术后谵妄（postoperative delirium，POD）是心脏手术后常见并发症之一，其发生率据报道约为 11.4%～55%[1-2]。发生谵妄可影响患者的临床转归，导致机体功能下降、住院时间延长、医疗费用增加[3-4]，并可能增加术后认知功能障碍发生及死亡风险[5-6]。
近年来，关于麻醉药物对心脏手术 POD 的研究逐渐增多。Royse 等[7]比较术中使用丙泊酚或地氟烷对冠状动脉旁路移植术患者 POD 的影响，结果显示谵妄发生率差异无统计学意义。然而，Allie 等[8]认为行经导管主动脉瓣置换术中使用静脉麻醉药可明显降低 POD 的发生率。另外，既往有 Meta 分析[9]显示冠状动脉旁路移植术中使用静脉麻醉药或吸入麻醉药对谵妄发生率无明显差异。由于受试患者接受药物处理时间不同、研究对象不同、评估指标及评估时长不一致等因素，目前关于静脉或吸入麻醉药对 POD 影响的结论尚存在争议。因此，我们进行了一项回顾性队列研究，旨在评估丙泊酚或吸入麻醉药对心脏手术患者 POD 的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究为回顾性队列研究，筛选 2018 年 10 月至 2019 年 3 月于四川大学华西医院行择期体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下心脏手术患者。排除标准：年龄<18 岁；既往有痴呆或帕金森病史；麻醉维持期间采用静吸复合麻醉；从电子病历中无法获得主要结局指标的患者。
研究者通过查阅相关数据系统获得研究资料。患者术前基线资料、住院时间、住院费用来自华西医院信息管理系统。术中麻醉药物剂量、手术类型、手术时间及 CPB 时间等数据来自麻醉手术临床信息系统。POD 评估、ICU 机械通气时间、住院时间、是否再次手术、是否再次气管插管等数据来自重症监护信息系统。根据麻醉维持（包括 CPB 期间）药物分为丙泊酚组（以丙泊酚为主静脉麻醉）和吸入麻醉药组（以七氟烷或地氟烷为主吸入麻醉）。
主要结局指标为术后 3 d 内谵妄发生率。谵妄评估采用重症监护病房谵妄评估方法（Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit，CAM-ICU）[10]。CAM-ICU 根据谵妄的 4 个特征进行诊断：（1）精神状态的急性改变或波动；（2）注意力不集中；（3）思维紊乱；（4）意识水平改变，确诊谵妄时患者必须同时符合特征（1）、（2）、（3）或（4）。次要结局指标包括：ICU 机械通气时间、ICU 时间、再次手术率、住院时间、住院期间总费用。
1.2 统计学分析
研究数据采用 IBM SPSS 22.0 软件进行分析。根据术中麻醉维持药物分为丙泊酚组和吸入麻醉药组进行统计学描述。连续变量采用 Shapiro-wilk 检验做正态分布检验，服从正态分布的以均数±标准差（
±s）表示，非正态分布则用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用独立样本 t 检验或 Mann-Whitney U检验。分类变量以频数和百分比（%）表示，采用卡方检验或 Fisher 确切概率法进行比较。将术前及术中资料作为协变量纳入单因素分析，将单因素分析中P<0.1 的变量纳入多因素 logistic 回归模型中，校正相关混杂因素。将采用 Box-Tidwell 方法检验连续自变量与因变量 logit 转换值间是否存在线性关系，采用方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）诊断自变量之间的多重共线性，若 VIF>10 剔除对因变量影响较小的自变量。在校正以上混杂因素后，评估麻醉维持药物与谵妄发生的关系。双侧检验水准α=0.05。
1.3 伦理审查
