主动脉瓣疾病，尤其是主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS），是一种常见的成人心脏瓣膜病。随着人口老龄化的加快，AS 的发病率逐年升高，65 岁以上人群的发病率约为 7%[1]。AS 患者早期可无明显不适，一旦出现心功能不全、胸痛、晕厥等症状，仅通过内科保守治疗的患者 2 年病死率高达 50%[2]。传统的外科开胸主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）一直是症状性 AS 的首选治疗，但约 1/3 的患者因高龄、基础情况差、合并症复杂等因素，不适合进行 SAVR[1]。
2002 年，法国 Cribier 等[3]首次完成了经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）。该手术创伤小、恢复快，逐渐成为了外科手术禁忌或高危患者的替代治疗。迄今为止，全球已有 1 万余家 TAVR 中心完成逾 40 万例手术。
TAVR 手术路径通常根据患者血管情况选择，可经由股动脉、心尖、锁骨下动脉、颈动脉或直接经主动脉植入执行[4]，目前临床上以经股动脉（transfemoral，TF）、经心尖（transapical，TAp）及经锁骨下动脉（transsubclavian，TSc）3 种路径应用广泛。由于 TAVR 手术本身比较复杂，故在取得良好疗效的同时，也伴随着诸多并发症。常见的有心脏传导阻滞、卒中、急性肾损伤、出血以及血管损伤等，这些并发症的存在将一定程度上影响 TAVR 进一步发展。本研究通过 Meta 分析的方法评价 TF、TAp 及 TSc 3 种路径 TAVR 的早、中期安全性，旨在为临床上合理选择手术路径提供进一步的循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
计算机检索 PubMed、Web of Science、the Cochrane Library 及 EMbase 等数据库，收集 2019 年 6 月前公开发表的通过 TF、TAp 及 TSc 3 种不同路径 TAVR 安全性的临床对照研究（包括随机对照研究、前瞻性对照研究及回顾性对照研究）。搜索的英文关键词为 transcatheter aortic valve replacement、transcatheter aortic valve implantation、TAVR、TAVI、transfemoral、transapical、transsubclavian 等。分别进行医学主题词检索和关键词检索。为避免遗漏，对检出文献中可能与本研究相关的参考文献行进一步的检索。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准
① 研究对象：接受 TAVR 手术的 AS 患者；② 干预措施/暴露因素：接受股动脉路径的患者为 TF 组，接受心尖路径的患者为 TAp 组，接受锁骨下动脉路径的患者为 TSc 组；③ 文献类型：公开发表的随机对照研究及观察性研究，语种限定为英文，发表日期截至 2019 年 6 月 30 日；④ 主要结局指标：TAVR 术后 30 d、1 年、2 年全因死亡率；次要结局指标：术后 30 d 并发症发生率（包括起搏器依赖型传导阻滞、主要血管并发症、严重出血事件、急性肾损伤及卒中等）满足一种或多种，以上研究终点参考瓣膜学术研究联盟标准。
1.2.2 排除标准
① 只有会议摘要的文献、综述、个案报道、重复报道；② 未考察终点指标的研究；③ 原始文献缺少对照组；④ 重复数据的文献或重复发表的文献。
1.3 资料提取
由两名研究者各自检索并筛除不符合纳入标准的文献。对于可能符合的文献，仔细阅读全文，判断是否真正合乎要求。若纳入过程中存在分歧，则需通过讨论判定。提取的资料包括研究特征（文献作者、杂志名称、发表时间、研究类型和样本大小）、患者术后 30 d、1 年及 2 年死亡率、术后 30 d 并发症发生率（包括起搏器依赖型传导阻滞、大血管并发症、严重出血事件、急性肾损伤及卒中等）。
1.4 质量评价
纳入文献根据 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表进行质量评价。其中组间可比性的评价得分可为 2 分，其余项目均不可超过 1 分，6 分及以上的文献可予采用。根据 NOS 质量评价标准，所有文献评分均≥6 分，表明纳入的文献质量均较高；见表 1。
