心房颤动（atrial fibrillation，AF）是临床上常见的心律失常之一。心房肌细胞的代谢变化，尤其是脂代谢对心房组织电信号和结构重构影响重大，在 AF 发生和发展中起重要作用。脂肪酸氧化比例降低、有氧糖酵解比例升高是 AF 组织代谢重构的特征性变化。本文将从 AF 代谢、临床治疗和诊断预后等方面介绍脂代谢在 AF 中的研究现状。
心房颤动（atrial fibrillation，AF）是常见的心律失常疾病。2010 年全球范围内 AF 患者占总人口的 0.5%，患病人数还在不断增长，保守估计未来 20～30 年内 AF 患者数量将增加一倍以上[1]。电重构、结构重构和神经重构在 AF 的病理生理过程中发挥重要作用[2]。深入研究发现，无论是 AF 患者还是 AF 动物模型，心房肌细胞物质代谢和能量代谢均发生巨大变化，强烈提示代谢重构在 AF 发生发展中起着重要作用[2]。
代谢重构可能是心房电重构和结构重构的驱动力[2]。临床研究表明肥胖、糖尿病、甲状腺功能亢进等代谢性疾病都是 AF 明确的危险因素[3-4]。蛋白质组学和代谢组学研究发现 AF 患者心房肌组织的能量代谢紊乱，作为心房肌细胞主要供能途径的脂代谢重构在 AF 的发生发展中起重要作用[5]。脂肪酸（fatty acid，FA）氧化是脂代谢的主要组成部分，FA 代谢受损和有氧糖酵解相对增强成为 AF 心房肌细胞代谢的特征[6]。这种代谢重构促进 AF 的发生发展，导致“AF 促进 AF”的恶性循环。为深入认识 AF 的发生发展机制，本文从脂代谢的视角对 AF 机制研究和临床治疗研究现状做一综述。
1 AF 病理过程中的脂代谢特点
心肌细胞的正常代谢主要是 FA 氧化产生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的过程[7]。循环中的 FA 通过 FA 转运体/CD36（fatty acid transporter，FAT/CD36）进入心肌细胞，再由肉碱棕榈酰转移酶-1（Carnitine palmitoyl transferase-1，CPT-1）转运进入线粒体进行氧化供能[8]。AF 时心脏代谢重构的主要特征是减少 FA 氧化而增加对葡萄糖的利用。供能底物由 FAT/CD36 和（或）葡萄糖转运体 4（glucose transporter 4，GLUT4）转运至心肌细胞[9]。CPT-1 是 FA 代谢中的限速酶，CPT-1 减少与 FA 代谢下降相关，引起脂滴聚集和血浆 FA 水平升高。关键蛋白活性变化会导致 FA 和葡萄糖氧化的改变[10]。心肌细胞 FA 代谢对细胞产能效率影响较大。与葡萄糖相比，产生同等摩尔的 ATP，FA 代谢消耗更多的氧气[6]。为适应 AF 发作时的耗能增加和相对缺氧状态，FA 氧化供能的比重在 AF 患者心房肌组织中明显降低。研究发现多个 FA 代谢因子在 AF 的病理生理过程中起着重要作用。
1.1 腺苷酸活化蛋白激酶
腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）在 AF 病理过程中起重要作用[11]。AMPK 是一种广泛表达于各组织细胞的丝氨酸/苏氨酸激酶，调节细胞能量代谢和蛋白合成。过氧化物酶体增殖激活受体 γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）与过氧化物酶体增殖激活受体 γ 共激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator 1α，PGC-1α）共同作用于细胞核，使 FA 代谢相关基因表达增加，增强 FA 代谢途径。AMPK 被激活后，通过 PPARγ/PGC-1α 途径促进 FA 代谢，同时抑制低氧诱导因子 1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）的活性，维持细胞内正常能量代谢途径——氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS），阻止 HIF-1α 介导 OXPHOS 转变为有氧糖酵解（Warburg 效应）[12]。