原发性气管肿瘤是罕见的上呼吸道恶性肿瘤之一，约占呼吸道恶性肿瘤的 2% 和所有恶性肿瘤的 0.03%，年发病率约为 1/1 000 000[1-2]。气管恶性肿瘤最常见的组织学亚型是鳞状细胞癌，占所有原发性气管恶性肿瘤的 50%～60%，其次为腺样囊性癌，占 10%～15%[3]。原发性气管恶性肿瘤缺乏典型的临床症状，其临床症状和体征与肿瘤发生部位相关，最常见的临床表现是劳累型呼吸困难（71%）、咳嗽（40%）、咯血（34%）和喘息（19.5%），胸部气管恶性肿瘤还可以有胸痛的表现，其经常被误诊为哮喘发作、慢性阻塞性肺疾病或肺炎[1, 4-5]。由于其发病率低，缺乏典型临床表现，约有超过 10% 的患者在确诊时已处于肿瘤晚期，错失最佳治疗时间导致预后不良[6]。目前为止，国内尚缺乏针对原发性气管恶性肿瘤临床病理特征及预后不良因素的相关研究和报道，本研究通过回顾性分析 1975～2016 年美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）中确诊为原发性气管恶性肿瘤患者的数据，分析其临床特征，并研究其预后的相关因素，基于生存分析结果绘制原发性气管恶性肿瘤患者的预后列线图，以期帮助临床医师根据患者临床特征的不同制定个体化治疗方案，并为患者的预后监测提供参考价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究选自 SEER 数据库中诊断为原发性气管恶性肿瘤的患者数据。该数据库由美国国立癌症研究所建立，覆盖美国 28% 的人口，记录美国部分州县近 40 年的肿瘤患者信息，为临床研究提供数据，并为临床医生提供相关的诊疗建议[7]。通过 SEER*Stat 软件检索 SEER 数据库中 1975～2016 年病理诊断为原发性气管恶性肿瘤的 557 例患者。
共纳入 12 个临床相关因素：确诊时患者年龄、性别、种族、肿瘤分级、组织学类型、手术类型、术中淋巴结清扫情况、肿瘤大小、肿瘤浸润深度、是否化疗、是否放疗及淋巴结转移情况。记录患者因患原发性气管恶性肿瘤死亡的时间。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：（1）SEER 数据库中病理确诊为气管恶性肿瘤患者；（2）所有患者均为肿瘤特异性死亡；（3）随访信息完整无缺失。排除标准：（1）死亡证明或尸检证明死亡原因为气管恶性肿瘤之外原因的患者；（2）气管恶性肿瘤不是第一原发肿瘤的患者；（3）随访信息不完整。
1.3 SEER 数据库中数据定义
SEER 数据库中数据由 EOD4、EOD10 和 CS 编码系统定义[7]。本研究通过肿瘤浸润深度对纳入研究的患者进行重新分组，根据每个编码系统的描述和定义，将 Extension x（Ex）定义为原发肿瘤浸润深度未知或无法评估；Extension 1（E1）定义为原发肿瘤局限在气管内；Extension 2（E2）定义为原发肿瘤累及气管全层并侵犯周围结缔组织，包括主动脉弓、奇静脉、无名静脉、颈动脉鞘、颈总动脉、颈静脉弓、膈神经、气管前筋膜、喉返神经、锁骨下动脉和迷走神经的肿瘤；Extension 3（E3）定义为原发肿瘤累及气管全层并侵犯邻近器官或其它结构，包括环状软骨、食管、脏层胸膜、壁层胸膜、左和/右侧主支气管、胸骨、胸腺、甲状腺和脊柱；见表1。
表1
原发性气管恶性肿瘤的肿瘤浸润深度和区域淋巴结受累的定义
区域淋巴结受累分为以下几类：Nx 定义为区域淋巴结受累未知或无法评估；N0 定义为区域淋巴结未受累；N1 定义为区域淋巴结受累，包括纵隔淋巴结、气管前淋巴结、气管旁淋巴结和食管旁淋巴结；见表1。
1.4 统计学分析
