食管癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。以外科手术为主的综合治疗仍然是临床首选的治疗方案。目前，食管胃吻合是食管癌切除术最常用的上消化道重建方式，而吻合口瘘（anastomotic leakage，AL）作为其术后最危险的并发症之一，死亡率极高，不但延长患者的住院时间、增加经济负担，还会严重影响手术疗效及远期预后[1]。2020 年中国食管癌调查数据库显示我国食管癌术后吻合口瘘的发生率约为 4.6%[2]，与之前相比虽有下降，但仍不乐观。早期识别食管胃吻合口瘘（esophagogastric anastomotic leakage，EGAL）的危险因素和高风险个体并结合临床实践采取相应的预防措施，对改善食管癌患者的手术预后意义重大。近年来，国内外学者展开了大量的临床研究探寻 EGAL 的危险因素，但研究结果间存在较大差异。因此，本研究将对食管癌术后 EGAL 的危险因素进行分析，以期为临床防治 EGAL 提供理论基础。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例对照研究和队列研究。
1.1.2 研究对象
接受微创或开放手术治疗的食管癌患者，其种族、国际、病程不限。
1.1.3 暴露因素
围术期与 EGAL 可能相关的患者自身、术前、术中以及术后等因素。
1.1.4 结局指标
以食管癌术后是否发生 EGAL 为结局指标。
1.1.5 排除标准
（1）样本量<80 例的文献；（2）纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评分<6 分的研究；（3）非中、英文文献；（4）重复发表的文献及其它可疑重复报告文献；（5）研究数据不全且无法获得相关数据以及计算有误的文献等。
1.2 文献检索
计算机检索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、万方、维普、中国知网和中国生物医学文献数据库，收集食管癌术后 EGAL 危险因素的病例对照研究、队列研究。检索时限均为建库至 2020 年 1 月。英文检索词包括：esophageal neoplasms、neoplasm、esophageal、esophagus、cancer of esophagus、esophagus cancer、esophageal cancer、esophagectomy、anastomotic leak 等。中文检索词包括：食管癌、食管肿瘤、食道癌、食道肿瘤、吻合口瘘、颈内吻合、胸内吻合、食管胃吻合、并发症等。
1.3 文献筛选、资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息，包括第一作者、研究地区、发表时间；（2）研究对象的基线特征，包括样本量、年龄；（3）各研究病例组与对照组或暴露组与非暴露组例数；（4）偏倚风险评价的关键要素；（5）所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由两位研究者采用 NOS 独立对文献进行评价，意见不统一时讨论解决。量表具体包括研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价方面。
1.5 统计学分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析，计数资料用比值比（odds ratio，OR）为效应指标，计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性分析采用 χ2 检验（检验水准设为 α=0.1），并结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性（I2<50%，且 P>0.1），采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性（I2≥50%，或 P≤0.1），在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。