Warburg 效应最早是在肿癌细胞研究中被发现，Hu 等研究发现 AF 细胞中也存在明显的 Warburg 效应，表现为心房组织乳酸含量增加，糖酵解相关酶上调[13]。研究报道 AMPK 能下调 HIF-1α 的表达，抑制 Warburg 效应[14]。Liu 等给 AF 犬应用 AMPK 激动剂，发现 AMPK 激动剂上调 PGC-1α 表达，激活 PPARγ/PGC-1α 途径，促使 FAT/CD36 和 CPT-1 表达上调，增强细胞的 FA 代谢，逆转 Warburg 效应，减弱心房电重构和结构重构，降低 AF 的易感性[8]。
1.2 白介素-10
炎症是心房纤维化发生发展的重要原因之一，也是 AF 的诱发因素。肥胖会引起全身慢性炎症，累及多个系统。Abed 等[15]的研究发现，在高脂饮食（high-fat diet，HFD）诱导肥胖小鼠模型中，心房组织出现电重构和结构重构，体内和体外实验证明 HFD 诱导肥胖小鼠更易诱发 AF。白介素-10（interleukin-10，IL-10）是一种抗炎细胞因子，可减轻全身炎症状况，缓解炎症对心房组织电重构和结构重构的影响。Verma 等[16]发现 IL-10 能在异丙肾上腺素诱导的 HF 小鼠中抑制炎症，降低心室纤维化。在 HFD 诱导肥胖小鼠中，Abed 等发现小鼠出现心房间质纤维化，缝隙连接蛋白 40（connexin40，CX40）转录本和蛋白表达降低，心房有效不应期显著缩短，同时检测发现心房组织 IL-10 含量降低。Abed 等通过研究 IL-10 敲除小鼠经 HFD 诱导后心房电生理和心肌组织结构的变化，发现 IL-10 表达缺失能够促进 HFD 诱导肥胖小鼠出现心房炎症、纤维化和脂质沉积，增加 AF 易感性。
1.3 极低密度脂蛋白
代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）是 AF 的危险因素之一，主要临床特征是血脂异常，包括甘油三酯和极低密度脂蛋白（very low density lipoproteins，VLDL）异常[17]。在血液循环中，VLDL 能够将甘油三酯运输至心脏，与表达 VLDL 受体（VLDL receptor，VLDLR）的心肌细胞结合，进入细胞内氧化供能。生理状况下甘油三酯被分解为甘油和 FA，心肌细胞主要利用 FA 供能，MetS 病理状态下过量的脂质积累可导致细胞凋亡、线粒体功能障碍和结构重构等[17]。VLDL 对 AF 的影响主要表现在心房脂质堆积、细胞毒性、传导速度延迟、间隙连接失调和肌节蛋白紊乱[17]。在 AF 犬中，心率过快导致心房脂质堆积，出现代谢重构，如线粒体 ATP 合酶改变，心房 ATP 含量减少和 HIF-1α 升高等现象[2]。VLDL 在心房脂质堆积过程中起着主要的运输作用。MetS 患者的 VLDL 可以诱导心房肌细胞内氧化应激增强，表现出细胞毒性。Lee 等[18]研究提示，MetS 小鼠静脉注射 VLDL 可诱导心房肌细胞凋亡，心房组织脂质堆积，体外心脏光学标测提示，双侧心房传导速度减慢；免疫印迹显示 CX40 和 CX43 表达水平降低，这些均提示 VLDL 影响心房的电传导功能。透射电子显微镜发现注射 VLDL 的 MetS 小鼠的心房肌细胞肌节蛋白紊乱，细胞运动功能受损。VLDL 在 MetS 相关 AF 病理机制中起着关键的作用，VLDL 升高导致 AF 易感性增加[17]。
2 聚焦脂代谢靶点的 AF 药物治疗
2.1 AMPK 激动剂