本研究遵循 STROBE 声明[11]，已获得四川大学华西医院伦理委员会批准（批准号：2018 年审 561 号），并已申请受试患者知情同意豁免。
2 结果
本研究共筛选 752 例患者，排除 191 例年龄<18 岁的患者，58 例行非 CPB 下心脏手术的患者，289 例术中使用静脉吸入复合麻醉的患者，2 例既往有帕金森或痴呆病史的患者，以及 15 例 POD 评估结果缺失的患者，共 197 例符合纳入标准，平均年龄 53 岁，女性占 51.8%（102/197）。两组术前基线资料及术中资料差异均无统计学意义；见表 1。
表1
两组患者基线资料比较［M（P25，P75）/
/例（%）］
术后 3 d 内共有 42 例（21.3%）患者出现谵妄，丙泊酚组为 21.4%（21/98），吸入麻醉组为 21.2%（21/99），两组谵妄发生率差异无统计学意义（RR=0.99，95%CI 0.71～1.40，P=1.00）。两组的其它次要结局指标差异均无统计学意义（P>0.05）；见表 2。将术前及术中资料作为协变量纳入单因素分析，根据P<0.1 将变量年龄、教育水平、心功能（NYHA）分级、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、脑梗死史、舒芬太尼用量、CPB 时间、机械通气时间纳入多因素 logistic 回归模型，校正混杂因素后，结果显示心脏手术术中麻醉维持药物（丙泊酚或吸入麻醉药）的选择不增加 POD 的发生风险（OR=1.05，95% CI 0.48～2.32，P=0.90）；见表 3。
表2
Logistic 回归分析结果
表3
两组患者结局指标的比较［M（P25，P75）/例（%）］
3 讨论
本研究共纳入 197 例患者，整体谵妄发生率为 21.3%（42/197）。结果显示心脏手术术中麻醉维持药物的选择不增加 POD 的发生风险，且两组谵妄发生率差异无统计学意义。
谵妄的病理生理是复杂的，目前已证实谵妄与脑缺氧、栓塞、兴奋性神经递质过度释放、全身炎症反应、电解质代谢紊乱以及血流动力学改变有关[12-15]。因此，谵妄相关危险因素较多，包括年龄、教育水平、脑梗死史、术前认知功能障碍、手术类型、CPB 时间、术中血液制品输注、机械通气时间等[16-17]。本研究多因素 logistic 回归分析显示年龄、教育水平、心功能（NYHA）分级、脑梗死史、CPB 时间是谵妄的危险因素，而机械通气时间等非谵妄的危险因素。
本研究心脏手术患者术后 3 d 内谵妄发病率为 21.3%，高于 Järvelä等[18]（11.5%），Jones 等[19]（12.9%）的研究报道，可能与以下因素有关。首先，本研究主要以瓣膜手术（74.1%）为主，而国外研究主要集中于冠状动脉旁路移植术患者，Guenther 等[20]认为瓣膜手术与冠状动脉旁路移植术相比谵妄风险更高，很可能跟瓣膜手术中微栓子的发生率较高有关。其次，研究中高中以下学历患者占比为 71.6%，而在 Saczynski 等[21]研究中高中以下学历患者仅占 4%，本研究受试者整体受教育程度偏低，既往有研究[17]认为较高的教育水平是谵妄的保护因素，但是该观点与 Gosselt 等[16]的报道的不同，他们认为较低的教育水平不是谵妄的危险因素。另外，既往 Meta 分析[16]提示机械通气时间为谵妄危险因素，本中心机械通气时间中位数为 17 h，明显长于心脏手术围手术期促进术后恢复的护理指南建议的术后 6 h 内拔管[22]，这可能与术中麻醉用药、术后 ICU 护理均相关。