表1
纳入文献质量评价结果
1.5 统计学分析
使用 RevMan 5.3 软件对 3 种不同路径术后的结局指标进行统计分析，计数资料的比较采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% 可信区间（confidence interval，CI）表示。在纳入的研究中，若各对照试验之间的异质性很低（I2<50%），选择固定效应模型进行分析；若异质性较高（50≤I2<70%），选择随机效应模型进行分析；若异质性非常显著（I2>70%），则不进行 Meta 分析。对于异质性显著的对比分析，通过逐项剔除单篇研究的方法进行敏感性分析，确定异质性来源，分析造成异质性的可能原因。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果
按照检索策略共检索到 5 714 篇英文文献，通过阅读题目、摘要、全文等进行逐级筛选后，最终入选 11 篇文献[5-15]，共 7 833 例患者。其中通过 TF 路径行 TAVR 的患者 5 348 例，TAp 路径 1 796 例，TSc 路径 689 例。具体筛选流程见图 1，纳入文献信息见表 2 及表 3。
图1
文献检索流程
表2
纳入文献的基本信息
表3
纳入文献的并发症发生情况
2.2 早期并发症
2.2.1 术后 30 d 死亡情况
所纳入的 11 篇文献[5-15]中，均报告了 TAVR 术后 30 d 全因死亡情况，其中在比较 TAp 与 TSc 路径 TAVR 术后 30 d 全因死亡情况时，异质性很低（I2=0），故采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示：TAp 路径术后 30 d 全因死亡率高于 TSc 路径（OR=4.12，95%CI 1.93～8.79，P=0.000 3），差异有统计学意义。在比较 TF 与 TAp 路径时，异质性比较明显（I2=52%），采用随机效应模型进行分析，结果显示：TF 路径 TAVR 术后 30 d 死亡率明显低于 TAp 路径（OR=0.57，95%CI 0.39～0.84，P=0.004），差异有统计学意义。比较 TF 与 TSc 路径异质性明显（I2=69%），随机效应模型 Meta 分析结果显示：TAVR 术后 30 d 死亡率对比差异无统计学意义（OR=0.98，95%CI 0.38～2.51，P=0.97）；见图 2。
图2
术后 30 d 死亡情况比较
2.2.2 术后 30 d 急性肾损伤
共有 9 篇文献[5, 6, 9-15]报告了术后急性肾损伤情况。比较 TF 与 TSc、TF 与 TAp 与 TSc 与 TAp 路径时异质性均较低（分别为 49%、0%、0%），因此分析中选择固定效应模型，结果显示：TF 较 TAp 路径术后急性肾损伤发生率更低（OR=0.30，95%CI 0.22～0.41，P<0.000 01），差异有统计学意义。TSc 路径 TAVR 术后急性肾损伤发生率与 TF、TAp 路径相比差异无统计学意义（TF vs. TSc：OR=0.97，95%CI 0.64～1.46，P=0.87；TSc vs. TAp：OR=0.63，95%CI 0.39～1.02，P=0.06）；见图 3。
图3
术后 30 d 急性肾损伤发生情况比较
2.2.3 术后 30 d 卒中
所纳入的 11 篇文献[5-15]中，均报告了 TAVR 术后卒中发生情况。比较 TF 与 TSc、TF 与 TAp 与 TSc 与 TAp 路径时异质性均不高（分别为 2%、0%、0%），固定效应模型行 Meta 分析显示 3 种不同路径 TAVR 术后卒中发生情况差异均无统计学意义（TF vs. TSc：OR=0.64，95%CI 0.38～1.06，P=0.08；TF vs. TAp：OR=0.83，95%CI 0.57～1.22，P=0.35；TSc vs. TAp：OR=0.74，95%CI 0.35～1.54，P=0.41）；见图 4。
图4
术后 30 d 脑卒中发生情况比较
2.2.4 术后 30 d 起搏器依赖性传导阻滞
