支气管肺癌，简称肺癌，虽然近些年在治疗方式上有了突破性的进展，如靶向治疗和免疫治疗等，并且取得了较为满意的效果，但肺癌仍是世界上发病率和病死率最高且最为常见的恶性肿瘤[1]。随着对肺癌肿瘤细胞的形态学、病理组织学及免疫组化等临床病理学特征的深入研究，目前已经发现了很多可以预测预后和指导治疗的病理学特征和生物学指标。2015 年 Kadota 等[2]首次提出气腔播散（STAS）的概念，同年世界卫生组织（WHO）肺肿瘤组织学分类提出，STAS 是指在肺腺癌（ADC）中，癌细胞以微乳头、实性细胞簇或单个癌细胞的形式离开原发灶，通过气腔在肿瘤的主病灶边界向正常组织扩散[3]。然而，近些年的研究表明根据病理特征对 STAS 的进一步分类有所不同。在 Shiono 等[4]的研究中，STAS 的等级根据散布的细胞或者簇的数量进行分组，1～4 个癌细胞或者簇为低 STAS，>4 个癌细胞或者簇分至高 STAS 组。STAS 的另一种分类由 Warth 等[5]提出，他们根据 STAS 与原发灶之间的距离分为 2 组，他们将距肿瘤主病灶不超过 3 个肺泡的位置的实性细胞簇定义为局限性 STAS，将距离肿瘤主病灶超过 3 个肺泡以上的实性细胞簇称为广泛性 STAS。另一项研究[6]则通过半定量分析也提出了类似的 STAS 分类方式。目前经典的判断肿瘤浸润的标准主要有：（1）癌细胞呈非贴壁形式生长：乳头状、微乳头、腺泡状、实性；（2）出现肺间质浸润；（3）侵犯脉管和胸膜[7]。而 STAS 并不属于以上几种浸润标准，越来越多的研究[2, 4, 8-10]表明 STAS 是 ADC 的一种新的浸润方式。Kadota 等[2]认为 STAS 是 ADC 并行肺叶局部切除术的患者的不良预后因素，但不是肺叶切除术患者的不良预后因素。其次 Lu 等[8-10]的研究认为在肺鳞癌患者，STAS 也是影响预后的不良预后因素，而 Uruga 等[6, 8, 11]的研究表明 STAS 的存在对于肺癌患者 5 年 OS 和 RFS 预后更差。因此，我们将探讨 STAS 作为 NSCLC 预后指标的潜在作用。
1 材料与方法
1.1 检索策略
计算机检索 PubMed，EMbase，Web of Science 数据库，检索时限为建库至 2019 年 11 月。英文关键词包括：lung cancer、pulmonary neoplasms、lung neoplasm、pulmonary cancers、cancer of lung、non-small cell lung cancer、STAS、spread through air space、spread through air spaces 等。并手动搜索了原始文章和相关文章的参考列表以保证查全率。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：（1）研究对象均为 NSCLC 且与 STAS 相关的患者，并经术后病理诊断；（2）患者接受了根治性手术切除；（3）STAS 包含总生存期（OS）和/或无复发生存期（RFS）相关性的报道。排除标准：（1）小细胞肺癌或肺良性肿瘤；（2）来自原发癌以外器官的转移性癌；（3）接受术前新辅助放化疗或手术切除不完全的患者；（4）非临床研究或研究资料不足，无法评估危险比（HR）和 95% 置信区间（95%CI）；
1.3 数据提取与质量评价