本研究采用 SPSS 22.0 和 R 3.6.2 软件进行分析，计数资料用百分数（%）表示，采用 Kaplan-Meier 法计算生存率和中位生存时间并绘制生存曲线。采用 SPSS 软件对变量进行单因素和多因素 Cox 回归分析。基于多因素回归结果，使用 R 软件中的 rms 软件包绘制 Nomogram 列线图，并计算一致性指数（C-index）。绘制校准图和 ROC 曲线评价模型预测能力。C-index 范围为 0.50～1.00，数值越高表明该模型区分度越好。ROC 曲线下面积（AUC）范围为 0.50～1.00，AUC 数值越高表明该模型预测能力越好。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 肿瘤特异性生存率情况
557 例原发性气管恶性肿瘤患者的中位生存期为 21 个月（95%CI 14.666～27.334），1 年、3 年和 5 年的肿瘤总生存率分别为 59.1%±2.1%、42.5%±2.1% 和 35.4%±2.2%；见图1。
图1
原发性气管恶性肿瘤患者的肿瘤特异性生存率
2.2 一般资料
本次研究共纳入 557 例患者。其中年龄≤50 岁的患者 89 例（16.0%），>50～70 岁的患者 267 例（47.9%），>70 岁的患者共 201（36.1%）例；男 330 例（59.2%）、女 227 例（40.8%）；白种人共 438 例（78.6%），黑种人 73 例（13.1%），其他种族患者 46 例（8.3%）。557 例患者中大部分诊断为鳞状细胞癌，共 328 例（58.9%）；其次是腺样囊性癌，共 134 例（24.1%），其它病理类型包括小细胞癌 24 例、大细胞癌 14 例、粘液样骨软骨瘤 14 例、腺癌 13 例、粘液样表皮癌 12 例、类癌 5 例、血管肉瘤 4 例、腺鳞癌 3 例、上皮肌癌 3 例、滑膜肉瘤 2 例血管肉瘤 1 例。分化程度未知或无法评估的患者共 251 例（45.1%），高分化、中分化、低分化和未分化患者分别为 41 例（7.4%）、124 例（22.3%）、123 例（22.1%）和 23 例（3.2%）。557 例患者中有 306 例（54.9%）未行手术治疗，行肿瘤局部切除和根治性手术切除的患者分别为 143 例（25.7%）和 108 例（19.4%）。局部切除手术包括光动力疗法、局部肿瘤电灼疗法和冷灼疗法、息肉切除、激光切除、减瘤手术和肿瘤活检术。术中淋巴结清扫情况方面，有 496 例（89.0%）患者未清扫淋巴结，清扫淋巴结组数≤3 组的患者有 31 例（5.6%），≥4 组的患者有 30 例（5.4%）。接受放射治疗的患者共 298 例（53.5%），接受化学治疗的患者 162 例（29.1%）。肿瘤大小无法评估或未知共 230 例（41.3%），<3 cm、3～<5 和≥5 cm 的患者分别为 194 例（34.8%）、94 例（16.9%）和 39 例（7.0%）。肿瘤浸润深度根据表1 中的定义 Ex、E1、E2 和 E3 患者分别为 164 例（29.4%）、166 例（29.8%）、79 例（14.2%）和 148 例（26.6%）。区域淋巴结受累根据表1 中的定义 Nx、N0 和 N1 分别为 357 例（64.1%）、102 例（18.3%）和 98 例（17.6%）；见表2。
表2
原发性气管恶性肿瘤患者的一般特征
2.3 单因素和多因素 Cox 回归结果分析
单因素 Cox 回归分析结果显示，影响原发性气管恶性肿瘤患者预后的危险因素为年龄、组织学类型、分化程度、手术方式、淋巴结清扫范围、放疗、化疗、肿瘤大小、浸润深度和区域淋巴结受累。将以上 10 个危险因素再次纳入并行多因素 Cox 回归分析结果显示年龄、组织学类型、手术、放疗、肿瘤大小、浸润深度和区域淋巴结受累是影响原发性气管恶性肿瘤患者预后的危险因素；见表3。
表3
影响原发性气管恶性肿瘤预后的单因素和多因素 Cox 回归结果分析
2.4 Nomogram 预测模型建立
