 mg qd、厄贝沙坦氢氯噻嗪片 150 mg/12.5 mg qd 大剂量联合治疗，患者疗效差，在明确诊断后针对靶点治疗及强调生活方式的改变，表现出显著的收益，因此，提高对遗传性高血压及其治疗的认识非常重要，同时，通过文献学习我们发现，特殊的遗传性高血压患者药物使用也有其选择及禁忌证，如我们前文所述 Liddle 综合征孕期氨苯蝶啶不能选用，只能使用阿米洛利治疗。
利益冲突 无。
作者贡献 潘小蓉撰写文章；方湘、李东泽设计论文；杨荣、伍佳整理与分析数据；张亚琳、姚易、高晨曦收集资料；廖晓阳审阅与修改论文。
临床资料 60/100 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），予以“珍菊降压片 0.24 g qd”控制血压，患者未规律用药及监测血压。1 年前，患者出现右眼视物模糊和变形，右眼视野中心可见一“硬币”大小红色区域，伴头晕和枕部轻微阵发性胀痛，无黑曚和肢体抽搐。入我院急诊测血压：207/139 mm Hg，尿蛋白定性>6（4+）g/L，尿蛋白定量 0.57 g/24 h，给予乌拉地尔微量泵入血压正常后出院。出院后自行口服拉贝洛尔及甲基多巴至最大剂量，血压仍波动于 158～210/100～139 mm Hg，遂就诊于我院门诊，体格检查：体温（T）：36.7℃，脉搏（P）：106 次/，呼吸（R）：20 次/分，左上肢血压 175/110 mm Hg，右上肢血压：178/110 mm Hg，左下肢血压：186/118 mm Hg，右下肢血压：190/120 mm Hg，神智清楚，慢性病容，心界不大，心律齐，各瓣膜区未闻及杂音。肺腹部查体未见阳性体征，双下肢无水肿。安排患者完善血浆醛固酮/肾素活性比值（ARR）后调整药物为“琥珀酸美托洛尔缓释片 47.5 mg qd、硝苯地平控释片 30 mg qd、厄贝沙坦氢氯噻嗪片 150 mg/12.5 mg qd”，家庭自测血压波动于 135～146/84～99 mm Hg 之间（图 1）。
图1
患者血压时间变化图
红色：β 受体阻滞剂+CCB+ARB+利尿剂；黄色：ARB+CCB；绿色：复方盐酸阿米洛利
患者复诊将药物调整为“奥美沙坦酯片 20 mg qd、硝苯地平控释片 30 mg qd”，家庭自测血压波动于 140～152/90～102 mm Hg 之间。期间逐步完善尿蛋白定性 0.3（1+），肾小球滤过率、ARR、皮质醇、性激素、电解质、肾及肾上腺磁共振成像（MRI）增强扫描、肾动脉彩色超声、心脏彩色超声未见异常，排除原发性醛固酮增多症、嗜铬细胞瘤、肾动脉狭窄及肾实质等疾病。
半年内患者反复调整药物，血压仍控制不佳，追问家族史，其母亲及外祖母均有高血压病史，发病年龄分别为 47 岁和 60 岁。患者为明确病因，遂行二代基因测序高血压系列疾病基因检测示：第 5 号外显子 SCNN1B 基因突变，第 26 号外显子 WNK1 基因存突变（表 1），结合患者早发 3 级高血压，伴有眼、肾并发症，先后联用多种药物血压控制不佳，考虑诊断 Liddle 综合征合并 Gordon 综合征，药物调整为“复方盐酸阿米洛利片 1 片（含阿米洛利 2.5 mg，氢氯噻嗪 25 mg），辅以严格低钠饮食。随访 1 周，血压控制于在 120～130/80～90 mm Hg，规律随诊该患者半年，血压控制于 115～138/70～86 mm Hg，多次复查血钾正常，尿蛋白定性转为阴性。
表1
遗传性高血压疾病基因检测结果
讨论 本研究中该患者早期使用四联降压药［β 受体阻滞剂+钙通道阻滞剂（CCB）+血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）+利尿剂］，血压难以控制。反复调整药物，血压仍控制不佳，结合家族史及基因检测结果，考虑诊断为 Liddle 综合征合并 Gordon 综合征，针对性给予药物治疗及严格的低钠饮食，1 周后血压恢复正常。继续随访半年，患者血压控制于 115～138/70～86 mm Hg。结合该患者针对基因的精准治疗，对于 Liddle 综合征及 Gordon 综合征的治疗进行文献复习。