对有明显的临床异质性的研究进行亚组分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准为 α=0.05。对发表偏倚采用漏斗图进行分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 3 284 篇，经逐层筛选，最终纳入 33 个研究[3-35]，其中中文文献 16 篇，英文文献 17 篇，共包括 26 636 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库和各数据库具体检出文献数：The Cochrane Library（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2、表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入病例对照研究的 NOS 评分
表3
纳入队列研究的 NOS 评分
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 患者自身因素
2.3.1.1 高血压
19 个研究[3-4, 8-11, 13-15, 17-20, 22-23, 26, 30, 33, 35]报告了食管癌手术患者是否合并有高血压病史，共 18 701 例，患有高血压的食管癌患者术后 EGAL 的发生率 14.65%（1 021/6 970），无高血压病史的食管癌患者术后 EGAL 的发生率为 11.79%（1 383/11 731）。固定效应模型显示，患有高血压病史的食管癌患者术后 EGAL 的发生率高于无高血压组，两组差异有统计学意义［OR=1.39（1.27，1.53），P<0.000 01］；见图 2。
图2
高血压与食管癌患者术后 EGAL 相关性的 Meta 分析
2.3.1.2 患者其它因素
食管癌术后 EGAL 的患者自身其它影响因素 Meta 分析，汇总结果见表 4。
表4
食管癌术后 EGAL 的患者自身影响因素 Meta 分析结果
2.3.2 术前因素
食管癌术后 EGAL 的术前影响因素 Meta 分析，汇总结果见表 5。
表5
食管癌术后 EGAL 的术前影响因素 Meta 分析结果
2.3.3 术中因素
食管癌术后 EGAL 的术中影响因素 Meta 分析，汇总结果见表 6。
表6
食管癌术后 EGAL 的术中影响因素 Meta 分析结果
2.3.4 术后因素
食管癌术后 EGAL 的术后影响因素 Meta 分析，汇总结果见表 7。
表7
食管癌术后 EGAL 的术后影响因素 Meta 分析结果
2.4 敏感性分析
本 Meta 分析中针对主要危险因素逐一剔除单项研究后再评估个体数据对结果的影响，并未发现结果有明显变化，说明本研究结论可靠。
2.5 发表偏倚
以高血压因素这一结局指标绘制漏斗图，对应散点图大致对称，提示发表偏倚存在的可能性较小；见图 3。
图3
高血压作为危险因素的漏斗图结果
3 讨论
食管癌术后避免发生 EGAL 一直是胸外科医生最为关注的问题之一，据不完全统计，其发生率约为 4.94%～23.17%[12, 21-23]，死亡率高达 5%～41.6%[9, 24, 26, 35]，严重干扰手术疗效与临床预后。迄今，各医疗中心食管癌术后发生 EGAL 的几率差异明显，这可能与各中心主刀医生手术的操作能力及经验不同有关，还可能与临床医生对 EGAL 影响因素的认知和管理不同有关[36]。因此，本研究将从患者自身因素、术前因素、术中因素和术后因素 4 个部分展开讨论。
3.1 患者自身影响因素