为了验证提取数据的准确性，由两位作者（刘聪/蒋锐沅）从符合条件的研究中独立提取数据，使用标准化的数据汇编形式，且分歧通过讨论解决。对于所有纳入的研究，收集了以下信息：第一作者，出版年，地区，样本量，性别，年龄，患有 STAS 的患者，手术方式，病理类型，临床分期。纽卡斯-渥太华量表（NOS）用于评估每个纳入的研究质量，NOS 由 3 部分构成：选择（0～4 分）；可比性（0～2 分）；结果评估（0～3 分）。NOS 得分≥6 分被视为高质量的研究。具体的检索流程图如图 1。
图1
文献筛选检索流程图
1.4 统计学分析
SPSS 21.0 版本软件用于一般数据分析，STATA 15.0 版本软件用于 Meta 分析。直接从每项研究中提取了 HR 和 95%CI，HR>1 则表明存在 STAS 的肺癌患者的预后较差。Q 检验和 I2 用于检测不同研究的异质性，若 P<0.05 或 I2>50% 表明存在较明显异质性，则使用随机效应模型计算合并效应；若 P>0.05 或 I2<50% 表明异质性较小，则使用固定效应模型计算合并效应。根据研究地区、中位年龄、手术方式、病理类型及临床分期进行亚组分析，以了解异质性的来源。Begg 检验和 Egger 检验用以评估发表偏移[12-13]。双侧 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 合格研究的选择和纳入研究基本特征
初步检索出 161 篇文献，根据纳入和排除标准，最终纳入了 12 篇文献[2, 6, 8-11, 14-20]，共 16 项研究，4 647 例患者。所有研究均为回顾性研究，有 10 项研究仅包含Ⅰ期肺癌，有 1 项研究仅包含Ⅲ期肺癌，而有 5 项研究包含了Ⅰ～Ⅲ期肺癌。就病理类型而言，ADC 和 SQCC 为最常见的两种组织类型。所有研究阐明了 STAS 与 RFS 和（或）OS 之间的关联。根据质量评估表，12 项研究的质量得分为 7 分，剩下 4 项研究为 6 分。所纳入研究的具体基本信息如表 1。
表1
纳入文章基本特征
2.2 STAS 与 RFS
RFS 合并效应值共纳入 16 项研究，共 4 647 例患者。STAS 的存在与更差的 RFS 相关（HR=1.89，95%CI 1.61～2.23，P<0.001）；见图 2。尽管异质性检验结果提示异质性不明显（I2=28.5%，P=0.138），我们仍根据以下几项纳入研究的相关临床特征进行了亚组分析，以获得更多的见解；见表 2。值得注意的是，根据手术方式进行的亚组分析结果表明，在进行肺叶局部切除术的患者中 STAS 的存在与较差的 RFS 存在显著相关（HR=3.29，95%CI 2.06～5.25，I2=0.0%）；同样，根据病理组织学类型进行的亚组分析表明，病理组织学类型为 ADC 的患者中 STAS 的存在与较差的 RFS 存在显著相关（HR=2.24，95%CI 1.73～2.91，I2=27.5%）。敏感性分析用以评估 RFS 的稳定性，研究结果表明减少任何一项研究并不会对合并的 HR 产生重大影响，漏斗图可以简单而直观地看出是否有发表偏移，不对称的漏斗图提示了潜在的发表偏移；见图 3。因此我们进一步进行了 Begg 检验和 Egger 检验（Begg 检验：P=0.005，Egger 检验：P<0.001），提示有统计学意义。使用了剪补法评估发表偏移，在补充 5 个文献后漏斗图对称，无发表偏倚，但是剪补前后效应值和置信区间都变化较大，表明可能存在发表偏倚。
图2
STAS 与 RFS 相关性的 Meta 分析
表2
STAS 与 RFS 相关性的亚组分析
图3
STAS 与 RFS 相关性的漏斗图
2.3 STAS 与 OS