通过对原发性气管恶性肿瘤预后影响因素的可视化分析，基于多因素 Cox 回归分析的结果，纳入年龄、组织学类型、手术、放疗、浸润深度、肿瘤大小和区域淋巴结受累 7 个影响预后的因素，每种因素亚组中原发性气管恶性肿瘤患者的总生存率见图2。基于以上 7 个危险因素构建 Nomogram 列线图预测模型，C-index 为 0.775，95%CI 为 0.751～0.799；见图3。对该列线图进行验证，预测值同实际值基本一致，表明本预后模型的 1 年、3 年和 5 年校准曲线的预测生存率和实际生存率之间具有良好一致性；见图4。应用 ROC 曲线分析评估列线图模型预测原发性气管恶性肿瘤患者预后的效率，1 年、3 年和 5 年预测模型的曲线下面积分别为 0.837、0.827 和 0.836，说明该列线图模型预测准确性较好；见图5。
图2
不同危险因素亚组间原发性气管恶性肿瘤患者的总生存率
图3
原发性气管恶性肿瘤患者生存预测列线图
图4
Nomogram 预测模型的 1、3、5 年的校准曲线
图5
ROC 曲线评价原发性气管恶性肿瘤患者 Nomogram 模型的预测价值
3 讨论
原发性气管恶性肿瘤是上呼吸道罕见的恶性肿瘤之一，由于其发生率低、临床症状不典型且难以通过胸部 X 线片这种普遍筛查胸部疾病的方式发现，因此气管肿瘤患者在就诊时往往已经错失最佳治疗时间而导致预后不良[8]。目前对于原发性气管恶性肿瘤最常用的辅助诊断方式是支气管镜检查和胸部增强 CT，气管镜检查不仅可以在内镜下清晰看到气管病变的位置、形态，对于早期的气管恶性肿瘤还可以在内镜下治疗。尽管已有少数关于气管恶性肿瘤的个案报道、综述和相关手术技巧的研究，但是缺乏针对其临床特征和预后不良因素的大型回顾性研究。本研究通过对 1975～2016 年 SEER 数据库中诊断为原发性气管恶性肿瘤的 557 例患者的临床特征及预后因素的分析，发现年龄、组织学类型、是否放疗、是否手术、肿瘤浸润深度、是否有局部淋巴结受累和肿瘤大小 7 个因素是影响患者预后的因素，并基于以上因素构建预测原发性气管恶性肿瘤患者 1 年、3 年和 5 年生存率的列线图模型。
组织学类型对原发性气管恶性肿瘤患者的预后影响显著，常见的病理类型以鳞状细胞癌和腺样囊腺癌多见，约占所有类型的 60%[9]。本研究中纳入的 557 例原发性气管恶性肿瘤患者中鳞状细胞癌共 328 例（58.9%），腺样囊性癌 134 例（24.1%），其它类型的肿瘤 95 例，这个结果与既往研究大致一致。研究发现鳞状细胞癌的预后远不及腺样囊性癌患者，Urdaneta 等[3]的研究表明鳞状细胞癌患者的 5 年总生存率为 13%，而腺样囊性癌患者的 5 年生存率可以达到 74%，并且鳞状细胞癌是原发性气管恶性肿瘤患者术后预后不良的独立危险因素。本研究也得到了相同的结果，与腺样囊性癌患者相比，鳞状细胞癌和其它组织学类型的患者在 Nomogram 中评分更高，且其和原发性气管恶性肿瘤患者的预后不良独立相关。这与两种组织学类型的生长方式有很大的联系，鳞状细胞癌多见于中老年男性患者，大多有吸烟史，肿瘤进展较快，气管镜检查时常发现肿瘤组织呈不规则的气管内病变，质脆易出血。鳞状细胞癌患者在就诊时大多处于疾病晚期，病变广泛且远处转移较多见，多数患者已无手术治疗的机会，这是鳞状细胞癌患者预后较差的主要原因；而腺样囊性癌患者的年龄分布较广，生长速度较其它恶性肿瘤缓慢，气管内病变较光滑，手术切除率高，预后相对较好[10]。但是腺样囊性癌通常会沿气管环周纵向浸润，局部切除时很难保证切缘阴性，Honings 等[11]的研究发现，在接受手术治疗的 108 例腺样囊性癌患者中，肿瘤局限在气管内的只占 15%，侵犯气管全层的占 85%，20% 的肿瘤侵犯邻近器官，术后病理显示气管切除残端阳性率可高达 55%，因此对于可手术切除的腺样囊性癌患者，在术中保证切缘阴性是提高术后患者生存率和降低复发率的关键。