既往研究[23-24]表明，丙泊酚可降低脑代谢率、保持脑内的血流代谢偶联，并保留了脑自动调节。七氟烷亦可降低脑代谢率，并通过抗炎作用对局部缺血性脑损伤的给予神经保护作用[25]。因此，丙泊酚或吸入麻醉药可能具有不同程度的脑保护作用有利于降低谵妄发生、改善患者的临床结局。既往一项临床试验[8]认为术中使用静脉麻醉可明显降低经导管主动脉瓣置换患者术后 2 d 谵妄发生率；Royse 等[7]比较丙泊酚与地氟烷对冠状动脉旁路移植术患者 POD 的影响，该研究显示术后第 1 d 谵妄发生率无明显差异。既往研究谵妄评估时间较短，且对瓣膜手术为主的谵妄相关研究较少。本研究结果显示术中使用丙泊酚或吸入麻醉药不增加心脏手术患者术后 3 d 内谵妄发生风险，与丙泊酚组相比，吸入麻醉组的谵妄发生率并无明显差异，可能存在以下原因：第一，本研究以瓣膜手术为主，机械通气时间长等因素导致谵妄发生率偏高，主要危险因素的作用可能掩盖了丙泊酚或吸入麻醉药对谵妄的影响。第二，目前谵妄评估方法较多，尚无统一标准，不同试验因评估方法及对象不同，谵妄结果存在差异，本研究采用 CAM-ICU 评估谵妄，该方法易掌握、评估时间短，既往研究提示该方法敏感性 93% 及特异性 98%[11]。第三，本试验均采用静脉麻醉诱导，有研究[26-27]提示麻醉诱导期间联合使用丙泊酚，这已被证明减弱了吸入麻醉药的潜在益处，可能影响试验结果。然而，也有研究[28-29]显示，即使与丙泊酚联合使用，吸入麻醉药也具有良好的效果，采用静脉诱导是否对结果有影响不得而知。
本研究存在以下局限：首先，与所有回顾性观察研究一样，由于未知或未测量的混杂因素，我们不知道这种联系是否具有因果关系。我们的分析已经针对最重要的已知风险因素进行了调整。其次，本研究为单中心回顾性观察研究，样本量较小，结果可能难以推广到其它中心。另外，本研究采用 CAM-ICU 进行谵妄评估，CAM-ICU 数据主要来自重症监护信息系统由 ICU 护士测得并记录，然而普通病房并不要求护士常规使用 CAM-ICU 对患者进行谵妄评估，因此本研究可能会低估心脏手术 POD 的发生率。
综上所述，择期 CPB 下行心脏手术术中麻醉维持药物（丙泊酚或吸入麻醉药）的选择不增加 POD 的发生风险。两组的谵妄发病率无显著差异。
利益冲突：无。
作者贡献：蒋加丽负责论文设计，数据收集、整理、分析，论文撰写；何蕾蕾、代顺慧负责数据收集、分析；余海负责立题和论文审校。
术后谵妄（postoperative delirium，POD）是心脏手术后常见并发症之一，其发生率据报道约为 11.4%～55%[1-2]。发生谵妄可影响患者的临床转归，导致机体功能下降、住院时间延长、医疗费用增加[3-4]，并可能增加术后认知功能障碍发生及死亡风险[5-6]。
近年来，关于麻醉药物对心脏手术 POD 的研究逐渐增多。Royse 等[7]比较术中使用丙泊酚或地氟烷对冠状动脉旁路移植术患者 POD 的影响，结果显示谵妄发生率差异无统计学意义。然而，Allie 等[8]认为行经导管主动脉瓣置换术中使用静脉麻醉药可明显降低 POD 的发生率。另外，既往有 Meta 分析[9]显示冠状动脉旁路移植术中使用静脉麻醉药或吸入麻醉药对谵妄发生率无明显差异。由于受试患者接受药物处理时间不同、研究对象不同、评估指标及评估时长不一致等因素，目前关于静脉或吸入麻醉药对 POD 影响的结论尚存在争议。因此，我们进行了一项回顾性队列研究，旨在评估丙泊酚或吸入麻醉药对心脏手术患者 POD 的影响。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究为回顾性队列研究，筛选 2018 年 10 月至 2019 年 3 月于四川大学华西医院行择期体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）下心脏手术患者。排除标准：年龄<18 岁；既往有痴呆或帕金森病史；麻醉维持期间采用静吸复合麻醉；从电子病历中无法获得主要结局指标的患者。
研究者通过查阅相关数据系统获得研究资料。患者术前基线资料、住院时间、住院费用来自华西医院信息管理系统。术中麻醉药物剂量、手术类型、手术时间及 CPB 时间等数据来自麻醉手术临床信息系统。POD 评估、ICU 机械通气时间、住院时间、是否再次手术、是否再次气管插管等数据来自重症监护信息系统。根据麻醉维持（包括 CPB 期间）药物分为丙泊酚组（以丙泊酚为主静脉麻醉）和吸入麻醉药组（以七氟烷或地氟烷为主吸入麻醉）。