OS 合并效应值纳入 10 项研究，共 2 968 例患者。结果显示 STAS 的存在与更差的 OS 相关（HR=2.25，95%CI 1.79～2.84，P<0.001）；见图 4。异质性检验表明异质性不明显（I2=27.5%，P=0.191），同样根据研究地区、中位年龄、手术方式、病理类型、临床分期进行了亚组分析；见表 3。根据手术方式进行的亚组分析表明，在进行肺叶局部切除术的患者中 STAS 的存在与较差的 OS 存在显著相关（HR=3.8，95%CI 2.25～6.42，I2=0.0%），而在进行肺叶切除术的患者中未显示显著差异（HR=1.66，95%CI 1.13～2.44，I2=0.0%）。同样，根据病理组织学类型进行的亚组分析表明，病理组织学类型为 ADC 的患者中 STAS 的存在与较差的 OS 存在显著相关（HR=2.69，95%CI 1.87～3.87，I2=38.1%），而在 SQCC 的患者中未显示显著差异（HR=1.75，95%CI 1.26～2.44，I2=0.0%）。同样进行了敏感性分析，结果提示单项研究不影响合并的 HR。合并效应值后做出的漏斗图不对称；见图 5。进一步进行了 Begg 检验和 Egger 检验（Begg 检验：P=0.075，Egger 检验：P=0.001），两者不一致时以 Egger 检验为准，而在补充 3 个文献后漏斗图对称，无发表偏倚，但是剪补前后效应值和置信区间都变化较大，表明可能存在发表偏倚。
图4
STAS 与 OS 相关性的 Meta 分析
表3
STAS 与 OS 相关性的亚组分析
图5
STAS 与 OS 相关性的漏斗图
3 讨论
本 Meta 分析纳入 16 项研究，共 4 647 例患者，存在 STAS 的患者为 1 424 例（30.6%），表明在 NSCLC 患者中，STAS 的存在与更差的 5 年 RFS 显著相关（HR=1.89，95%CI 1.61～2.23，P<0.001）；另外，其中 10 项研究表明存在 STAS 的 NSCLC 患者在接受手术治疗后仍有着较差的 5 年 OS（HR=2.25，95%CI 1.79～2.84，P<0.001）。考虑到所有这些因素，手术治疗的 NSCLC 患者中 STAS 的存在可能是对复发有着重要影响的危险因素，并对临床决策提供指导。在我们所纳入的研究中，来自 3 项研究[2, 14-15]的 1 254 例肺叶切除术组患者中，有 364 例患者存在 STAS，而 STAS 患者与非 STAS 患者相比，5 年 RFS 更短（HR=1.58，95%CI 1.11～2.24）。事实上，Kadota 等认为在接受肺叶切除术的患者中 STAS 对预后的影响仍存在争议，他们认为 STAS 是Ⅰ期 ADC 并接受肺叶局部切除术的患者的不良预后因素，但对接受肺叶切除术的患者的影响不显著。此外，Kadota 等[21]的另一项研究表明有限的肺叶切除与肺叶切除术相比，局部复发的风险显著更高，但对于远处复发没有统计学差异，即 STAS 可能对局部复发的风险影响最大。Eguchi 等[22]认为在 T1 期 ADC 且 STAS 阳性的患者中，肺叶切除术较局部切除术可取得更好的预后，更适合早期 ADC 且 STAS 阳性的患者。然而，在 Dai 等[11]的研究中，行肺叶切除术的患者中，STAS 仍对复发和生存产生不利影响，其认为 STAS 阳性且肿瘤大小在 2～3 cm 的 ADC 患者对比 STAS 阳性（或阴性）的Ⅰb 期患者的预后更差，表明 STAS 可能是一个升级病理分期的危险因素。以上报道的研究对象均为 ADC 患者，在研究对象为Ⅰ期 SQCC 的研究中，无论手术方式为肺叶切除术或限制性肺叶切除术的患者中，STAS 均与较差的 RFS 相关，但对 OS 的影响在限制性肺叶切除术中更为明显[9]。在无论病理分期的 SQCC 患者中，STAS 也被证明是造成更差预后的危险因素，但对不同类型的手术的影响在不同的研究中不一致[8-10]。