本 Meta 分析就患者自身因素而言，影响因素表现在：（1）食管癌术后发生 EGAL 组的患者年龄明显高于非 EGAL 组，但年龄≥60 岁与 EGAL 并不相关，这可能由于 60 岁并不是年龄影响术后 EGAL 的最佳临界值，也可能与纳入的研究较少或各研究间存在较大异质性有关，逐一剔除研究后各研究异质性无显著下降；（2）EGAL 组患者的体重指数（body mass index，BMI）高于非 EGAL 组，是食管癌术后 EGAL 的独立危险因素，这与 Gao 等[37]的研究结论相似［OR=1.50，95%CI（1.21，1.84），P=0.000 2］；（3）该研究中吸烟、长期饮酒同样与 EGAL 的发生密切相关，建议患者在术前 4～8 周至术后 4 周内必须戒烟、戒酒，特别是男性患者[38-39]；（4）消化道溃疡是食管癌术后 EGAL 的危险因素，而上消化道炎症并不是 EGAL 的危险因素，我们认为这可能与消化道黏膜受侵袭的严重程度有关，也可能由于纳入的研究报道较少，有待进一步研究证实；（5）术前合并有 COPD、较低的 FEV1% 或其他呼吸系统疾病的患者，术后 EGAL 的发生风险更高，这与 Klevebro 等[40]评估呼吸功能对食管癌术后并发症的影响得出的结论一致，建议患者术前进行呼吸功能训练、雾化吸入加强呼吸道管理；（6）糖尿病与 EGAL 显著相关，Li 等[41]通过 Meta 分析研究得出了同样的结论［OR=1.63，95%CI（1.25，2.12），P < 0.001］；（7）高血压、冠状动脉粥样硬化、外周血管疾病等循环功能障碍的患者，特别是腹腔干及降主动脉钙化的患者，术后发生 EGAL 的危险性更大，其严重影响胃的血流灌注导致吻合口周围血供不足而易出现瘘口[3, 28, 30]，与 Borggreve 等[42]研究结论一致。患者自身状况是术后吻合口瘘不可忽视的重要因素，术前应进行全面评估尽早发现自身存在的 EGAL 危险因素，并及时积极对症处理。
3.2 术前因素
本 Meta 分析中新辅助放疗的各研究间异质性较大（I2=86%），根据研究地域分亚组后，各组内异质性显著降低（国内 I2=70%，国外 I2=8%）；见图 4。国内组田烨[4]等研究结果显示新辅助放疗的患者食管癌术后 EGAL 的发生率约为 76.12%，普遍高于其它研究，敏感性分析剔除该研究后国内组的异质性显著降低（国内 I2=39%，总体 I2=73%），但最终研究结果未有明显变化，其中剔除后结果国内：OR=3.4，95%CI（1.86，6.21），P<0.000 1，总体：OR=1.79，95%CI（1.12，2.85），P=0.01，考虑这可能与该研究选择的放疗方式与其它研究存在显著差异有关，数据结果有所偏倚。此外，新辅助化疗可能是食管癌术后 EGAL 的保护因素，在提高远期生存率、缩小肿瘤的同时还可以显著降低食管癌术后 EGAL 的发生。不过，新辅助放化疗并不是术后 EGAL 的危险因素［OR=1.06，95%CI（0.91，1.24），P=0.44］，有研究同样表明新辅助放化疗不会增加食管癌术后吻合口瘘的发生率[43]。尽管如此，但新辅助放化疗后的手术时机可能影响食管癌术后吻合口瘘的发生及远期生存率[44-45]。对于同意选择新辅助治疗的患者，临床医生应根据肿瘤的具体进展并结合患者的身体状况制定精准有效的个体化治疗方案。当然，鉴于文献报道数量，新辅助治疗是否会增加食管癌术后并发症的出现仍需要更深入的研究。除此之外，术前麻醉患者体格状态评估 ASA 分级>Ⅱ级、血浆白蛋白<35 g/L 与术后 EGAL 的发生显著相关，且 EGAL 组患者的术前血浆白蛋白浓度显著低于非 EGAL 组患者。所以，术前应联合麻醉科、临床营养科、肿瘤科等多学科进行 MDT 会诊，全面评估手术风险并制定相应的应对措施，从而积极完善术前准备。
图4
新辅助放疗与食管癌术后 EGAL 相关性的 Meta 分析
3.3 术中因素
本 Meta 分析结果显示上段肿瘤、颈部吻合、管状胃是食管癌术后发生 EGAL 的危险因素，均有统计学意义。与中下段胸内吻合的食管癌相比，上段食管癌的颈部吻合需要将管状胃提到较高的位置导致吻合张力增加，颈部吻合口对术后剧烈咳嗽的瞬间高压冲击更敏感，同样增加了吻合口牵拉力，术后发生 EGAL 的风险更高。制作管状胃代食管保持了消化道的连续性，并有效预防胸胃综合征和反流性胃炎，但管状胃的切割面较长，吻合不全或闭合钉脱落时极易发生管状胃瘘[9]。术中上提管状胃时，应注意上提方向及张力，避免扭转或血管扭曲[46]。此外，管状胃保留了胃网膜右动脉，切除了胃小弯减少了该处组织的血供，使得剩下的管状胃的部分供血更充裕避[6]，但微血管循环与静脉回流并未得到改善，而这也可能是引发吻合口瘘的重要原因之一[47]。