共有 9 篇文献[6, 8-15]报告了 TAVR 术后起搏器植入情况，比较 TF 与 TAp、TF 与 TSc、TSc 与 TAp 路径时发现异质性均非常显著（I2 分别为 81%、82%、79%），逐一剔除单项研究以进行敏感性分析，发现异质性来源均为文献[6]，剔除后再次进行 Meta 分析，异质性明显下降（I2 分别为 33%、18%、52%）。采用固定效应模型分析 TF 与 TAp、TF 与 TSc，结果提示差异无统计学意义（TF vs. TAp：OR=1.01，95%CI：0.69～1.49，P=0.94；TF vs. TSc：OR=1.38，95%CI：0.94～2.05，P=0.10）；用随机效应模型分析 TSc 与 TAp，差异也无统计学意义（OR=0.04，95%CI -0.12～0.21，P=0.60）；见图 5。
图5
术后 30 d 起搏器依赖型传导阻滞发生情况比较
2.2.5 术后 30 d 严重出血事件
共有 3 篇文献[5, 9-10]比较了 TF 与 TSc 路径 TAVR 术后出血情况，异质性显著（I2=88%），逐一剔除单项研究以进行敏感性分析，发现异质性来源为文献[5]，剔除后异质性明显下降（I2=0%），再采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示差异无统计学意义（OR=0.97，95%CI 0.53～1.76，P=0.92）。TF 与 TAp 路径、TSc 与 TAp 路径的比较由于文献数据不足，未能进行 Meta 分析；见图 6。
图6
术后 30 d 严重出血事件发生情况比较
2.2.6 术后 30 d 主要血管并发症
共有 10 篇文献[5-13, 15]报告了 TAVR 术后主要血管并发症发生情况，比较 TF 与 TSc 路径时，异质性较明显（I2=59%），故选择随机效应模型，Meta 分析结果显示两者差异无统计学意义（OR=0.75，95%CI 0.38～1.49，P=0.41）。比较 TSc 与 TAp 路径时，由于异质性较低（I2=49%），分析中选择固定效应模型，结果提示差异无统计学意义（OR=1.37，95%CI 0.56～3.32，P=0.49）。比较 TF 与 TAp 路径时由于异质性过大，无法进行效应量合并，未进行 Meta 分析；见图 7。
图7
术后 30 d 主要血管并发症发生情况
2.3 中期并发症
2.3.1 术后 1 年死亡情况
共有 6 篇文献[6, 8-10, 13, 15]报告了 TAVR 术后 1 年的死亡情况，在比较 TF 与 TAp 路径 TAVR 术后 1 年全因死亡情况时，其异质性显著（I2=85），随机效应模型分析提示 TF 较 TAp 路径 TAVR 术后 1 年死亡率低（OR=0.58，95%CI 0.48～0.69，P<0.000 01），当排除文献[6]后，异质性从 85% 降到了 0%，表明异质性来源于该研究，排除后选择固定效应模型重新分析，结果显示差异无统计学意义（OR=1.22，95%CI 0.78～1.90，P=0.39）。TSc 路径 TAVR 术后 1 年死亡率与 TF、TAp 路径相比差异均无统计学意义（TF vs. TSc：OR=0.82，95%CI 0.62～1.08，P=0.16；TSc vs. TAp：OR=0.70，95%CI 0.49～1.01，P=0.06）；见图 8。
图8
术后 1 年死亡情况比较
2.3.2 术后 2 年死亡情况
共有 3 篇文献[5-6, 15]报告了 TAVR 术后 2 年的死亡情况，比较 TF 与 TSc、TSc 与 TAp 路径时异质性均较低（I2 分别为 21%、49%），故采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示：TSc 路径 TAVR 术后 2 年死亡率与 TF、TAp 路径相比差异均无统计学意义（TF vs. TSc：OR=1.21，95%CI 0.95～1.54，P=0.13；TSc vs. TAp：OR=1.02，95%CI 0.76～1.36，P=0.91）。比较 TF 与 TAp 路径时由于数据不足，未能进行 Meta 分析；见图 9。
图9
术后 2 年死亡情况比较
2.3.3 发表偏倚分析
采用漏斗图对纳入的文献进行发表偏倚评估，未见明显不对称性，即无显著发表偏倚；见图 10。
图10
发表偏移漏斗图
2.3.4 敏感性分析