二甲双胍是一种 AMPK 激动剂，是一线口服降糖药物，对糖尿病患者的心血管系统具有保护作用。二甲双胍通过激活 AMPK 改善心脏的 FA 代谢，维持心脏生理功能。研究发现阵发性 AF 心房组织的 AMPK 磷酸化（AMPK 激活形式）增加，这是细胞对能量缺乏的一种适应性反应。但随着 AF 的发展，持续性 AF 心房组织中 AMPK 磷酸化降低，心房组织 FA 代谢效能降低。Liu 等[8]发现 AF 犬在快速起搏期间使用二甲双胍可增加 AMPK 的磷酸化，逆转心房组织能量不足和电重构，抑制 AF 的发生和发展。二甲双胍能够激活 PPARγ/PGC-1α 途径，增加 FAT/CD36、CPT-1 以及极长链酰基辅酶 A 脱氢酶（very-long chain acyl-CoA dehydrogenase，VLCAD）的表达，增强 FA 代谢[5]。VLCAD 是最重要的酰基辅酶 A 脱氢酶之一，具有链长特异性，催化人类心脏线粒体中 FA 的 β-氧化。FA 是心肌细胞产生 ATP 的主要底物，长链 FA（long chain fatty acid，LCFA）氧化是产生能量的主要途径。Tu 等研究表明 VLCAD 在持续性 AF 患者中下调[5]。在快速起搏诱导的 AF 犬心房组织中 AMPK 磷酸化和 FAT/CD36 表达水平升高，而速限酶 VLCAD 表达水平明显降低。AF 犬心房组织中 FA 摄取增加而氧化减少造成脂质沉积，ATP 合成减少，活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，线粒体解偶联，最终导致心房肌细胞的凋亡[5]。二甲双胍通过 AMPK 途径促进 FA 的 β-氧化，改善心房肌组织能量供应，有治疗 AF 的作用。
2.2 PPAR-α 激动剂
非诺贝特是一种 PPAR-α 激动剂，用于治疗高甘油三酯血症和脂肪肝。Liu 等[19]研究发现非诺贝特可通过 PPAR-α/sirtuin 1/PGC-1α 途径阻止 AF 患者心房代谢重构。sirtuin 1（Sirt1）基因编码 sirtuin 蛋白，是调控代谢重构的关键分子。Sirt1 磷酸化能上调 CPT-1 等 FA 代谢相关基因表达，维持心肌细胞代谢稳态[19]。Sirt1 磷酸化还可以调节细胞中 PGC-1α 的活性，调控细胞线粒体 ATP 合成过程，维持细胞正常的能量供应。Liu 等在 AF 患者和 AF 兔心房组织中发现，PPAR-α/Sirt1/PGC-1α 途径中相关蛋白表达被抑制，导致下游关键脂代谢相关基因如 CPT-1 表达降低。非诺贝特能够提高 PPAR-α/Sirt1/PGC-1α 途径中相关蛋白的表达，抑制 AF 兔心房肌组织脂质累积，恢复心房有效不应期，降低 AF 的易感性[19]。
2.3 PPAR-γ 激动剂
吡格列酮是一种 PPAR-γ 激动剂，能够改善 2 型糖尿病患者的胰岛素敏感性[20]。Shimano 等发现吡格列酮通过抑制转化生长因子 β1（transforminggrowth factor-β1，TGF-β1）和细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的活性，减轻 HF 兔心房组织纤维化，降低 HF 后 AF 的易感性[21]。吡格列酮具有抗氧化功能，可促进超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，Sod）表达，清除细胞内 ROS，减轻细胞的氧化应激，抑制细胞的凋亡过程。氧化应激在心房结构重构过程中起到重要作用，增强抗氧化功能是 AF 的一种治疗策略[22]。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，NADPH）氧化酶是细胞生成 ROS 的关键酶，吡格列酮能够降低 NADPH 氧化酶表达，抑制 ROS 生成[22]。细胞凋亡是心房肌细胞死亡的主要因素，细胞凋亡的增加引起心房结构重塑，增加 AF 易感性。吡格列酮能够抑制细胞凋亡蛋白酶，阻止心房肌细胞的凋亡[22]。吡格列酮不仅可以抑制 HF 后 AF 易感性，而且能够预防年龄相关的心房结构重构，减少 AF 持续时间。
2.4 醛固酮抑制剂