2 个研究报道了食管癌术中因手术操作意外损伤脾脏或因其特殊的解剖位置影响手术进行而被迫切除脾脏，结果表明食管癌术中非计划性脾切除与 EGAL 有明显的相关性，脾切除后人体免疫系统受损，增加了术后感染的风险。我们的研究还发现手工吻合与器械吻合在吻合口瘘的发生率上无统计学差异，这与 Naumann 等[48]研究关于急诊胃肠手术吻合方式的 Meta 分析中得出的结论一致，精细的手工缝合同样能够达到吻合口完整愈合的效果，且减少了患者的手术费用。本 Meta 分析结果显示端端吻合、吻合口包埋与食管癌术后 EGAL 的发生无关，由于纳入的原始研究较少，结论可信性不足。
3.4 术后因素
术后出现肺部感染甚至呼吸衰竭时，肺的氧合功能下降导致机体组织缺氧难愈合，且伴随咳嗽、咳痰也增加了吻合口的牵拉力[22]，多方面因素都加大了术后吻合口瘘的发生，与本 Meta 分析的结果一致。本研究结果表明术后使用纤维支气管镜吸痰与 EGAL 的发生密切相关。一方面，纤维支气管镜可刺激咽喉、声带使患者发生呛咳，影响颈部吻合口的愈合[6, 19]；另一方面，操作不当时纤维支气管镜可误入食管直接对颈部吻合口造成机械性损伤，纤维支气管镜的负压也会引起颈部吻合口的黏膜淤血、水肿，导致吻合口瘘[9, 13]，因此使用纤维支气管镜吸痰时，必须注意规范、轻柔操作。本研究未发现食管肿瘤分期（>Ⅱ期与≤Ⅱ期）、病理组织学类型（鳞癌与腺癌）与术后 EGAL 的发生有关，这可能由于某些处于>Ⅱ期的肿瘤患者接受了新辅助治疗，有效地抑制了肿瘤生长并延缓了病情进展，降低了术后并发症的出现。
本研究的局限性：（1）本研究只纳入了中英文研究，且均为已发表文献，未对灰色文献进行检索，可能存在语言、发表偏倚；（2）部分原始研究样本量较小；（3）本研究受检索词限制，可能存在检索不全面；（4）本研究部分影响因素指标的文献数量较少，无法明确其与术后 EGAL 发生的关联性。因此，今后还需要开展多中心、大样本的临床研究进一步明确食管癌术后 EGAL 的相关危险因素。
综上所述，本 Meta 分析结果发现患者自身因素：年龄、性别、体重指数、吸烟史、吸烟指数、饮酒史、消化道溃疡、呼吸系统疾病、低 FEV1%、COPD、冠状动脉粥样硬化、外周血管疾病、心律失常、糖尿病、腹腔干钙化、降主动脉钙化；术前因素：肝功能异常、肾功能不全、ASA 分级、新辅助放疗、术前白蛋白；术中因素：胸骨后途径、颈部吻合、腔镜手术、手术时间≥4.5 h、管状胃、上段肿瘤、脾切除；术后因素：呼吸衰竭、心律失常、使用纤维支气管镜、肺部感染、深静脉血栓均是食管癌术后 EGAL 的危险因素，而新辅助化疗可降低术后 EGAL 的发生，推测可能是其保护因素。围术期有效地控制上述危险因素，可显著降低术后 EGAL 的发生风险，部分因素仍需要更多高质量的文献进一步深入验证。
经研究后我们发现食管癌围手术期的不同时期都存在着引发 EGAL 的危险因素，我们认为这些因素最终导致 EGAL 的本质原因主要可以归结为 4 个方面：（1）吻合口周围血供的危险因素有心血管疾病史、既往胸腹部手术史、术中大量出血、手术操作、术后出现循环系统相关的并发症等，都将不同程度地引起食管胃吻合口周围血供不足而发生瘘口。因而，根据围术期病情的不断变化采用个体化的补液方案来维持理想的循环状态；（2）吻合口感染包括糖尿病、脾切除、术后肺部感染、低蛋白血症、引流不畅等危险因素，有时甚至出现脓毒血症，临床需适时监测感染指标，合理使用抗生素，保持引流管通常充分引流；（3）吻合位置、管状胃的上行路径、呼吸系统疾病史导致术后频繁地咳嗽咳痰、使用纤维支气管镜引起的刺激性呛咳等因素都加大了吻合口的牵拉力，更易导致吻合口瘘的发生；（4）吻合技术方面的危险因素主要包括手术方式、吻合方式、吻合位置等，虽然随着外科吻合技术不断发展，因吻合不紧密而发生吻合口瘘的情况已显著减少，但术中仍不可忽视；（5）长期饮酒、消化道溃疡、新辅助放疗、低蛋白血症等危险因素影响吻合口肉芽组织的生长环境，从而影响吻合口愈合。未来应针对围术期不同时期的可控危险因素，结合吻合口瘘的本质原因进一步深入研究，同时探索 EGAL 的预防措施，以期尽可能地从根本上减少吻合口瘘的发生，改善患者的临床预后。
利益冲突：无。