本研究中接受放疗的患者 1 年、3 年和 5 年总生存率均高于未接受放疗的患者，这表明无论手术与否，放疗均是原发性气管恶性肿瘤患者最佳的辅助治疗方式。术后放疗可通过减少局部肿瘤复发的概率提高患者总生存率，Xie 等[12]的研究发现对于接受手术治疗的气管恶性肿瘤患者即使在切缘阴性的情况下，术后放疗也会提高鳞状细胞癌患者的生存率。虽然鳞状细胞癌相比较其它组织学类型的肿瘤对放疗更加敏感，但是研究发现术后辅助放疗也会降低囊腺样癌患者肿瘤的复发率。尽管晚期和无法手术切除的肿瘤患者总体预后不佳，但是放疗仍是其一线治疗方式，可以有效缓解晚期患者的气道梗阻症状，据报道放疗可缓解约 75% 的患者咯血和气道阻塞症状，超过一半的患者呼吸困难和咳嗽症状可以得到有效改善[13]。研究[14]发现适当剂量的放疗可提高非手术患者 25%～30% 的 5 年生存率。因此对于一般状况良好的不可手术切除的晚期患者和可切除但尚不适合手术的患者，应将放疗作为首选治疗选择。腔内近距离放疗是继体外放疗之后的一种附加疗法，可以更好地控制局部肿瘤，近距离放疗时导管在气管腔内的中心位置使剂量可以均匀分布，并可防止高接触剂量进入气管黏膜[15]。
本研究发现未接受手术治疗是原发性气管恶性肿瘤预后不良的危险因素。原发性气管恶性肿瘤大多进展缓慢，转移多发生在疾病的晚期，因此对于无手术禁忌证和存在急性气道梗阻症状的患者均应积极行外科手术治疗。对于早期病变，最佳选择应为完整肿瘤切除并一期气道重建，对于存在气道梗阻的晚期患者则可行局部肿瘤切除、经内镜气管内微波、二氧化碳激光、电灼、氩气刀以及气管支架植入等治疗手段，达到解除气道梗阻症状和姑息治疗延长患者生存期的目的[16-17]。外科手术方式根据肿瘤位置、长度、浸润深度的不同可选择局部肿瘤切除、窗型切除、气管袖状切除端-端吻合等不同术式[18]。本研究中发现行根治性手术治疗的患者预后较局部切除和未手术治疗的患者较好，这与 Wang 等[19]的研究结果一致。大多数研究[20]表明，手术治疗是原发性气管鳞状细胞癌患者的首选治疗，并且在术后辅助放射治疗会大幅度提高 R1 切除患者的远期生存率。Gaissert 等[21]的研究发现，接受手术治疗的气管恶性肿瘤患者 5 年生存率>50%，而未行手术治疗的患者 5 年生存率仅为 10%。此外，我们的研究中还发现，与接受局部切除手术的患者相比较，行根治性手术患者的生存率更高，这与行局部切除手术的患者肿瘤较晚有一定的关系。根治性手术要求完整切除病变的气管并行端-端吻合并清扫局部淋巴结，手术难度较大，且对于可切除气管的长度长久以来没有定论。最初的研究[22]认为对于累及气管全长的 50% 以上的肿瘤，气管切除重建后由于吻合口张力过高，术后死亡率较高。随着外科技术的进展现可通过游离肺门、松解下肺韧带、游离颈部气管前后间隙和切开心包松解肺动静脉等方式使可切除气管的最长长度达到 6.8 cm[23]。虽然现阶段没有对气管恶性肿瘤患者诊疗的相关指南，但是从本次研究和既往研究得出的结论来看，对于初次诊断原发性气管恶性肿瘤的患者，在无相对手术禁忌证的情况下应首选根治性手术治疗，在术中保证切缘阴性是提高术后生存率和降低复发率的关键；若无法行根治手术，局部切除肿瘤也会使患者受益；并且研究表明无论是否手术均应对患者辅以放射治疗。
综上所述，原发性气管恶性肿瘤由于其发病率低，缺少相应指南和预后相关的大型研究和报道，对于其治疗方式的选择和预后的监测一直是胸外科医生的一项难题。本研究基于 SEER 数据库的临床数据和 Cox 回归结果并应用 R 软件构建其可视化预后的预测模型，具有较高的准确性和预测价值，可为临床医生对原发性气管恶性肿瘤患者的治疗方案选择提供辅助指导价值，对高危患者的筛选和后续个体化诊疗方案的指导及预后随访监测具有重要临床意义。
利益冲突：无。
作者贡献：颜维剑负责论文设计、数据整理、论文撰写与修改；冯海明和赵晔负责数据整合与分析；李斌和王成负责论文审阅与修改。