主要结局指标为术后 3 d 内谵妄发生率。谵妄评估采用重症监护病房谵妄评估方法（Confusion Assessment Method for the Intensive Care Unit，CAM-ICU）[10]。CAM-ICU 根据谵妄的 4 个特征进行诊断：（1）精神状态的急性改变或波动；（2）注意力不集中；（3）思维紊乱；（4）意识水平改变，确诊谵妄时患者必须同时符合特征（1）、（2）、（3）或（4）。次要结局指标包括：ICU 机械通气时间、ICU 时间、再次手术率、住院时间、住院期间总费用。
1.2 统计学分析
研究数据采用 IBM SPSS 22.0 软件进行分析。根据术中麻醉维持药物分为丙泊酚组和吸入麻醉药组进行统计学描述。连续变量采用 Shapiro-wilk 检验做正态分布检验，服从正态分布的以均数±标准差（±s）表示，非正态分布则用中位数（四分位数间距）［M（P25，P75）］表示，组间比较采用独立样本 t 检验或 Mann-Whitney U检验。分类变量以频数和百分比（%）表示，采用卡方检验或 Fisher 确切概率法进行比较。将术前及术中资料作为协变量纳入单因素分析，将单因素分析中P<0.1 的变量纳入多因素 logistic 回归模型中，校正相关混杂因素。将采用 Box-Tidwell 方法检验连续自变量与因变量 logit 转换值间是否存在线性关系，采用方差膨胀因子（variance inflation factor，VIF）诊断自变量之间的多重共线性，若 VIF>10 剔除对因变量影响较小的自变量。在校正以上混杂因素后，评估麻醉维持药物与谵妄发生的关系。双侧检验水准α=0.05。
1.3 伦理审查
本研究遵循 STROBE 声明[11]，已获得四川大学华西医院伦理委员会批准（批准号：2018 年审 561 号），并已申请受试患者知情同意豁免。
2 结果
本研究共筛选 752 例患者，排除 191 例年龄<18 岁的患者，58 例行非 CPB 下心脏手术的患者，289 例术中使用静脉吸入复合麻醉的患者，2 例既往有帕金森或痴呆病史的患者，以及 15 例 POD 评估结果缺失的患者，共 197 例符合纳入标准，平均年龄 53 岁，女性占 51.8%（102/197）。两组术前基线资料及术中资料差异均无统计学意义；见表 1。
表1
两组患者基线资料比较［M（P25，P75）//例（%）］
术后 3 d 内共有 42 例（21.3%）患者出现谵妄，丙泊酚组为 21.4%（21/98），吸入麻醉组为 21.2%（21/99），两组谵妄发生率差异无统计学意义（RR=0.99，95%CI 0.71～1.40，P=1.00）。两组的其它次要结局指标差异均无统计学意义（P>0.05）；见表 2。将术前及术中资料作为协变量纳入单因素分析，根据P<0.1 将变量年龄、教育水平、心功能（NYHA）分级、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、脑梗死史、舒芬太尼用量、CPB 时间、机械通气时间纳入多因素 logistic 回归模型，校正混杂因素后，结果显示心脏手术术中麻醉维持药物（丙泊酚或吸入麻醉药）的选择不增加 POD 的发生风险（OR=1.05，95% CI 0.48～2.32，P=0.90）；见表 3。
表2
Logistic 回归分析结果
表3
两组患者结局指标的比较［M（P25，P75）/例（%）］
3 讨论
本研究共纳入 197 例患者，整体谵妄发生率为 21.3%（42/197）。结果显示心脏手术术中麻醉维持药物的选择不增加 POD 的发生风险，且两组谵妄发生率差异无统计学意义。