在对 3 种不同路径 TAVR 术后起搏器依赖型传导阻滞的发生率及 TF 与 TAp 术后 1 年死亡率进行敏感性分析时，发现异质性均来源于文献[6]，排除该研究后对结果产生影响。但由于文献数量较少，无法进行亚组分析，该项数据结果不够稳健，需谨慎对待。在对术后严重出血事件发生率进行敏感性分析时，发现异质性来源于文献[5]，排除后对结果并无影响。在对其他结果进行敏感性分析时，均提示稳定性好。
3 讨论
TAVR 是一种相对复杂的介入手术，在取得良好疗效的同时，也伴随着诸多并发症，不同路径的并发症存在着差异。本研究结果显示，与 TF、TSc 相比，TAp 路径具有更高的术后早期死亡率及急性肾损伤发生率；尽管近年来 TAVR 瓣膜输送系统得到了优化，但 TF 路径的血管并发症发生率仍相对较高。本研究在对 3 种路径早期起搏器依赖型房室传导阻滞的结果进行敏感性分析时，发现 Fröhlich 等[6]的研究对结果的异质性有较大影响，这可能和 Fröhlich 等在 TAVR 中使用的 CoreValve 瓣膜有关。目前国内外最常用的瓣膜系统有 Edwards 公司的 SAPIEN 瓣膜及 Medtronic 公司的 CoreValve 瓣膜两种，与 SAPIEN 瓣膜相比，CoreValve 瓣膜支架上下长度较长，进入左室流出道位置较深，植入后容易压迫传导系统，增加术后传导阻滞风险[16]。Fröhlich 等[6]的研究中 TSc TAVR 使用 Core Valve 瓣膜占比高达 99%，而在 TF 与 TAp TAVR 中仅为 58% 与 0.4%。
基于冠状动脉造影等介入基础，加上股动脉直径理想，TF 路径最先被应用于临床。TF 路径 TAVR 无需全身麻醉，具有创伤小、恢复快的特点。但由于 TF 路径最长，受血管条件影响最大，与其它路径相比，更易出现血管损伤等并发症[17-18]。此外，当患者存在外周血管问题（如髂、股动脉直径过小、扭曲或合并动脉粥样硬化等）时，TF 路径便不易实现。因此，术前需要仔细评估患者血管条件。
在早期，当 TF 路径存在禁忌无法行 TAVR 时，TAp 路径是第一个被描述的替代途径[19]。TAp 的优势在于路程短，不受外周血管条件限制，能输送更大的手术器械及更好地控制瓣膜的释放。Murarka 等{20}的研究发现，TAp 路径在降低外周血管并发症的发生率方面具有显著优势。但 TAp TAVR 仍然是一种标准外科手术，需要左胸小切口、全身麻醉及机械通气，在非体外循环下通过左心室植入人工主动脉瓣膜。此路径手术创伤相对较大，术中涉及左心室及冠状动脉等多处重要结构，围术期更容易出现大出血、心肌损伤、动脉瘤等危及生命的严重并发症。随着手术器械、操作流程及患者管理等方面逐渐改善后，TAp TAVR 并发症有所下降，在一些经验丰富的 TAVR 中心，TAp 与 TF TAVR 的效果相似[21]。
对于不适合全身麻醉而又不能行 TF TAVR 的患者，经 TSc 路径已有研究显示为安全有效的替代途径[22]。在过去的几年里，随着新一代经导管瓣膜系统的出现，TSc TAVR 得到越来越多的应用。TSc TAVR 首选左锁骨下动脉作为手术路径，这是因为左锁骨下动脉至主动脉瓣环的路径角度小，输送器能顺利到达主动脉瓣环处，且路径入口距离目标位置近，术中更容易定位。但由于锁骨下动脉位置深，并且靠近臂丛，术中出血不易通过外部压迫止血，故手术往往需要在左锁骨中部平行处或胸三角肌间沟作一个小切口，并采取血管预缝合以防出血。TSc 路径作为 TF 及 TAp 两种路径的补充，其入路血管大小与路程均介于上述两者之间。随着瓣膜系统的发展，对于髂股动脉条件不佳而又不适合全麻的主动脉瓣疾病患者，TSc 路径可能因同时具有 TF 及 TAp 的优势而成为首选。
本研究的局限性：① 本研究纳入的文献中随机对照研究较少，且均为英文文献，这可能造成分析结果存在一定程度的偏倚；② TAVR 是项复杂的介入手术，不同 TAVR 中心操作器械、手术经验存在差异，因此所观察的结局指标会受到一定影响；③ 与 TF、TAp 路径 TAVR 相比，TSc 路径应用较少，纳入的文献中样本量仍偏小，需要进一步纳入高质量的随机对照研究进行 Meta 分析。
综上所述，TAp 及 TSc 路径 TAVR 是安全、有效的。不仅可作为 TF 路径的替代方案，在某些髂股动脉条件不佳的患者甚至可作为首选。但由于受纳入研究类型、数量及质量限制，本研究结论尚需更大样本、更长随访时间的随机对照试验进一步验证。
利益冲突：无。