作者贡献：聂洪鑫负责论文设计、实施研究、数据整理与分析、论文撰写与修改；孟辉、王兵负责论文审阅与修改；杨思豪负责实施研究；刘洪刚负责数据整理与分析。
食管癌是最常见的消化道恶性肿瘤之一。以外科手术为主的综合治疗仍然是临床首选的治疗方案。目前，食管胃吻合是食管癌切除术最常用的上消化道重建方式，而吻合口瘘（anastomotic leakage，AL）作为其术后最危险的并发症之一，死亡率极高，不但延长患者的住院时间、增加经济负担，还会严重影响手术疗效及远期预后[1]。2020 年中国食管癌调查数据库显示我国食管癌术后吻合口瘘的发生率约为 4.6%[2]，与之前相比虽有下降，但仍不乐观。早期识别食管胃吻合口瘘（esophagogastric anastomotic leakage，EGAL）的危险因素和高风险个体并结合临床实践采取相应的预防措施，对改善食管癌患者的手术预后意义重大。近年来，国内外学者展开了大量的临床研究探寻 EGAL 的危险因素，但研究结果间存在较大差异。因此，本研究将对食管癌术后 EGAL 的危险因素进行分析，以期为临床防治 EGAL 提供理论基础。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准
1.1.1 研究类型
病例对照研究和队列研究。
1.1.2 研究对象
接受微创或开放手术治疗的食管癌患者，其种族、国际、病程不限。
1.1.3 暴露因素
围术期与 EGAL 可能相关的患者自身、术前、术中以及术后等因素。
1.1.4 结局指标
以食管癌术后是否发生 EGAL 为结局指标。
1.1.5 排除标准
（1）样本量<80 例的文献；（2）纽卡斯尔-渥太华量表（the Newcastle-Ottawa Scale，NOS）评分<6 分的研究；（3）非中、英文文献；（4）重复发表的文献及其它可疑重复报告文献；（5）研究数据不全且无法获得相关数据以及计算有误的文献等。
1.2 文献检索
计算机检索 PubMed、Web of Science、The Cochrane Library、EMbase、万方、维普、中国知网和中国生物医学文献数据库，收集食管癌术后 EGAL 危险因素的病例对照研究、队列研究。检索时限均为建库至 2020 年 1 月。英文检索词包括：esophageal neoplasms、neoplasm、esophageal、esophagus、cancer of esophagus、esophagus cancer、esophageal cancer、esophagectomy、anastomotic leak 等。中文检索词包括：食管癌、食管肿瘤、食道癌、食道肿瘤、吻合口瘘、颈内吻合、胸内吻合、食管胃吻合、并发症等。
1.3 文献筛选、资料提取
由 2 名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如有分歧，则通过讨论或与第三方协商解决。文献筛选时首先阅读文题，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，通过邮件、电话联系原始研究作者获取未确定但对本研究非常重要的信息。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息，包括第一作者、研究地区、发表时间；（2）研究对象的基线特征，包括样本量、年龄；（3）各研究病例组与对照组或暴露组与非暴露组例数；（4）偏倚风险评价的关键要素；（5）所关注的结局指标和结果测量数据。
1.4 纳入研究的偏倚风险评价
由两位研究者采用 NOS 独立对文献进行评价，意见不统一时讨论解决。量表具体包括研究人群选择、可比性、暴露评价或结果评价方面。
1.5 统计学分析
采用 RevMan 5.3 软件进行 Meta 分析，计数资料用比值比（odds ratio，OR）为效应指标，计量资料采用均数差（mean difference，MD）为效应指标，各效应量均给出其点估计值和 95%CI。纳入研究结果间的异质性分析采用 χ2 检验（检验水准设为 α=0.1），并结合 I2 定量判断异质性的大小。若各研究结果间无统计学异质性（I2<50%，且 P>0.1），采用固定效应模型进行 Meta 分析；若各研究结果间存在统计学异质性（I2≥50%，或 P≤0.1），在排除明显临床异质性的影响后，采用随机效应模型进行 Meta 分析。对有明显的临床异质性的研究进行亚组分析或敏感性分析，或只行描述性分析。Meta 分析的检验水准为 α=0.05。对发表偏倚采用漏斗图进行分析。