谵妄的病理生理是复杂的，目前已证实谵妄与脑缺氧、栓塞、兴奋性神经递质过度释放、全身炎症反应、电解质代谢紊乱以及血流动力学改变有关[12-15]。因此，谵妄相关危险因素较多，包括年龄、教育水平、脑梗死史、术前认知功能障碍、手术类型、CPB 时间、术中血液制品输注、机械通气时间等[16-17]。本研究多因素 logistic 回归分析显示年龄、教育水平、心功能（NYHA）分级、脑梗死史、CPB 时间是谵妄的危险因素，而机械通气时间等非谵妄的危险因素。
本研究心脏手术患者术后 3 d 内谵妄发病率为 21.3%，高于 Järvelä等[18]（11.5%），Jones 等[19]（12.9%）的研究报道，可能与以下因素有关。首先，本研究主要以瓣膜手术（74.1%）为主，而国外研究主要集中于冠状动脉旁路移植术患者，Guenther 等[20]认为瓣膜手术与冠状动脉旁路移植术相比谵妄风险更高，很可能跟瓣膜手术中微栓子的发生率较高有关。其次，研究中高中以下学历患者占比为 71.6%，而在 Saczynski 等[21]研究中高中以下学历患者仅占 4%，本研究受试者整体受教育程度偏低，既往有研究[17]认为较高的教育水平是谵妄的保护因素，但是该观点与 Gosselt 等[16]的报道的不同，他们认为较低的教育水平不是谵妄的危险因素。另外，既往 Meta 分析[16]提示机械通气时间为谵妄危险因素，本中心机械通气时间中位数为 17 h，明显长于心脏手术围手术期促进术后恢复的护理指南建议的术后 6 h 内拔管[22]，这可能与术中麻醉用药、术后 ICU 护理均相关。
既往研究[23-24]表明，丙泊酚可降低脑代谢率、保持脑内的血流代谢偶联，并保留了脑自动调节。七氟烷亦可降低脑代谢率，并通过抗炎作用对局部缺血性脑损伤的给予神经保护作用[25]。因此，丙泊酚或吸入麻醉药可能具有不同程度的脑保护作用有利于降低谵妄发生、改善患者的临床结局。既往一项临床试验[8]认为术中使用静脉麻醉可明显降低经导管主动脉瓣置换患者术后 2 d 谵妄发生率；Royse 等[7]比较丙泊酚与地氟烷对冠状动脉旁路移植术患者 POD 的影响，该研究显示术后第 1 d 谵妄发生率无明显差异。既往研究谵妄评估时间较短，且对瓣膜手术为主的谵妄相关研究较少。本研究结果显示术中使用丙泊酚或吸入麻醉药不增加心脏手术患者术后 3 d 内谵妄发生风险，与丙泊酚组相比，吸入麻醉组的谵妄发生率并无明显差异，可能存在以下原因：第一，本研究以瓣膜手术为主，机械通气时间长等因素导致谵妄发生率偏高，主要危险因素的作用可能掩盖了丙泊酚或吸入麻醉药对谵妄的影响。第二，目前谵妄评估方法较多，尚无统一标准，不同试验因评估方法及对象不同，谵妄结果存在差异，本研究采用 CAM-ICU 评估谵妄，该方法易掌握、评估时间短，既往研究提示该方法敏感性 93% 及特异性 98%[11]。第三，本试验均采用静脉麻醉诱导，有研究[26-27]提示麻醉诱导期间联合使用丙泊酚，这已被证明减弱了吸入麻醉药的潜在益处，可能影响试验结果。然而，也有研究[28-29]显示，即使与丙泊酚联合使用，吸入麻醉药也具有良好的效果，采用静脉诱导是否对结果有影响不得而知。
本研究存在以下局限：首先，与所有回顾性观察研究一样，由于未知或未测量的混杂因素，我们不知道这种联系是否具有因果关系。我们的分析已经针对最重要的已知风险因素进行了调整。其次，本研究为单中心回顾性观察研究，样本量较小，结果可能难以推广到其它中心。另外，本研究采用 CAM-ICU 进行谵妄评估，CAM-ICU 数据主要来自重症监护信息系统由 ICU 护士测得并记录，然而普通病房并不要求护士常规使用 CAM-ICU 对患者进行谵妄评估，因此本研究可能会低估心脏手术 POD 的发生率。
综上所述，择期 CPB 下行心脏手术术中麻醉维持药物（丙泊酚或吸入麻醉药）的选择不增加 POD 的发生风险。两组的谵妄发病率无显著差异。
利益冲突：无。
作者贡献：蒋加丽负责论文设计，数据收集、整理、分析，论文撰写；何蕾蕾、代顺慧负责数据收集、分析；余海负责立题和论文审校。