醛固酮是一种糖皮质激素，主要影响细胞线粒体功能和糖脂代谢[23]。醛固酮能导致心房传导障碍、心房纤维化和心房细胞离子通道重构，增加 AF 的易感性[24]。依普利酮是一种醛固酮抑制剂，能抑制醛固酮活性，降低 AF 的易感性。Takemoto 等[25]研究发现，依普利酮能降低绵羊的 AF 诱发率。病理检查发现依普利酮可减少 AF 绵羊的心房内径，组织切片染色发现心房组织纤维化减少，胶原蛋白减少，说明依普利酮能改善 AF 绵羊的心房结构重构。Jie 等利用蛋白组学和代谢组学分析 AF 绵羊的左心耳组织，发现糖酵解相关酶（如己糖激酶、磷酸果糖激酶等）增加，糖酵解中间产物（如磷酸酰甘油、丙酮酸和乳酸等）水平增高[26]。AF 组心房组织的 FA 氧化相关蛋白相较于对照组显著减少。使用依普利酮能够增加 AF 组心房组织的 FA 氧化、降低糖酵解、改善 AF 代谢重构、降低 AF 易感性。
3 AF 诊断和预后相关脂代谢生物标志物
3.1 成纤维细胞生长因子-21
成纤维细胞生长因子-21（fibroblast growth factor-21，FGF-21）与糖脂代谢密切相关，主要由肝脏、脂肪组织和胰腺产生[27]。临床研究发现，肥胖、MetS 和 2 型糖尿病患者血清 FGF-21 水平升高。Han 等[28]收集 113 例 AF 患者外周血液（40 例阵发性 AF，38 例持续性 AF 和 35 例永久性 AF），发现 AF 组患者的血清 FGF-21 水平明显高于对照组（P<0.05）。通过多因素 logistic 回归分析多种因素与 AF 发生的关系，结果提示血清 FGF-21 与 AF 发生显著正相关（OR=1.35，95%CI 1.10～1.87，P=0.014），是 AF 发生的独立危险因素。Wang 等[27]收集 24 例风湿性心脏病患者右心耳标本（12 例 AF，12 例 SR），免疫组化发现 AF 心房肌组织中 FGF-21 表达升高，血浆 FGF-21 检测与免疫组化结果一致。实验检测心房纤维化程度（TGF-β1，结缔组织生长因子和胶原蛋白等含量），经线性相关分析提示 FGF-21 表达水平与心房纤维化程度正相关。FGF-21 是诊断 AF 和评价心肌纤维化的潜在生物标志物。
3.2 脂联素
脂联素是一种脂肪细胞分泌的蛋白质，与糖脂代谢相关。临床研究表明，脂联素在多种肥胖相关疾病中表达水平降低，如糖尿病、冠心病和高血压[29]。Choi 等[30]检测 61 例患者（30 例 AF 和 31 例 SR）外周血的脂联素，发现 AF 患者脂联素水平显著低于 SR 患者［（14.9±7.2）mol /mL vs. （19±8.9）mol /mL，P<0.05］。多因素 logistic 回归分析提示脂联素水平和左心房直径是 AF 的独立预测指标。进一步研究发现，与持续性 AF 患者相比阵发性 AF 患者的血浆脂联素水平显著降低。多因素 logistic 回归分析提示血浆脂联素水平是阵发性 AF 的独立预测指标[30]。
3.3 FA 结合蛋白
FA 结合蛋白（fatty acid binding proteins，FABP）是能够结合并运输 LCFA 至线粒体内进行氧化分解供能的一类小分子蛋白[31]。心脏型 FABP（heart-FABP，H-FABP）与心肌细胞膜上 FAT/CD36 共同组成 FA 转运系统，将 LCFA 从细胞膜转运至线粒体[31]。心肌细胞受损时 H-FABP 释放入血。Rader 等[32]应用酶联免疫吸附试验检测冠状动脉旁路移植术（CABG）和瓣膜手术患者围手术期外周血液中的 H-FABP，发现术后 H-FABP 增高与术后 AF 发生相关（P=0.03）。既往研究表明 H-FABP 是心肌缺血损伤的生物标志物，Malik 等[33]发现非体外循环 CABG 的患者术后 H-FABP 水平低于体外循环 CABG 患者，提示体外循环心脏手术心肌细胞受损更加严重。H-FABP 水平反映心肌损伤程度，而心肌缺血损伤是术后 AF 的危险因素，因此 H-FABP 有望成为预测术后 AF 的生物标志物[32]。
4 展望
脂代谢在 AF 的发生发展过程中起着重要作用，多项研究表明 AMPK、IL-10、β3-AR 和 VLDL 通过不同的途径调控心房组织脂代谢，参与心房组织电重构和结构重构，影响 AF 的易感性。二甲双胍、非诺贝特、吡格列酮和依普利酮等药物在 AF 临床治疗的作用逐渐被关注，FGF-21、脂联素和 FABP 有望成为 AF 诊断的生物标志物。目前 AF 的发病机制仍未完全明确，缺乏更多循证医学的证据明确脂代谢相关分子作为 AF 诊断的生物标志物，需要进一步深入基础和临床研究，明确脂代谢在 AF 发病机制的作用，为 AF 临床治疗提供理论依据和治疗靶点。