2 结果
2.1 文献筛选流程及结果
初检共获得相关文献 3 284 篇，经逐层筛选，最终纳入 33 个研究[3-35]，其中中文文献 16 篇，英文文献 17 篇，共包括 26 636 例患者。文献筛选流程及结果见图 1。
图1
文献筛选流程及结果
*所检索的数据库和各数据库具体检出文献数：The Cochrane Library（
2.2 纳入研究的基本特征与偏倚风险评价结果
纳入研究的基本特征见表 1，偏倚风险评价结果见表 2、表 3。
表1
纳入研究的基本特征
表2
纳入病例对照研究的 NOS 评分
表3
纳入队列研究的 NOS 评分
2.3 Meta 分析结果
2.3.1 患者自身因素
2.3.1.1 高血压
19 个研究[3-4, 8-11, 13-15, 17-20, 22-23, 26, 30, 33, 35]报告了食管癌手术患者是否合并有高血压病史，共 18 701 例，患有高血压的食管癌患者术后 EGAL 的发生率 14.65%（1 021/6 970），无高血压病史的食管癌患者术后 EGAL 的发生率为 11.79%（1 383/11 731）。固定效应模型显示，患有高血压病史的食管癌患者术后 EGAL 的发生率高于无高血压组，两组差异有统计学意义［OR=1.39（1.27，1.53），P<0.000 01］；见图 2。
图2
高血压与食管癌患者术后 EGAL 相关性的 Meta 分析
2.3.1.2 患者其它因素
食管癌术后 EGAL 的患者自身其它影响因素 Meta 分析，汇总结果见表 4。
表4
食管癌术后 EGAL 的患者自身影响因素 Meta 分析结果
2.3.2 术前因素
食管癌术后 EGAL 的术前影响因素 Meta 分析，汇总结果见表 5。
表5
食管癌术后 EGAL 的术前影响因素 Meta 分析结果
2.3.3 术中因素
食管癌术后 EGAL 的术中影响因素 Meta 分析，汇总结果见表 6。
表6
食管癌术后 EGAL 的术中影响因素 Meta 分析结果
2.3.4 术后因素
食管癌术后 EGAL 的术后影响因素 Meta 分析，汇总结果见表 7。
表7
食管癌术后 EGAL 的术后影响因素 Meta 分析结果
2.4 敏感性分析
本 Meta 分析中针对主要危险因素逐一剔除单项研究后再评估个体数据对结果的影响，并未发现结果有明显变化，说明本研究结论可靠。
2.5 发表偏倚
以高血压因素这一结局指标绘制漏斗图，对应散点图大致对称，提示发表偏倚存在的可能性较小；见图 3。
图3
高血压作为危险因素的漏斗图结果
3 讨论
食管癌术后避免发生 EGAL 一直是胸外科医生最为关注的问题之一，据不完全统计，其发生率约为 4.94%～23.17%[12, 21-23]，死亡率高达 5%～41.6%[9, 24, 26, 35]，严重干扰手术疗效与临床预后。迄今，各医疗中心食管癌术后发生 EGAL 的几率差异明显，这可能与各中心主刀医生手术的操作能力及经验不同有关，还可能与临床医生对 EGAL 影响因素的认知和管理不同有关[36]。因此，本研究将从患者自身因素、术前因素、术中因素和术后因素 4 个部分展开讨论。
3.1 患者自身影响因素
本 Meta 分析就患者自身因素而言，影响因素表现在：（1）食管癌术后发生 EGAL 组的患者年龄明显高于非 EGAL 组，但年龄≥60 岁与 EGAL 并不相关，这可能由于 60 岁并不是年龄影响术后 EGAL 的最佳临界值，也可能与纳入的研究较少或各研究间存在较大异质性有关，逐一剔除研究后各研究异质性无显著下降；（2）EGAL 组患者的体重指数（body mass index，BMI）高于非 EGAL 组，是食管癌术后 EGAL 的独立危险因素，这与 Gao 等[37]的研究结论相似［OR=1.50，95%CI（1.21，1.84），P=0.000 2］；（3）该研究中吸烟、长期饮酒同样与 