作者贡献：金力波负责论文设计、数据整理与分析、论文撰写；吴昊、负责论文审阅与修改；冯卫中、徐鹏负责论文筛选及收集数据；曾涌、周军庆负责数据资料分析。
主动脉瓣疾病，尤其是主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS），是一种常见的成人心脏瓣膜病。随着人口老龄化的加快，AS 的发病率逐年升高，65 岁以上人群的发病率约为 7%[1]。AS 患者早期可无明显不适，一旦出现心功能不全、胸痛、晕厥等症状，仅通过内科保守治疗的患者 2 年病死率高达 50%[2]。传统的外科开胸主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）一直是症状性 AS 的首选治疗，但约 1/3 的患者因高龄、基础情况差、合并症复杂等因素，不适合进行 SAVR[1]。
2002 年，法国 Cribier 等[3]首次完成了经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）。该手术创伤小、恢复快，逐渐成为了外科手术禁忌或高危患者的替代治疗。迄今为止，全球已有 1 万余家 TAVR 中心完成逾 40 万例手术。
TAVR 手术路径通常根据患者血管情况选择，可经由股动脉、心尖、锁骨下动脉、颈动脉或直接经主动脉植入执行[4]，目前临床上以经股动脉（transfemoral，TF）、经心尖（transapical，TAp）及经锁骨下动脉（transsubclavian，TSc）3 种路径应用广泛。由于 TAVR 手术本身比较复杂，故在取得良好疗效的同时，也伴随着诸多并发症。常见的有心脏传导阻滞、卒中、急性肾损伤、出血以及血管损伤等，这些并发症的存在将一定程度上影响 TAVR 进一步发展。本研究通过 Meta 分析的方法评价 TF、TAp 及 TSc 3 种路径 TAVR 的早、中期安全性，旨在为临床上合理选择手术路径提供进一步的循证医学证据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
计算机检索 PubMed、Web of Science、the Cochrane Library 及 EMbase 等数据库，收集 2019 年 6 月前公开发表的通过 TF、TAp 及 TSc 3 种不同路径 TAVR 安全性的临床对照研究（包括随机对照研究、前瞻性对照研究及回顾性对照研究）。搜索的英文关键词为 transcatheter aortic valve replacement、transcatheter aortic valve implantation、TAVR、TAVI、transfemoral、transapical、transsubclavian 等。分别进行医学主题词检索和关键词检索。为避免遗漏，对检出文献中可能与本研究相关的参考文献行进一步的检索。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准
① 研究对象：接受 TAVR 手术的 AS 患者；② 干预措施/暴露因素：接受股动脉路径的患者为 TF 组，接受心尖路径的患者为 TAp 组，接受锁骨下动脉路径的患者为 TSc 组；③ 文献类型：公开发表的随机对照研究及观察性研究，语种限定为英文，发表日期截至 2019 年 6 月 30 日；④ 主要结局指标：TAVR 术后 30 d、1 年、2 年全因死亡率；次要结局指标：术后 30 d 并发症发生率（包括起搏器依赖型传导阻滞、主要血管并发症、严重出血事件、急性肾损伤及卒中等）满足一种或多种，以上研究终点参考瓣膜学术研究联盟标准。
1.2.2 排除标准
① 只有会议摘要的文献、综述、个案报道、重复报道；② 未考察终点指标的研究；③ 原始文献缺少对照组；④ 重复数据的文献或重复发表的文献。
1.3 资料提取
由两名研究者各自检索并筛除不符合纳入标准的文献。对于可能符合的文献，仔细阅读全文，判断是否真正合乎要求。若纳入过程中存在分歧，则需通过讨论判定。提取的资料包括研究特征（文献作者、杂志名称、发表时间、研究类型和样本大小）、患者术后 30 d、1 年及 2 年死亡率、术后 30 d 并发症发生率（包括起搏器依赖型传导阻滞、大血管并发症、严重出血事件、急性肾损伤及卒中等）。
1.4 质量评价
纳入文献根据 Newcastle-Ottawa Scale（NOS）量表进行质量评价。其中组间可比性的评价得分可为 2 分，其余项目均不可超过 1 分，6 分及以上的文献可予采用。根据 NOS 质量评价标准，所有文献评分均≥6 分，表明纳入的文献质量均较高；见表 1。