心房颤动（atrial fibrillation，AF）是常见的心律失常疾病。2010 年全球范围内 AF 患者占总人口的 0.5%，患病人数还在不断增长，保守估计未来 20～30 年内 AF 患者数量将增加一倍以上[1]。电重构、结构重构和神经重构在 AF 的病理生理过程中发挥重要作用[2]。深入研究发现，无论是 AF 患者还是 AF 动物模型，心房肌细胞物质代谢和能量代谢均发生巨大变化，强烈提示代谢重构在 AF 发生发展中起着重要作用[2]。
代谢重构可能是心房电重构和结构重构的驱动力[2]。临床研究表明肥胖、糖尿病、甲状腺功能亢进等代谢性疾病都是 AF 明确的危险因素[3-4]。蛋白质组学和代谢组学研究发现 AF 患者心房肌组织的能量代谢紊乱，作为心房肌细胞主要供能途径的脂代谢重构在 AF 的发生发展中起重要作用[5]。脂肪酸（fatty acid，FA）氧化是脂代谢的主要组成部分，FA 代谢受损和有氧糖酵解相对增强成为 AF 心房肌细胞代谢的特征[6]。这种代谢重构促进 AF 的发生发展，导致“AF 促进 AF”的恶性循环。为深入认识 AF 的发生发展机制，本文从脂代谢的视角对 AF 机制研究和临床治疗研究现状做一综述。
1 AF 病理过程中的脂代谢特点
心肌细胞的正常代谢主要是 FA 氧化产生三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的过程[7]。循环中的 FA 通过 FA 转运体/CD36（fatty acid transporter，FAT/CD36）进入心肌细胞，再由肉碱棕榈酰转移酶-1（Carnitine palmitoyl transferase-1，CPT-1）转运进入线粒体进行氧化供能[8]。AF 时心脏代谢重构的主要特征是减少 FA 氧化而增加对葡萄糖的利用。供能底物由 FAT/CD36 和（或）葡萄糖转运体 4（glucose transporter 4，GLUT4）转运至心肌细胞[9]。CPT-1 是 FA 代谢中的限速酶，CPT-1 减少与 FA 代谢下降相关，引起脂滴聚集和血浆 FA 水平升高。关键蛋白活性变化会导致 FA 和葡萄糖氧化的改变[10]。心肌细胞 FA 代谢对细胞产能效率影响较大。与葡萄糖相比，产生同等摩尔的 ATP，FA 代谢消耗更多的氧气[6]。为适应 AF 发作时的耗能增加和相对缺氧状态，FA 氧化供能的比重在 AF 患者心房肌组织中明显降低。研究发现多个 FA 代谢因子在 AF 的病理生理过程中起着重要作用。
1.1 腺苷酸活化蛋白激酶
腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）在 AF 病理过程中起重要作用[11]。AMPK 是一种广泛表达于各组织细胞的丝氨酸/苏氨酸激酶，调节细胞能量代谢和蛋白合成。过氧化物酶体增殖激活受体 γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPARγ）与过氧化物酶体增殖激活受体 γ 共激活因子 1α（peroxisome proliferator-activated receptor-γcoactivator 1α，PGC-1α）共同作用于细胞核，使 FA 代谢相关基因表达增加，增强 FA 代谢途径。AMPK 被激活后，通过 PPARγ/PGC-1α 途径促进 FA 代谢，同时抑制低氧诱导因子 1α（hypoxia-inducible factor 1α，HIF-1α）的活性，维持细胞内正常能量代谢途径——氧化磷酸化（oxidative phosphorylation，OXPHOS），阻止 HIF-1α 介导 OXPHOS 转变为有氧糖酵解（Warburg 效应）[12]。Warburg 效应最早是在肿癌细胞研究中被发现，Hu 等研究发现 AF 细胞中也存在明显的 Warburg 效应，表现为心房组织乳酸含量增加，糖酵解相关酶上调[13]。研究报道 AMPK 能下调 HIF-1α 的表达，抑制 Warburg 效应[14]。Liu 等给 AF 犬应用 AMPK 激动剂，发现 AMPK 激动剂上调 PGC-1α 表达，激活 PPARγ/PGC-1α 途径，促使 FAT/CD36 和 CPT-1 表达上调，增强细胞的 FA 代谢，逆转 Warburg 效应，减弱心房电重构和结构重构，降低 AF 的易感性[8]。