EGAL 的发生密切相关，建议患者在术前 4～8 周至术后 4 周内必须戒烟、戒酒，特别是男性患者[38-39]；（4）消化道溃疡是食管癌术后 EGAL 的危险因素，而上消化道炎症并不是 EGAL 的危险因素，我们认为这可能与消化道黏膜受侵袭的严重程度有关，也可能由于纳入的研究报道较少，有待进一步研究证实；（5）术前合并有 COPD、较低的 FEV1% 或其他呼吸系统疾病的患者，术后 EGAL 的发生风险更高，这与 Klevebro 等[40]评估呼吸功能对食管癌术后并发症的影响得出的结论一致，建议患者术前进行呼吸功能训练、雾化吸入加强呼吸道管理；（6）糖尿病与 EGAL 显著相关，Li 等[41]通过 Meta 分析研究得出了同样的结论［OR=1.63，95%CI（1.25，2.12），P < 0.001］；（7）高血压、冠状动脉粥样硬化、外周血管疾病等循环功能障碍的患者，特别是腹腔干及降主动脉钙化的患者，术后发生 EGAL 的危险性更大，其严重影响胃的血流灌注导致吻合口周围血供不足而易出现瘘口[3, 28, 30]，与 Borggreve 等[42]研究结论一致。患者自身状况是术后吻合口瘘不可忽视的重要因素，术前应进行全面评估尽早发现自身存在的 EGAL 危险因素，并及时积极对症处理。
3.2 术前因素
本 Meta 分析中新辅助放疗的各研究间异质性较大（I2=86%），根据研究地域分亚组后，各组内异质性显著降低（国内 I2=70%，国外 I2=8%）；见图 4。国内组田烨[4]等研究结果显示新辅助放疗的患者食管癌术后 EGAL 的发生率约为 76.12%，普遍高于其它研究，敏感性分析剔除该研究后国内组的异质性显著降低（国内 I2=39%，总体 I2=73%），但最终研究结果未有明显变化，其中剔除后结果国内：OR=3.4，95%CI（1.86，6.21），P<0.000 1，总体：OR=1.79，95%CI（1.12，2.85），P=0.01，考虑这可能与该研究选择的放疗方式与其它研究存在显著差异有关，数据结果有所偏倚。此外，新辅助化疗可能是食管癌术后 EGAL 的保护因素，在提高远期生存率、缩小肿瘤的同时还可以显著降低食管癌术后 EGAL 的发生。不过，新辅助放化疗并不是术后 EGAL 的危险因素［OR=1.06，95%CI（0.91，1.24），P=0.44］，有研究同样表明新辅助放化疗不会增加食管癌术后吻合口瘘的发生率[43]。尽管如此，但新辅助放化疗后的手术时机可能影响食管癌术后吻合口瘘的发生及远期生存率[44-45]。对于同意选择新辅助治疗的患者，临床医生应根据肿瘤的具体进展并结合患者的身体状况制定精准有效的个体化治疗方案。当然，鉴于文献报道数量，新辅助治疗是否会增加食管癌术后并发症的出现仍需要更深入的研究。除此之外，术前麻醉患者体格状态评估 ASA 分级>Ⅱ级、血浆白蛋白<35 g/L 与术后 EGAL 的发生显著相关，且 EGAL 组患者的术前血浆白蛋白浓度显著低于非 EGAL 组患者。所以，术前应联合麻醉科、临床营养科、肿瘤科等多学科进行 MDT 会诊，全面评估手术风险并制定相应的应对措施，从而积极完善术前准备。
图4
新辅助放疗与食管癌术后 EGAL 相关性的 Meta 分析
3.3 术中因素
本 Meta 分析结果显示上段肿瘤、颈部吻合、管状胃是食管癌术后发生 EGAL 的危险因素，均有统计学意义。与中下段胸内吻合的食管癌相比，上段食管癌的颈部吻合需要将管状胃提到较高的位置导致吻合张力增加，颈部吻合口对术后剧烈咳嗽的瞬间高压冲击更敏感，同样增加了吻合口牵拉力，术后发生 EGAL 的风险更高。制作管状胃代食管保持了消化道的连续性，并有效预防胸胃综合征和反流性胃炎，但管状胃的切割面较长，吻合不全或闭合钉脱落时极易发生管状胃瘘[9]。术中上提管状胃时，应注意上提方向及张力，避免扭转或血管扭曲[46]。此外，管状胃保留了胃网膜右动脉，切除了胃小弯减少了该处组织的血供，使得剩下的管状胃的部分供血更充裕避[6]，但微血管循环与静脉回流并未得到改善，而这也可能是引发吻合口瘘的重要原因之一[47]。2 个研究报道了食管癌术中因手术操作意外损伤脾脏或因其特殊的解剖位置影响手术进行而被迫切除脾脏，结果表明食管癌术中非计划性脾切除与 EGAL 有明显的相关性，脾切除后人体免疫系统受损，增加了术后感染的风险。我们的研究还发现手工吻合与器械吻合在吻合口瘘的发生率上无统计学差异，这与 Naumann 等[48]研究关于急诊胃肠手术吻合方式的 Meta 分析中得出的结论一致，精细的手工缝合同样能够达到吻合口完整愈合的效果，且减少了患者的手术费用。本 Meta 分析结果显示端端吻合、吻合口包埋与食管癌术后 EGAL 的发生无关，由于纳入的原始研究较少，结论可信性不足。