表1
纳入文献质量评价结果
1.5 统计学分析
使用 RevMan 5.3 软件对 3 种不同路径术后的结局指标进行统计分析，计数资料的比较采用比值比（odds ratio，OR）及其 95% 可信区间（confidence interval，CI）表示。在纳入的研究中，若各对照试验之间的异质性很低（I2<50%），选择固定效应模型进行分析；若异质性较高（50≤I2<70%），选择随机效应模型进行分析；若异质性非常显著（I2>70%），则不进行 Meta 分析。对于异质性显著的对比分析，通过逐项剔除单篇研究的方法进行敏感性分析，确定异质性来源，分析造成异质性的可能原因。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果
按照检索策略共检索到 5 714 篇英文文献，通过阅读题目、摘要、全文等进行逐级筛选后，最终入选 11 篇文献[5-15]，共 7 833 例患者。其中通过 TF 路径行 TAVR 的患者 5 348 例，TAp 路径 1 796 例，TSc 路径 689 例。具体筛选流程见图 1，纳入文献信息见表 2 及表 3。
图1
文献检索流程
表2
纳入文献的基本信息
表3
纳入文献的并发症发生情况
2.2 早期并发症
2.2.1 术后 30 d 死亡情况
所纳入的 11 篇文献[5-15]中，均报告了 TAVR 术后 30 d 全因死亡情况，其中在比较 TAp 与 TSc 路径 TAVR 术后 30 d 全因死亡情况时，异质性很低（I2=0），故采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示：TAp 路径术后 30 d 全因死亡率高于 TSc 路径（OR=4.12，95%CI 1.93～8.79，P=0.000 3），差异有统计学意义。在比较 TF 与 TAp 路径时，异质性比较明显（I2=52%），采用随机效应模型进行分析，结果显示：TF 路径 TAVR 术后 30 d 死亡率明显低于 TAp 路径（OR=0.57，95%CI 0.39～0.84，P=0.004），差异有统计学意义。比较 TF 与 TSc 路径异质性明显（I2=69%），随机效应模型 Meta 分析结果显示：TAVR 术后 30 d 死亡率对比差异无统计学意义（OR=0.98，95%CI 0.38～2.51，P=0.97）；见图 2。
图2
术后 30 d 死亡情况比较
2.2.2 术后 30 d 急性肾损伤
共有 9 篇文献[5, 6, 9-15]报告了术后急性肾损伤情况。比较 TF 与 TSc、TF 与 TAp 与 TSc 与 TAp 路径时异质性均较低（分别为 49%、0%、0%），因此分析中选择固定效应模型，结果显示：TF 较 TAp 路径术后急性肾损伤发生率更低（OR=0.30，95%CI 0.22～0.41，P<0.000 01），差异有统计学意义。TSc 路径 TAVR 术后急性肾损伤发生率与 TF、TAp 路径相比差异无统计学意义（TF vs. TSc：OR=0.97，95%CI 0.64～1.46，P=0.87；TSc vs. TAp：OR=0.63，95%CI 0.39～1.02，P=0.06）；见图 3。
图3
术后 30 d 急性肾损伤发生情况比较
2.2.3 术后 30 d 卒中
所纳入的 11 篇文献[5-15]中，均报告了 TAVR 术后卒中发生情况。比较 TF 与 TSc、TF 与 TAp 与 TSc 与 TAp 路径时异质性均不高（分别为 2%、0%、0%），固定效应模型行 Meta 分析显示 3 种不同路径 TAVR 术后卒中发生情况差异均无统计学意义（TF vs. TSc：OR=0.64，95%CI 0.38～1.06，P=0.08；TF vs. TAp：OR=0.83，95%CI 0.57～1.22，P=0.35；TSc vs. TAp：OR=0.74，95%CI 0.35～1.54，P=0.41）；见图 4。
图4
术后 30 d 脑卒中发生情况比较
2.2.4 术后 30 d 起搏器依赖性传导阻滞