在我们纳入的研究中，3 项研究对象为 SQCC 患者的研究同样认为 STAS 与复发及预后相关。Lu 等[8]的研究中约 1/3 的 SQCC 患者存在 STAS，且与肺癌的特定结局相关，即 STAS 是最有预后价值的 SQCC 组织学发现之一。Yanagawa 等[9]认为 STAS 是造成Ⅰ期 SQCC 患者更差的 5 年 RFS 和 OS 的不良预后因素，但对Ⅱ期和Ⅲ期 SQCC 并接受手术治疗的患者的预后影响不具有统计学意义。Kadota 等[10]认为 STAS 与侵袭性病理行为有关，例如淋巴结转移发生率增加、病理分期提高、淋巴管侵犯增多，并发现 STAS 患者发生局部区域和远处复发的风险显著增加，且被证明是影响 RFS 在 SQCC 中最重要的预后因子之一。我们认为，不管何种手术方式，STAS 是复发的独立危险因素。来自 3 项研究的 423 例肺叶局部切除术组患者中，有 120 例患者存在 STAS，而这些 STAS 患者与非 STAS 患者相比，5 年 RFS 更短（HR=3.29，95%CI 2.06～5.25）。另外，Travis 等[23]的研究表明，STAS 阳性患者中，以微乳头和实性癌巢成分为主的病灶进行限制性肺叶切除的预后较差，而以游离癌细胞成分为主的预后则相对较好。
在 2011 年，国际肺癌研究协会（AISLC）对 ADC 进行了新的分类，建议将微乳头为主的 ADC 作为一种新的病理组织学亚型，因为其可能会对预后产生不良影响[7]。2013 年，Onozato 等[24]提出“肿瘤岛（tumor islands）”的概念，定义为肺泡内分离的大量聚集的癌细胞，肿瘤岛具有高度侵袭性，与主要肿瘤病灶的距离间隔为几个肺泡以上，但肿瘤岛与主要肿瘤病灶仍相连，并且与组织学模式、吸烟和 KRAS 基因阳性突变显著相关，也与早期 ADC 的不良预后相关。2015 年，Kadota 等[2]首次提及 STAS，认为 STAS 是Ⅰ期 ADC 并接受肺叶局部切除术的患者的不良预后因素，但不包括肺叶切除术患者组。Ren 等[14]认为对于术后病理分期为Ⅰa 期的 ADC 患者，STAS 是造成不良预后的危险因素，且 STAS 偶尔会存在于残留的肺段中。Shiono 等[16]则认为在接受肺癌完全切除的病理Ⅰ期患者中，STAS 患者倾向于发生局部复发和肺转移。以上研究均针对的是早期 ADC 患者，而 Terada 等[17]则将研究对象放在Ⅲ（N2）期 ADC 患者上，他们的数据显示 STAS 阳性率为 60.5%（46/76），相比于其它研究对象为Ⅰ期 ADC 患者的 STAS 阳性率更高，并表明 STAS 浸润模式的存在是Ⅲ期（N2）ADC 复发的重要危险因素。值得一提的是，在一篇最近的研究中，提到 STAS 与隐匿性淋巴结转移（occult lymph node metastasis，ONM）的关系，Vaghjiani 等[25]认为在Ⅰa 期 ADC 患者中，ONM 因为很小且经常位于肺内淋巴结而很难被发现，特别是肺叶局部切除术患者中，但 STAS 可以有效的预测 ONM 在Ⅰa 期 ADC 患者的存在，并可以根据手术切除范围和手术类型对复发风险进行分层。