1.2 白介素-10
炎症是心房纤维化发生发展的重要原因之一，也是 AF 的诱发因素。肥胖会引起全身慢性炎症，累及多个系统。Abed 等[15]的研究发现，在高脂饮食（high-fat diet，HFD）诱导肥胖小鼠模型中，心房组织出现电重构和结构重构，体内和体外实验证明 HFD 诱导肥胖小鼠更易诱发 AF。白介素-10（interleukin-10，IL-10）是一种抗炎细胞因子，可减轻全身炎症状况，缓解炎症对心房组织电重构和结构重构的影响。Verma 等[16]发现 IL-10 能在异丙肾上腺素诱导的 HF 小鼠中抑制炎症，降低心室纤维化。在 HFD 诱导肥胖小鼠中，Abed 等发现小鼠出现心房间质纤维化，缝隙连接蛋白 40（connexin40，CX40）转录本和蛋白表达降低，心房有效不应期显著缩短，同时检测发现心房组织 IL-10 含量降低。Abed 等通过研究 IL-10 敲除小鼠经 HFD 诱导后心房电生理和心肌组织结构的变化，发现 IL-10 表达缺失能够促进 HFD 诱导肥胖小鼠出现心房炎症、纤维化和脂质沉积，增加 AF 易感性。
1.3 极低密度脂蛋白
代谢综合征（metabolic syndrome，MetS）是 AF 的危险因素之一，主要临床特征是血脂异常，包括甘油三酯和极低密度脂蛋白（very low density lipoproteins，VLDL）异常[17]。在血液循环中，VLDL 能够将甘油三酯运输至心脏，与表达 VLDL 受体（VLDL receptor，VLDLR）的心肌细胞结合，进入细胞内氧化供能。生理状况下甘油三酯被分解为甘油和 FA，心肌细胞主要利用 FA 供能，MetS 病理状态下过量的脂质积累可导致细胞凋亡、线粒体功能障碍和结构重构等[17]。VLDL 对 AF 的影响主要表现在心房脂质堆积、细胞毒性、传导速度延迟、间隙连接失调和肌节蛋白紊乱[17]。在 AF 犬中，心率过快导致心房脂质堆积，出现代谢重构，如线粒体 ATP 合酶改变，心房 ATP 含量减少和 HIF-1α 升高等现象[2]。VLDL 在心房脂质堆积过程中起着主要的运输作用。MetS 患者的 VLDL 可以诱导心房肌细胞内氧化应激增强，表现出细胞毒性。Lee 等[18]研究提示，MetS 小鼠静脉注射 VLDL 可诱导心房肌细胞凋亡，心房组织脂质堆积，体外心脏光学标测提示，双侧心房传导速度减慢；免疫印迹显示 CX40 和 CX43 表达水平降低，这些均提示 VLDL 影响心房的电传导功能。透射电子显微镜发现注射 VLDL 的 MetS 小鼠的心房肌细胞肌节蛋白紊乱，细胞运动功能受损。VLDL 在 MetS 相关 AF 病理机制中起着关键的作用，VLDL 升高导致 AF 易感性增加[17]。
2 聚焦脂代谢靶点的 AF 药物治疗
2.1 AMPK 激动剂
二甲双胍是一种 AMPK 激动剂，是一线口服降糖药物，对糖尿病患者的心血管系统具有保护作用。二甲双胍通过激活 AMPK 改善心脏的 FA 代谢，维持心脏生理功能。研究发现阵发性 AF 心房组织的 AMPK 磷酸化（AMPK 激活形式）增加，这是细胞对能量缺乏的一种适应性反应。但随着 AF 的发展，持续性 AF 心房组织中 AMPK 磷酸化降低，心房组织 FA 代谢效能降低。Liu 等[8]发现 AF 犬在快速起搏期间使用二甲双胍可增加 AMPK 的磷酸化，逆转心房组织能量不足和电重构，抑制 AF 的发生和发展。二甲双胍能够激活 PPARγ/PGC-1α 途径，增加 FAT/CD36、CPT-1 以及极长链酰基辅酶 A 脱氢酶（very-long chain acyl-CoA dehydrogenase，VLCAD）的表达，增强 FA 代谢[5]。