共有 9 篇文献[6, 8-15]报告了 TAVR 术后起搏器植入情况，比较 TF 与 TAp、TF 与 TSc、TSc 与 TAp 路径时发现异质性均非常显著（I2 分别为 81%、82%、79%），逐一剔除单项研究以进行敏感性分析，发现异质性来源均为文献[6]，剔除后再次进行 Meta 分析，异质性明显下降（I2 分别为 33%、18%、52%）。采用固定效应模型分析 TF 与 TAp、TF 与 TSc，结果提示差异无统计学意义（TF vs. TAp：OR=1.01，95%CI：0.69～1.49，P=0.94；TF vs. TSc：OR=1.38，95%CI：0.94～2.05，P=0.10）；用随机效应模型分析 TSc 与 TAp，差异也无统计学意义（OR=0.04，95%CI -0.12～0.21，P=0.60）；见图 5。
图5
术后 30 d 起搏器依赖型传导阻滞发生情况比较
2.2.5 术后 30 d 严重出血事件
共有 3 篇文献[5, 9-10]比较了 TF 与 TSc 路径 TAVR 术后出血情况，异质性显著（I2=88%），逐一剔除单项研究以进行敏感性分析，发现异质性来源为文献[5]，剔除后异质性明显下降（I2=0%），再采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示差异无统计学意义（OR=0.97，95%CI 0.53～1.76，P=0.92）。TF 与 TAp 路径、TSc 与 TAp 路径的比较由于文献数据不足，未能进行 Meta 分析；见图 6。
图6
术后 30 d 严重出血事件发生情况比较
2.2.6 术后 30 d 主要血管并发症
共有 10 篇文献[5-13, 15]报告了 TAVR 术后主要血管并发症发生情况，比较 TF 与 TSc 路径时，异质性较明显（I2=59%），故选择随机效应模型，Meta 分析结果显示两者差异无统计学意义（OR=0.75，95%CI 0.38～1.49，P=0.41）。比较 TSc 与 TAp 路径时，由于异质性较低（I2=49%），分析中选择固定效应模型，结果提示差异无统计学意义（OR=1.37，95%CI 0.56～3.32，P=0.49）。比较 TF 与 TAp 路径时由于异质性过大，无法进行效应量合并，未进行 Meta 分析；见图 7。
图7
术后 30 d 主要血管并发症发生情况
2.3 中期并发症
2.3.1 术后 1 年死亡情况
共有 6 篇文献[6, 8-10, 13, 15]报告了 TAVR 术后 1 年的死亡情况，在比较 TF 与 TAp 路径 TAVR 术后 1 年全因死亡情况时，其异质性显著（I2=85），随机效应模型分析提示 TF 较 TAp 路径 TAVR 术后 1 年死亡率低（OR=0.58，95%CI 0.48～0.69，P<0.000 01），当排除文献[6]后，异质性从 85% 降到了 0%，表明异质性来源于该研究，排除后选择固定效应模型重新分析，结果显示差异无统计学意义（OR=1.22，95%CI 0.78～1.90，P=0.39）。TSc 路径 TAVR 术后 1 年死亡率与 TF、TAp 路径相比差异均无统计学意义（TF vs. TSc：OR=0.82，95%CI 0.62～1.08，P=0.16；TSc vs. TAp：OR=0.70，95%CI 0.49～1.01，P=0.06）；见图 8。
图8
术后 1 年死亡情况比较
2.3.2 术后 2 年死亡情况
共有 3 篇文献[5-6, 15]报告了 TAVR 术后 2 年的死亡情况，比较 TF 与 TSc、TSc 与 TAp 路径时异质性均较低（I2 分别为 21%、49%），故采用固定效应模型进行 Meta 分析，结果显示：TSc 路径 TAVR 术后 2 年死亡率与 TF、TAp 路径相比差异均无统计学意义（TF vs. TSc：OR=1.21，95%CI 0.95～1.54，P=0.13；TSc vs. TAp：OR=1.02，95%CI 0.76～1.36，P=0.91）。比较 TF 与 TAp 路径时由于数据不足，未能进行 Meta 分析；见图 9。
图9
术后 2 年死亡情况比较
2.3.3 发表偏倚分析
采用漏斗图对纳入的文献进行发表偏倚评估，未见明显不对称性，即无显著发表偏倚；见图 10。
图10
发表偏移漏斗图
2.3.4 敏感性分析
在对 3 种不同路径 TAVR 术后起搏器依赖型传导阻滞的发生率及 TF 与 TAp 术后 1 年死亡率进行敏感性分析时，发现异质性均来源于文献[6]，排除该研究后对结果产生影响。但由于文献数量较少，无法进行亚组分析，该项数据结果不够稳健，需谨慎对待。在对术后严重出血事件发生率进行敏感性分析时，发现异质性来源于文献[5]，排除后对结果并无影响。在对其他结果进行敏感性分析时，均提示稳定性好。