原发性气管肿瘤是罕见的上呼吸道恶性肿瘤之一，约占呼吸道恶性肿瘤的 2% 和所有恶性肿瘤的 0.03%，年发病率约为 1/1 000 000[1-2]。气管恶性肿瘤最常见的组织学亚型是鳞状细胞癌，占所有原发性气管恶性肿瘤的 50%～60%，其次为腺样囊性癌，占 10%～15%[3]。原发性气管恶性肿瘤缺乏典型的临床症状，其临床症状和体征与肿瘤发生部位相关，最常见的临床表现是劳累型呼吸困难（71%）、咳嗽（40%）、咯血（34%）和喘息（19.5%），胸部气管恶性肿瘤还可以有胸痛的表现，其经常被误诊为哮喘发作、慢性阻塞性肺疾病或肺炎[1, 4-5]。由于其发病率低，缺乏典型临床表现，约有超过 10% 的患者在确诊时已处于肿瘤晚期，错失最佳治疗时间导致预后不良[6]。目前为止，国内尚缺乏针对原发性气管恶性肿瘤临床病理特征及预后不良因素的相关研究和报道，本研究通过回顾性分析 1975～2016 年美国国立癌症研究所监测、流行病学和结果数据库（Surveillance，Epidemiology，and End Results，SEER）中确诊为原发性气管恶性肿瘤患者的数据，分析其临床特征，并研究其预后的相关因素，基于生存分析结果绘制原发性气管恶性肿瘤患者的预后列线图，以期帮助临床医师根据患者临床特征的不同制定个体化治疗方案，并为患者的预后监测提供参考价值。
1 资料与方法
1.1 临床资料
本研究选自 SEER 数据库中诊断为原发性气管恶性肿瘤的患者数据。该数据库由美国国立癌症研究所建立，覆盖美国 28% 的人口，记录美国部分州县近 40 年的肿瘤患者信息，为临床研究提供数据，并为临床医生提供相关的诊疗建议[7]。通过 SEER*Stat 软件检索 SEER 数据库中 1975～2016 年病理诊断为原发性气管恶性肿瘤的 557 例患者。
共纳入 12 个临床相关因素：确诊时患者年龄、性别、种族、肿瘤分级、组织学类型、手术类型、术中淋巴结清扫情况、肿瘤大小、肿瘤浸润深度、是否化疗、是否放疗及淋巴结转移情况。记录患者因患原发性气管恶性肿瘤死亡的时间。
1.2 纳入和排除标准
纳入标准：（1）SEER 数据库中病理确诊为气管恶性肿瘤患者；（2）所有患者均为肿瘤特异性死亡；（3）随访信息完整无缺失。排除标准：（1）死亡证明或尸检证明死亡原因为气管恶性肿瘤之外原因的患者；（2）气管恶性肿瘤不是第一原发肿瘤的患者；（3）随访信息不完整。
1.3 SEER 数据库中数据定义
SEER 数据库中数据由 EOD4、EOD10 和 CS 编码系统定义[7]。本研究通过肿瘤浸润深度对纳入研究的患者进行重新分组，根据每个编码系统的描述和定义，将 Extension x（Ex）定义为原发肿瘤浸润深度未知或无法评估；Extension 1（E1）定义为原发肿瘤局限在气管内；Extension 2（E2）定义为原发肿瘤累及气管全层并侵犯周围结缔组织，包括主动脉弓、奇静脉、无名静脉、颈动脉鞘、颈总动脉、颈静脉弓、膈神经、气管前筋膜、喉返神经、锁骨下动脉和迷走神经的肿瘤；Extension 3（E3）定义为原发肿瘤累及气管全层并侵犯邻近器官或其它结构，包括环状软骨、食管、脏层胸膜、壁层胸膜、左和/右侧主支气管、胸骨、胸腺、甲状腺和脊柱；见表1。
表1
原发性气管恶性肿瘤的肿瘤浸润深度和区域淋巴结受累的定义
区域淋巴结受累分为以下几类：Nx 定义为区域淋巴结受累未知或无法评估；N0 定义为区域淋巴结未受累；N1 定义为区域淋巴结受累，包括纵隔淋巴结、气管前淋巴结、气管旁淋巴结和食管旁淋巴结；见表1。
1.4 统计学分析