尽管近年来对 STAS 的研究不断深入，也存在着一些尚有争议的问题。比如一些在手术或病理切片过程中的混杂因素可能会造成 STAS 的误诊，“经刀表面传播（spread through a knife surface）”就是其中之一，既人为造成的来自肺组织的疏松组织碎片切片[26]。Blaauwgeers 等[26]评估了第一次使用清洁刀切割的组织块和先前使用过的刀切割的组织块中的肿瘤簇，发现在随后的标本中，气腔中存在疏松的组织碎片的频率更高。锯齿状或线形边缘的存在表明肿瘤簇是 STAKS 而不是 STAS 的可能性更大。然而，Kadota 等[2]和 Warth 等[5]证明 STAS 不是人为造成的并给出判定 STAS 和人为造成的标准。但到目前为止，还没有任何被广泛接受的理论来解释 STAS 存在与发展的机制。其次，关于 STAS 的诊断基本都是通过术后病理确定的，但是目前没有有效或可靠的方法能在术中冰冻切片中检测 STAS，以及在我们所能查到的有限研究中未能找到在术前可检测 STAS 存在的可靠方法[27]。另外，如先前的研究显示，行手术切除的患者中，STAS 是造成更差 RFS 和（或）OS 的不良预后因素，但对于 STAS 阳性患者在手术治疗后是否需要二次手术或进一步的辅助治疗目前没有相关研究。
需要强调的是，我们的研究首先因为样本量有限、样本错误可能导致统计误差；其次，因为没有原始数据，我们无法分析 STAS 与病理组织学亚型、免疫组化、常见基因突变等的关系；第三，我们研究的对象为 NSCLC 患者，今后需对小细胞肺癌患者进行进一步分析以完善我们的结论；最后，大多数纳入研究为阳性结果，我们可能会错过一些取得阴性结果的研究或者暂未发表的文章，这会对我们的研究造成不可避免的发表偏移可能。
综上，我们的研究表明 STAS 是导致 NSCLC 患者预后更差的 5 年 OS 和 RFS 的不良预后因素，其中在病理类型为 ADC、早期肺癌等方面影响显著，另外无论外科手术方案为肺叶切除或局部切除的患者中，STAS 的存在均对预后造成更差影响，但在地区、年龄等方面无明显差异。总之，STAS 是 NSCLC 患者外科手术治疗的重要预后指标之一，应该给予足够的重视并记录在病理报告中，用以指导综合治疗及评估患者预后。今后需要更多的设计合理且规模较大的研究来完善结论。
利益冲突：无。
作者贡献：刘聪负责论文设计、实施研究、数据整理与 分析、论文撰写与修改；蒋锐沅负责论文审阅与修改；王守峰负责实施研究；苏刘福负责数据整理与分析；茅乃权负责论文设计。
支气管肺癌，简称肺癌，虽然近些年在治疗方式上有了突破性的进展，如靶向治疗和免疫治疗等，并且取得了较为满意的效果，但肺癌仍是世界上发病率和病死率最高且最为常见的恶性肿瘤[1]。随着对肺癌肿瘤细胞的形态学、病理组织学及免疫组化等临床病理学特征的深入研究，目前已经发现了很多可以预测预后和指导治疗的病理学特征和生物学指标。2015 年 Kadota 等[2]首次提出气腔播散（STAS）的概念，同年世界卫生组织（WHO）肺肿瘤组织学分类提出，STAS 是指在肺腺癌（ADC）中，癌细胞以微乳头、实性细胞簇或单个癌细胞的形式离开原发灶，通过气腔在肿瘤的主病灶边界向正常组织扩散[3]。然而，近些年的研究表明根据病理特征对 STAS 的进一步分类有所不同。在 Shiono 等[4]的研究中，STAS 的等级根据散布的细胞或者簇的数量进行分组，1～4 个癌细胞或者簇为低 STAS，>4 个癌细胞或者簇分至高 STAS 组。STAS 的另一种分类由 Warth 等[5]提出，他们根据 STAS 与原发灶之间的距离分为 2 组，他们将距肿瘤主病灶不超过 3 个肺泡的位置的实性细胞簇定义为局限性 STAS，将距离肿瘤主病灶超过 3 个肺泡以上的实性细胞簇称为广泛性 STAS。另一项研究[6]则通过半定量分析也提出了类似的 STAS 分类方式。目前经典的判断肿瘤浸润的标准主要有：（1）癌细胞呈非贴壁形式生长：乳头状、微乳头、腺泡状、实性；（2）出现肺间质浸润；（3）侵犯脉管和胸膜[7]。