VLCAD 是最重要的酰基辅酶 A 脱氢酶之一，具有链长特异性，催化人类心脏线粒体中 FA 的 β-氧化。FA 是心肌细胞产生 ATP 的主要底物，长链 FA（long chain fatty acid，LCFA）氧化是产生能量的主要途径。Tu 等研究表明 VLCAD 在持续性 AF 患者中下调[5]。在快速起搏诱导的 AF 犬心房组织中 AMPK 磷酸化和 FAT/CD36 表达水平升高，而速限酶 VLCAD 表达水平明显降低。AF 犬心房组织中 FA 摄取增加而氧化减少造成脂质沉积，ATP 合成减少，活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成，线粒体解偶联，最终导致心房肌细胞的凋亡[5]。二甲双胍通过 AMPK 途径促进 FA 的 β-氧化，改善心房肌组织能量供应，有治疗 AF 的作用。
2.2 PPAR-α 激动剂
非诺贝特是一种 PPAR-α 激动剂，用于治疗高甘油三酯血症和脂肪肝。Liu 等[19]研究发现非诺贝特可通过 PPAR-α/sirtuin 1/PGC-1α 途径阻止 AF 患者心房代谢重构。sirtuin 1（Sirt1）基因编码 sirtuin 蛋白，是调控代谢重构的关键分子。Sirt1 磷酸化能上调 CPT-1 等 FA 代谢相关基因表达，维持心肌细胞代谢稳态[19]。Sirt1 磷酸化还可以调节细胞中 PGC-1α 的活性，调控细胞线粒体 ATP 合成过程，维持细胞正常的能量供应。Liu 等在 AF 患者和 AF 兔心房组织中发现，PPAR-α/Sirt1/PGC-1α 途径中相关蛋白表达被抑制，导致下游关键脂代谢相关基因如 CPT-1 表达降低。非诺贝特能够提高 PPAR-α/Sirt1/PGC-1α 途径中相关蛋白的表达，抑制 AF 兔心房肌组织脂质累积，恢复心房有效不应期，降低 AF 的易感性[19]。
2.3 PPAR-γ 激动剂
吡格列酮是一种 PPAR-γ 激动剂，能够改善 2 型糖尿病患者的胰岛素敏感性[20]。Shimano 等发现吡格列酮通过抑制转化生长因子 β1（transforminggrowth factor-β1，TGF-β1）和细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）的活性，减轻 HF 兔心房组织纤维化，降低 HF 后 AF 的易感性[21]。吡格列酮具有抗氧化功能，可促进超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，Sod）表达，清除细胞内 ROS，减轻细胞的氧化应激，抑制细胞的凋亡过程。氧化应激在心房结构重构过程中起到重要作用，增强抗氧化功能是 AF 的一种治疗策略[22]。烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phosphate，NADPH）氧化酶是细胞生成 ROS 的关键酶，吡格列酮能够降低 NADPH 氧化酶表达，抑制 ROS 生成[22]。细胞凋亡是心房肌细胞死亡的主要因素，细胞凋亡的增加引起心房结构重塑，增加 AF 易感性。吡格列酮能够抑制细胞凋亡蛋白酶，阻止心房肌细胞的凋亡[22]。吡格列酮不仅可以抑制 HF 后 AF 易感性，而且能够预防年龄相关的心房结构重构，减少 AF 持续时间。
2.4 醛固酮抑制剂
醛固酮是一种糖皮质激素，主要影响细胞线粒体功能和糖脂代谢[23]。醛固酮能导致心房传导障碍、心房纤维化和心房细胞离子通道重构，增加 AF 的易感性[24]。依普利酮是一种醛固酮抑制剂，能抑制醛固酮活性，降低 AF 的易感性。Takemoto 等[25]研究发现，依普利酮能降低绵羊的 AF 诱发率。病理检查发现依普利酮可减少 AF 绵羊的心房内径，组织切片染色发现心房组织纤维化减少，胶原蛋白减少，说明依普利酮能改善 AF 绵羊的心房结构重构。Jie 等利用蛋白组学和代谢组学分析 AF 绵羊的左心耳组织，发现糖酵解相关酶（如己糖激酶、磷酸果糖激酶等）增加，糖酵解中间产物（如磷酸酰甘油、丙酮酸和乳酸等）水平增高[26]。AF 组心房组织的 FA 氧化相关蛋白相较于对照组显著减少。使用依普利酮能够增加 AF 组心房组织的 FA 氧化、降低糖酵解、改善 AF 代谢重构、降低 AF 易感性。