本研究采用 SPSS 22.0 和 R 3.6.2 软件进行分析，计数资料用百分数（%）表示，采用 Kaplan-Meier 法计算生存率和中位生存时间并绘制生存曲线。采用 SPSS 软件对变量进行单因素和多因素 Cox 回归分析。基于多因素回归结果，使用 R 软件中的 rms 软件包绘制 Nomogram 列线图，并计算一致性指数（C-index）。绘制校准图和 ROC 曲线评价模型预测能力。C-index 范围为 0.50～1.00，数值越高表明该模型区分度越好。ROC 曲线下面积（AUC）范围为 0.50～1.00，AUC 数值越高表明该模型预测能力越好。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 肿瘤特异性生存率情况
557 例原发性气管恶性肿瘤患者的中位生存期为 21 个月（95%CI 14.666～27.334），1 年、3 年和 5 年的肿瘤总生存率分别为 59.1%±2.1%、42.5%±2.1% 和 35.4%±2.2%；见图1。
图1
原发性气管恶性肿瘤患者的肿瘤特异性生存率
2.2 一般资料
本次研究共纳入 557 例患者。其中年龄≤50 岁的患者 89 例（16.0%），>50～70 岁的患者 267 例（47.9%），>70 岁的患者共 201（36.1%）例；男 330 例（59.2%）、女 227 例（40.8%）；白种人共 438 例（78.6%），黑种人 73 例（13.1%），其他种族患者 46 例（8.3%）。557 例患者中大部分诊断为鳞状细胞癌，共 328 例（58.9%）；其次是腺样囊性癌，共 134 例（24.1%），其它病理类型包括小细胞癌 24 例、大细胞癌 14 例、粘液样骨软骨瘤 14 例、腺癌 13 例、粘液样表皮癌 12 例、类癌 5 例、血管肉瘤 4 例、腺鳞癌 3 例、上皮肌癌 3 例、滑膜肉瘤 2 例血管肉瘤 1 例。分化程度未知或无法评估的患者共 251 例（45.1%），高分化、中分化、低分化和未分化患者分别为 41 例（7.4%）、124 例（22.3%）、123 例（22.1%）和 23 例（3.2%）。557 例患者中有 306 例（54.9%）未行手术治疗，行肿瘤局部切除和根治性手术切除的患者分别为 143 例（25.7%）和 108 例（19.4%）。局部切除手术包括光动力疗法、局部肿瘤电灼疗法和冷灼疗法、息肉切除、激光切除、减瘤手术和肿瘤活检术。术中淋巴结清扫情况方面，有 496 例（89.0%）患者未清扫淋巴结，清扫淋巴结组数≤3 组的患者有 31 例（5.6%），≥4 组的患者有 30 例（5.4%）。接受放射治疗的患者共 298 例（53.5%），接受化学治疗的患者 162 例（29.1%）。肿瘤大小无法评估或未知共 230 例（41.3%），<3 cm、3～<5 和≥5 cm 的患者分别为 194 例（34.8%）、94 例（16.9%）和 39 例（7.0%）。肿瘤浸润深度根据表1 中的定义 Ex、E1、E2 和 E3 患者分别为 164 例（29.4%）、166 例（29.8%）、79 例（14.2%）和 148 例（26.6%）。区域淋巴结受累根据表1 中的定义 Nx、N0 和 N1 分别为 357 例（64.1%）、102 例（18.3%）和 98 例（17.6%）；见表2。
表2
原发性气管恶性肿瘤患者的一般特征
2.3 单因素和多因素 Cox 回归结果分析
单因素 Cox 回归分析结果显示，影响原发性气管恶性肿瘤患者预后的危险因素为年龄、组织学类型、分化程度、手术方式、淋巴结清扫范围、放疗、化疗、肿瘤大小、浸润深度和区域淋巴结受累。将以上 10 个危险因素再次纳入并行多因素 Cox 回归分析结果显示年龄、组织学类型、手术、放疗、肿瘤大小、浸润深度和区域淋巴结受累是影响原发性气管恶性肿瘤患者预后的危险因素；见表3。
表3
影响原发性气管恶性肿瘤预后的单因素和多因素 Cox 回归结果分析
2.4 Nomogram 预测模型建立