3.4 术后因素
术后出现肺部感染甚至呼吸衰竭时，肺的氧合功能下降导致机体组织缺氧难愈合，且伴随咳嗽、咳痰也增加了吻合口的牵拉力[22]，多方面因素都加大了术后吻合口瘘的发生，与本 Meta 分析的结果一致。本研究结果表明术后使用纤维支气管镜吸痰与 EGAL 的发生密切相关。一方面，纤维支气管镜可刺激咽喉、声带使患者发生呛咳，影响颈部吻合口的愈合[6, 19]；另一方面，操作不当时纤维支气管镜可误入食管直接对颈部吻合口造成机械性损伤，纤维支气管镜的负压也会引起颈部吻合口的黏膜淤血、水肿，导致吻合口瘘[9, 13]，因此使用纤维支气管镜吸痰时，必须注意规范、轻柔操作。本研究未发现食管肿瘤分期（>Ⅱ期与≤Ⅱ期）、病理组织学类型（鳞癌与腺癌）与术后 EGAL 的发生有关，这可能由于某些处于>Ⅱ期的肿瘤患者接受了新辅助治疗，有效地抑制了肿瘤生长并延缓了病情进展，降低了术后并发症的出现。
本研究的局限性：（1）本研究只纳入了中英文研究，且均为已发表文献，未对灰色文献进行检索，可能存在语言、发表偏倚；（2）部分原始研究样本量较小；（3）本研究受检索词限制，可能存在检索不全面；（4）本研究部分影响因素指标的文献数量较少，无法明确其与术后 EGAL 发生的关联性。因此，今后还需要开展多中心、大样本的临床研究进一步明确食管癌术后 EGAL 的相关危险因素。
综上所述，本 Meta 分析结果发现患者自身因素：年龄、性别、体重指数、吸烟史、吸烟指数、饮酒史、消化道溃疡、呼吸系统疾病、低 FEV1%、COPD、冠状动脉粥样硬化、外周血管疾病、心律失常、糖尿病、腹腔干钙化、降主动脉钙化；术前因素：肝功能异常、肾功能不全、ASA 分级、新辅助放疗、术前白蛋白；术中因素：胸骨后途径、颈部吻合、腔镜手术、手术时间≥4.5 h、管状胃、上段肿瘤、脾切除；术后因素：呼吸衰竭、心律失常、使用纤维支气管镜、肺部感染、深静脉血栓均是食管癌术后 EGAL 的危险因素，而新辅助化疗可降低术后 EGAL 的发生，推测可能是其保护因素。围术期有效地控制上述危险因素，可显著降低术后 EGAL 的发生风险，部分因素仍需要更多高质量的文献进一步深入验证。
经研究后我们发现食管癌围手术期的不同时期都存在着引发 EGAL 的危险因素，我们认为这些因素最终导致 EGAL 的本质原因主要可以归结为 4 个方面：（1）吻合口周围血供的危险因素有心血管疾病史、既往胸腹部手术史、术中大量出血、手术操作、术后出现循环系统相关的并发症等，都将不同程度地引起食管胃吻合口周围血供不足而发生瘘口。因而，根据围术期病情的不断变化采用个体化的补液方案来维持理想的循环状态；（2）吻合口感染包括糖尿病、脾切除、术后肺部感染、低蛋白血症、引流不畅等危险因素，有时甚至出现脓毒血症，临床需适时监测感染指标，合理使用抗生素，保持引流管通常充分引流；（3）吻合位置、管状胃的上行路径、呼吸系统疾病史导致术后频繁地咳嗽咳痰、使用纤维支气管镜引起的刺激性呛咳等因素都加大了吻合口的牵拉力，更易导致吻合口瘘的发生；（4）吻合技术方面的危险因素主要包括手术方式、吻合方式、吻合位置等，虽然随着外科吻合技术不断发展，因吻合不紧密而发生吻合口瘘的情况已显著减少，但术中仍不可忽视；（5）长期饮酒、消化道溃疡、新辅助放疗、低蛋白血症等危险因素影响吻合口肉芽组织的生长环境，从而影响吻合口愈合。未来应针对围术期不同时期的可控危险因素，结合吻合口瘘的本质原因进一步深入研究，同时探索 EGAL 的预防措施，以期尽可能地从根本上减少吻合口瘘的发生，改善患者的临床预后。
利益冲突：无。
作者贡献：聂洪鑫负责论文设计、实施研究、数据整理与分析、论文撰写与修改；孟辉、王兵负责论文审阅与修改；杨思豪负责实施研究；刘洪刚负责数据整理与分析。