3 AF 诊断和预后相关脂代谢生物标志物
3.1 成纤维细胞生长因子-21
成纤维细胞生长因子-21（fibroblast growth factor-21，FGF-21）与糖脂代谢密切相关，主要由肝脏、脂肪组织和胰腺产生[27]。临床研究发现，肥胖、MetS 和 2 型糖尿病患者血清 FGF-21 水平升高。Han 等[28]收集 113 例 AF 患者外周血液（40 例阵发性 AF，38 例持续性 AF 和 35 例永久性 AF），发现 AF 组患者的血清 FGF-21 水平明显高于对照组（P<0.05）。通过多因素 logistic 回归分析多种因素与 AF 发生的关系，结果提示血清 FGF-21 与 AF 发生显著正相关（OR=1.35，95%CI 1.10～1.87，P=0.014），是 AF 发生的独立危险因素。Wang 等[27]收集 24 例风湿性心脏病患者右心耳标本（12 例 AF，12 例 SR），免疫组化发现 AF 心房肌组织中 FGF-21 表达升高，血浆 FGF-21 检测与免疫组化结果一致。实验检测心房纤维化程度（TGF-β1，结缔组织生长因子和胶原蛋白等含量），经线性相关分析提示 FGF-21 表达水平与心房纤维化程度正相关。FGF-21 是诊断 AF 和评价心肌纤维化的潜在生物标志物。
3.2 脂联素
脂联素是一种脂肪细胞分泌的蛋白质，与糖脂代谢相关。临床研究表明，脂联素在多种肥胖相关疾病中表达水平降低，如糖尿病、冠心病和高血压[29]。Choi 等[30]检测 61 例患者（30 例 AF 和 31 例 SR）外周血的脂联素，发现 AF 患者脂联素水平显著低于 SR 患者［（14.9±7.2）mol /mL vs. （19±8.9）mol /mL，P<0.05］。多因素 logistic 回归分析提示脂联素水平和左心房直径是 AF 的独立预测指标。进一步研究发现，与持续性 AF 患者相比阵发性 AF 患者的血浆脂联素水平显著降低。多因素 logistic 回归分析提示血浆脂联素水平是阵发性 AF 的独立预测指标[30]。
3.3 FA 结合蛋白
FA 结合蛋白（fatty acid binding proteins，FABP）是能够结合并运输 LCFA 至线粒体内进行氧化分解供能的一类小分子蛋白[31]。心脏型 FABP（heart-FABP，H-FABP）与心肌细胞膜上 FAT/CD36 共同组成 FA 转运系统，将 LCFA 从细胞膜转运至线粒体[31]。心肌细胞受损时 H-FABP 释放入血。Rader 等[32]应用酶联免疫吸附试验检测冠状动脉旁路移植术（CABG）和瓣膜手术患者围手术期外周血液中的 H-FABP，发现术后 H-FABP 增高与术后 AF 发生相关（P=0.03）。既往研究表明 H-FABP 是心肌缺血损伤的生物标志物，Malik 等[33]发现非体外循环 CABG 的患者术后 H-FABP 水平低于体外循环 CABG 患者，提示体外循环心脏手术心肌细胞受损更加严重。H-FABP 水平反映心肌损伤程度，而心肌缺血损伤是术后 AF 的危险因素，因此 H-FABP 有望成为预测术后 AF 的生物标志物[32]。
4 展望
脂代谢在 AF 的发生发展过程中起着重要作用，多项研究表明 AMPK、IL-10、β3-AR 和 VLDL 通过不同的途径调控心房组织脂代谢，参与心房组织电重构和结构重构，影响 AF 的易感性。二甲双胍、非诺贝特、吡格列酮和依普利酮等药物在 AF 临床治疗的作用逐渐被关注，FGF-21、脂联素和 FABP 有望成为 AF 诊断的生物标志物。目前 AF 的发病机制仍未完全明确，缺乏更多循证医学的证据明确脂代谢相关分子作为 AF 诊断的生物标志物，需要进一步深入基础和临床研究，明确脂代谢在 AF 发病机制的作用，为 AF 临床治疗提供理论依据和治疗靶点。