通过对原发性气管恶性肿瘤预后影响因素的可视化分析，基于多因素 Cox 回归分析的结果，纳入年龄、组织学类型、手术、放疗、浸润深度、肿瘤大小和区域淋巴结受累 7 个影响预后的因素，每种因素亚组中原发性气管恶性肿瘤患者的总生存率见图2。基于以上 7 个危险因素构建 Nomogram 列线图预测模型，C-index 为 0.775，95%CI 为 0.751～0.799；见图3。对该列线图进行验证，预测值同实际值基本一致，表明本预后模型的 1 年、3 年和 5 年校准曲线的预测生存率和实际生存率之间具有良好一致性；见图4。应用 ROC 曲线分析评估列线图模型预测原发性气管恶性肿瘤患者预后的效率，1 年、3 年和 5 年预测模型的曲线下面积分别为 0.837、0.827 和 0.836，说明该列线图模型预测准确性较好；见图5。
图2
不同危险因素亚组间原发性气管恶性肿瘤患者的总生存率
图3
原发性气管恶性肿瘤患者生存预测列线图
图4
Nomogram 预测模型的 1、3、5 年的校准曲线
图5
ROC 曲线评价原发性气管恶性肿瘤患者 Nomogram 模型的预测价值
3 讨论
原发性气管恶性肿瘤是上呼吸道罕见的恶性肿瘤之一，由于其发生率低、临床症状不典型且难以通过胸部 X 线片这种普遍筛查胸部疾病的方式发现，因此气管肿瘤患者在就诊时往往已经错失最佳治疗时间而导致预后不良[8]。目前对于原发性气管恶性肿瘤最常用的辅助诊断方式是支气管镜检查和胸部增强 CT，气管镜检查不仅可以在内镜下清晰看到气管病变的位置、形态，对于早期的气管恶性肿瘤还可以在内镜下治疗。尽管已有少数关于气管恶性肿瘤的个案报道、综述和相关手术技巧的研究，但是缺乏针对其临床特征和预后不良因素的大型回顾性研究。本研究通过对 1975～2016 年 SEER 数据库中诊断为原发性气管恶性肿瘤的 557 例患者的临床特征及预后因素的分析，发现年龄、组织学类型、是否放疗、是否手术、肿瘤浸润深度、是否有局部淋巴结受累和肿瘤大小 7 个因素是影响患者预后的因素，并基于以上因素构建预测原发性气管恶性肿瘤患者 1 年、3 年和 5 年生存率的列线图模型。
组织学类型对原发性气管恶性肿瘤患者的预后影响显著，常见的病理类型以鳞状细胞癌和腺样囊腺癌多见，约占所有类型的 60%[9]。本研究中纳入的 557 例原发性气管恶性肿瘤患者中鳞状细胞癌共 328 例（58.9%），腺样囊性癌 134 例（24.1%），其它类型的肿瘤 95 例，这个结果与既往研究大致一致。研究发现鳞状细胞癌的预后远不及腺样囊性癌患者，Urdaneta 等[3]的研究表明鳞状细胞癌患者的 5 年总生存率为 13%，而腺样囊性癌患者的 5 年生存率可以达到 74%，并且鳞状细胞癌是原发性气管恶性肿瘤患者术后预后不良的独立危险因素。本研究也得到了相同的结果，与腺样囊性癌患者相比，鳞状细胞癌和其它组织学类型的患者在 Nomogram 中评分更高，且其和原发性气管恶性肿瘤患者的预后不良独立相关。这与两种组织学类型的生长方式有很大的联系，鳞状细胞癌多见于中老年男性患者，大多有吸烟史，肿瘤进展较快，气管镜检查时常发现肿瘤组织呈不规则的气管内病变，质脆易出血。鳞状细胞癌患者在就诊时大多处于疾病晚期，病变广泛且远处转移较多见，多数患者已无手术治疗的机会，这是鳞状细胞癌患者预后较差的主要原因；而腺样囊性癌患者的年龄分布较广，生长速度较其它恶性肿瘤缓慢，气管内病变较光滑，手术切除率高，预后相对较好[10]。但是腺样囊性癌通常会沿气管环周纵向浸润，局部切除时很难保证切缘阴性，Honings 等[11]的研究发现，在接受手术治疗的 108 例腺样囊性癌患者中，肿瘤局限在气管内的只占 15%，侵犯气管全层的占 85%，20% 的肿瘤侵犯邻近器官，术后病理显示气管切除残端阳性率可高达 55%，因此对于可手术切除的腺样囊性癌患者，在术中保证切缘阴性是提高术后患者生存率和降低复发率的关键。