3 讨论
TAVR 是一种相对复杂的介入手术，在取得良好疗效的同时，也伴随着诸多并发症，不同路径的并发症存在着差异。本研究结果显示，与 TF、TSc 相比，TAp 路径具有更高的术后早期死亡率及急性肾损伤发生率；尽管近年来 TAVR 瓣膜输送系统得到了优化，但 TF 路径的血管并发症发生率仍相对较高。本研究在对 3 种路径早期起搏器依赖型房室传导阻滞的结果进行敏感性分析时，发现 Fröhlich 等[6]的研究对结果的异质性有较大影响，这可能和 Fröhlich 等在 TAVR 中使用的 CoreValve 瓣膜有关。目前国内外最常用的瓣膜系统有 Edwards 公司的 SAPIEN 瓣膜及 Medtronic 公司的 CoreValve 瓣膜两种，与 SAPIEN 瓣膜相比，CoreValve 瓣膜支架上下长度较长，进入左室流出道位置较深，植入后容易压迫传导系统，增加术后传导阻滞风险[16]。Fröhlich 等[6]的研究中 TSc TAVR 使用 Core Valve 瓣膜占比高达 99%，而在 TF 与 TAp TAVR 中仅为 58% 与 0.4%。
基于冠状动脉造影等介入基础，加上股动脉直径理想，TF 路径最先被应用于临床。TF 路径 TAVR 无需全身麻醉，具有创伤小、恢复快的特点。但由于 TF 路径最长，受血管条件影响最大，与其它路径相比，更易出现血管损伤等并发症[17-18]。此外，当患者存在外周血管问题（如髂、股动脉直径过小、扭曲或合并动脉粥样硬化等）时，TF 路径便不易实现。因此，术前需要仔细评估患者血管条件。
在早期，当 TF 路径存在禁忌无法行 TAVR 时，TAp 路径是第一个被描述的替代途径[19]。TAp 的优势在于路程短，不受外周血管条件限制，能输送更大的手术器械及更好地控制瓣膜的释放。Murarka 等{20}的研究发现，TAp 路径在降低外周血管并发症的发生率方面具有显著优势。但 TAp TAVR 仍然是一种标准外科手术，需要左胸小切口、全身麻醉及机械通气，在非体外循环下通过左心室植入人工主动脉瓣膜。此路径手术创伤相对较大，术中涉及左心室及冠状动脉等多处重要结构，围术期更容易出现大出血、心肌损伤、动脉瘤等危及生命的严重并发症。随着手术器械、操作流程及患者管理等方面逐渐改善后，TAp TAVR 并发症有所下降，在一些经验丰富的 TAVR 中心，TAp 与 TF TAVR 的效果相似[21]。
对于不适合全身麻醉而又不能行 TF TAVR 的患者，经 TSc 路径已有研究显示为安全有效的替代途径[22]。在过去的几年里，随着新一代经导管瓣膜系统的出现，TSc TAVR 得到越来越多的应用。TSc TAVR 首选左锁骨下动脉作为手术路径，这是因为左锁骨下动脉至主动脉瓣环的路径角度小，输送器能顺利到达主动脉瓣环处，且路径入口距离目标位置近，术中更容易定位。但由于锁骨下动脉位置深，并且靠近臂丛，术中出血不易通过外部压迫止血，故手术往往需要在左锁骨中部平行处或胸三角肌间沟作一个小切口，并采取血管预缝合以防出血。TSc 路径作为 TF 及 TAp 两种路径的补充，其入路血管大小与路程均介于上述两者之间。随着瓣膜系统的发展，对于髂股动脉条件不佳而又不适合全麻的主动脉瓣疾病患者，TSc 路径可能因同时具有 TF 及 TAp 的优势而成为首选。
本研究的局限性：① 本研究纳入的文献中随机对照研究较少，且均为英文文献，这可能造成分析结果存在一定程度的偏倚；② TAVR 是项复杂的介入手术，不同 TAVR 中心操作器械、手术经验存在差异，因此所观察的结局指标会受到一定影响；③ 与 TF、TAp 路径 TAVR 相比，TSc 路径应用较少，纳入的文献中样本量仍偏小，需要进一步纳入高质量的随机对照研究进行 Meta 分析。
综上所述，TAp 及 TSc 路径 TAVR 是安全、有效的。不仅可作为 TF 路径的替代方案，在某些髂股动脉条件不佳的患者甚至可作为首选。但由于受纳入研究类型、数量及质量限制，本研究结论尚需更大样本、更长随访时间的随机对照试验进一步验证。
利益冲突：无。
作者贡献：金力波负责论文设计、数据整理与分析、论文撰写；吴昊、负责论文审阅与修改；冯卫中、徐鹏负责论文筛选及收集数据；曾涌、周军庆负责数据资料分析。