Liddle 综合征针对性治疗的机制是拮抗远端肾小管上皮细胞钠通道受体（epithelial Na+ channel，ENaC），这类药物包括阿米洛利或氨苯蝶啶[1-2]。另一方面，严格的低钠饮食对治疗 Liddle 综合征至关重要。Liddle 综合征是一种常染色体显性遗传病，早在 1963 年由 Grant Liddle 等首次报道。其发病机制为编码 ENaC 蛋白的 SCNN1B、SCNN1G 基因突变，ENaC 的活性增强[4]，水、钠从肾小管和集合管重吸收，同时钾的排泄增加，从而表现高血压、低钾血症[5]。梁致如等[6]指出醛固酮抑制剂治疗 Liddle 综合征无效，原因在于醛固酮作用于远曲小管和集合管，阻断 Na + -K + 和 Na + -H + 交换，而对肾小管其它各段无作用。研究[7]发现，阿米洛利和氨苯蝶啶均可用于治疗 Liddle 综合征，但 40 mg 阿米洛利的排钠保钾作用超过 200 mg 的氨苯蝶啶，所以，阿米洛利降压保钾效果较氨苯蝶啶作用强。在妊娠妇女中，氨苯蝶啶会干扰叶酸代谢，并可穿过胎盘屏障和血乳屏障，不推荐孕期使用（怀孕范畴 C 类）。Awadalla 等[8]指出阿米洛利在妊娠期间是安全的，孕期首选阿米洛利（美国食品和药物管理局将阿米洛利作为怀孕 B 类）。妊娠期阿米洛利的合理起始剂量每日为 5～10 mg，一次或分两次服用，随着妊娠年龄的增加，由于存在更多的病理性 ENaC 通道，需要更高剂量的阿米洛利来控制血压[2]，单日最大剂量 30 mg，分两次服用[9]，阿米洛利滴定每日 5～20 mg，治疗目标是血压控制在 140～150/90～100 mm Hg，血钾>3.5 mmol/L。而针对哺乳期妇女，目前不清楚在哺乳期使用阿米洛利或氨苯蝶啶的安全性[5]，值得进一步的探索和研究。生活方式的干预和适度的锻炼[10]，例如严格的低钠饮食对 Liddle 综合征治疗作用不容忽视，低钠（每日 NaCL 2 g 以下）饮食和药物之间有累积效应[11]，过多的钠在受体上的积累会使得药物治疗无效[12]。Yang 等[13]研究发现联合药物和低钠饮食（每日 2 g NaCl）的治疗方案可使血压和血钾在 2 个月后恢复到正常水平。除此之外，很多研究还指出若血压仍控制不佳的 Liddle 综合征患者，增加 β 受体阻滞剂或血管扩张剂对于控制高血压和减少心血管事件是有益的[12]。抗 ENaC 药物的副作用不能忽视，早在 1980 年 Wan 等[14]就开始发现无论单独使用阿米洛利还是联合使用氢氯噻嗪均有导致严重高钾血症和代谢性酸中毒风险，Epstein 等[7]认为长期使用阿米洛利或者氨苯蝶啶都有可能导致肾尿酸排泄减少，从而导致痛风。在首次使用时，应严密监测肾功能、血压、排尿量、血清尿酸和电解质情况。一旦药效稳定，可以定期监测，特别要加强老年人、糖尿病、肾功能不全患者的随访[15]。
Gordon 综合征的治疗的核心药物是是阻滞噻嗪类利尿剂，靶向作用于 Na-Cl 协同转运蛋白体（sodium-chloride cotrans-porter，NCC）。低盐饮食对 Gordon 综合征也极其重要。1964 年，Paver 和 Pauline 首次报道了肾功能正常的高血压、高血钾病例，这是一类常染色体显性遗传，少数为常染色体隐性遗传病，目前发现其四类 WNK1、WNK4、KLHL3、CUL3 位点基因突变[18]，表现为肾脏远曲小管上 NCC 过度激活，NaCl 重吸收增多和钾离子分泌减少，并引发高血压和高钾血症[19]。因此噻嗪类利尿剂可以用于 Gordon 综合征的治疗[20, 21]。Yang 等[22]报告了 1 例确诊为 Gordon 综合征的年轻女性，有高血压、高钾血症、代谢性酸中毒、低肾素和醛固酮升高表现，使用低剂量氢氯噻嗪（25 mg/d）治疗 5 d 后上述症状缓解，并持续低剂量治疗，严密随访 3 个月所有症状均正常。Gordon 综合征除了选用氢氯噻嗪，其它噻嗪类利尿剂也可选用。2005 年 Golbang 等[23]报道了 1 例 22 岁的高血压及高血钾男性患者，最初低钾饮食及 10 mg 普萘洛尔治疗效果不佳。26 岁开始使用环戊氯噻嗪（0.5 mg qd），1 周后血压和血钾均达到正常水平；其子 14 岁开始服用苄氟噻嗪，血压、血钾也控制在正常水平。不同的噻嗪类利尿剂有不同的给药方案，一般选择将血压降至正常的最小药量。随着病程进展，可能需要增加剂量，或者联合其它降压药物。氢氯噻嗪在妊娠妇女中慎用，该药能通过胎盘屏障，氢氯噻嗪药品说明书明确指出哺乳期妇女不宜服用。同样，治疗过程中需要限制盐摄入，高钠饮食导致钠水储留而致血压升高。其药物副作用常见有低钾血症、高尿酸血症，所以在治疗过程中，必须定期监测电解质、血尿酸等[24]。
本研究中该患者是 1 例 Liddle 综合征合并 Gordon 综合征的患者，在治疗前期，琥珀酸美托洛尔缓释片 47.5 mg qd、硝苯地平控释片 30 mg qd、厄贝沙坦氢氯噻嗪片 150 mg/12.5 mg qd 大剂量联合治疗，患者疗效差，在明确诊断后针对靶点治疗及强调生活方式的改变，表现出显著的收益，因此，提高对遗传性高血压及其治疗的认识非常重要，同时，通过文献学习我们发现，特殊的遗传性高血压患者药物使用也有其选择及禁忌证，如我们前文所述 Liddle 综合征孕期氨苯蝶啶不能选用，只能使用阿米洛利治疗。
利益冲突 无。
作者贡献 潘小蓉撰写文章；方湘、李东泽设计论文；杨荣、伍佳整理与分析数据；张亚琳、姚易、高晨曦收集资料；廖晓阳审阅与修改论文。