本研究中接受放疗的患者 1 年、3 年和 5 年总生存率均高于未接受放疗的患者，这表明无论手术与否，放疗均是原发性气管恶性肿瘤患者最佳的辅助治疗方式。术后放疗可通过减少局部肿瘤复发的概率提高患者总生存率，Xie 等[12]的研究发现对于接受手术治疗的气管恶性肿瘤患者即使在切缘阴性的情况下，术后放疗也会提高鳞状细胞癌患者的生存率。虽然鳞状细胞癌相比较其它组织学类型的肿瘤对放疗更加敏感，但是研究发现术后辅助放疗也会降低囊腺样癌患者肿瘤的复发率。尽管晚期和无法手术切除的肿瘤患者总体预后不佳，但是放疗仍是其一线治疗方式，可以有效缓解晚期患者的气道梗阻症状，据报道放疗可缓解约 75% 的患者咯血和气道阻塞症状，超过一半的患者呼吸困难和咳嗽症状可以得到有效改善[13]。研究[14]发现适当剂量的放疗可提高非手术患者 25%～30% 的 5 年生存率。因此对于一般状况良好的不可手术切除的晚期患者和可切除但尚不适合手术的患者，应将放疗作为首选治疗选择。腔内近距离放疗是继体外放疗之后的一种附加疗法，可以更好地控制局部肿瘤，近距离放疗时导管在气管腔内的中心位置使剂量可以均匀分布，并可防止高接触剂量进入气管黏膜[15]。
本研究发现未接受手术治疗是原发性气管恶性肿瘤预后不良的危险因素。原发性气管恶性肿瘤大多进展缓慢，转移多发生在疾病的晚期，因此对于无手术禁忌证和存在急性气道梗阻症状的患者均应积极行外科手术治疗。对于早期病变，最佳选择应为完整肿瘤切除并一期气道重建，对于存在气道梗阻的晚期患者则可行局部肿瘤切除、经内镜气管内微波、二氧化碳激光、电灼、氩气刀以及气管支架植入等治疗手段，达到解除气道梗阻症状和姑息治疗延长患者生存期的目的[16-17]。外科手术方式根据肿瘤位置、长度、浸润深度的不同可选择局部肿瘤切除、窗型切除、气管袖状切除端-端吻合等不同术式[18]。本研究中发现行根治性手术治疗的患者预后较局部切除和未手术治疗的患者较好，这与 Wang 等[19]的研究结果一致。大多数研究[20]表明，手术治疗是原发性气管鳞状细胞癌患者的首选治疗，并且在术后辅助放射治疗会大幅度提高 R1 切除患者的远期生存率。Gaissert 等[21]的研究发现，接受手术治疗的气管恶性肿瘤患者 5 年生存率>50%，而未行手术治疗的患者 5 年生存率仅为 10%。此外，我们的研究中还发现，与接受局部切除手术的患者相比较，行根治性手术患者的生存率更高，这与行局部切除手术的患者肿瘤较晚有一定的关系。根治性手术要求完整切除病变的气管并行端-端吻合并清扫局部淋巴结，手术难度较大，且对于可切除气管的长度长久以来没有定论。最初的研究[22]认为对于累及气管全长的 50% 以上的肿瘤，气管切除重建后由于吻合口张力过高，术后死亡率较高。随着外科技术的进展现可通过游离肺门、松解下肺韧带、游离颈部气管前后间隙和切开心包松解肺动静脉等方式使可切除气管的最长长度达到 6.8 cm[23]。虽然现阶段没有对气管恶性肿瘤患者诊疗的相关指南，但是从本次研究和既往研究得出的结论来看，对于初次诊断原发性气管恶性肿瘤的患者，在无相对手术禁忌证的情况下应首选根治性手术治疗，在术中保证切缘阴性是提高术后生存率和降低复发率的关键；若无法行根治手术，局部切除肿瘤也会使患者受益；并且研究表明无论是否手术均应对患者辅以放射治疗。
综上所述，原发性气管恶性肿瘤由于其发病率低，缺少相应指南和预后相关的大型研究和报道，对于其治疗方式的选择和预后的监测一直是胸外科医生的一项难题。本研究基于 SEER 数据库的临床数据和 Cox 回归结果并应用 R 软件构建其可视化预后的预测模型，具有较高的准确性和预测价值，可为临床医生对原发性气管恶性肿瘤患者的治疗方案选择提供辅助指导价值，对高危患者的筛选和后续个体化诊疗方案的指导及预后随访监测具有重要临床意义。
利益冲突：无。
作者贡献：颜维剑负责论文设计、数据整理、论文撰写与修改；冯海明和赵晔负责数据整合与分析；李斌和王成负责论文审阅与修改。