而 STAS 并不属于以上几种浸润标准，越来越多的研究[2, 4, 8-10]表明 STAS 是 ADC 的一种新的浸润方式。Kadota 等[2]认为 STAS 是 ADC 并行肺叶局部切除术的患者的不良预后因素，但不是肺叶切除术患者的不良预后因素。其次 Lu 等[8-10]的研究认为在肺鳞癌患者，STAS 也是影响预后的不良预后因素，而 Uruga 等[6, 8, 11]的研究表明 STAS 的存在对于肺癌患者 5 年 OS 和 RFS 预后更差。因此，我们将探讨 STAS 作为 NSCLC 预后指标的潜在作用。
1 材料与方法
1.1 检索策略
计算机检索 PubMed，EMbase，Web of Science 数据库，检索时限为建库至 2019 年 11 月。英文关键词包括：lung cancer、pulmonary neoplasms、lung neoplasm、pulmonary cancers、cancer of lung、non-small cell lung cancer、STAS、spread through air space、spread through air spaces 等。并手动搜索了原始文章和相关文章的参考列表以保证查全率。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：（1）研究对象均为 NSCLC 且与 STAS 相关的患者，并经术后病理诊断；（2）患者接受了根治性手术切除；（3）STAS 包含总生存期（OS）和/或无复发生存期（RFS）相关性的报道。排除标准：（1）小细胞肺癌或肺良性肿瘤；（2）来自原发癌以外器官的转移性癌；（3）接受术前新辅助放化疗或手术切除不完全的患者；（4）非临床研究或研究资料不足，无法评估危险比（HR）和 95% 置信区间（95%CI）；
1.3 数据提取与质量评价
为了验证提取数据的准确性，由两位作者（刘聪/蒋锐沅）从符合条件的研究中独立提取数据，使用标准化的数据汇编形式，且分歧通过讨论解决。对于所有纳入的研究，收集了以下信息：第一作者，出版年，地区，样本量，性别，年龄，患有 STAS 的患者，手术方式，病理类型，临床分期。纽卡斯-渥太华量表（NOS）用于评估每个纳入的研究质量，NOS 由 3 部分构成：选择（0～4 分）；可比性（0～2 分）；结果评估（0～3 分）。NOS 得分≥6 分被视为高质量的研究。具体的检索流程图如图 1。
图1
文献筛选检索流程图
1.4 统计学分析
SPSS 21.0 版本软件用于一般数据分析，STATA 15.0 版本软件用于 Meta 分析。直接从每项研究中提取了 HR 和 95%CI，HR>1 则表明存在 STAS 的肺癌患者的预后较差。Q 检验和 I2 用于检测不同研究的异质性，若 P<0.05 或 I2>50% 表明存在较明显异质性，则使用随机效应模型计算合并效应；若 P>0.05 或 I2<50% 表明异质性较小，则使用固定效应模型计算合并效应。根据研究地区、中位年龄、手术方式、病理类型及临床分期进行亚组分析，以了解异质性的来源。Begg 检验和 Egger 检验用以评估发表偏移[12-13]。双侧 P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 合格研究的选择和纳入研究基本特征
初步检索出 161 篇文献，根据纳入和排除标准，最终纳入了 12 篇文献[2, 6, 8-11, 14-20]，共 16 项研究，4 647 例患者。所有研究均为回顾性研究，有 10 项研究仅包含Ⅰ期肺癌，有 1 项研究仅包含Ⅲ期肺癌，而有 5 项研究包含了Ⅰ～Ⅲ期肺癌。就病理类型而言，ADC 和 SQCC 为最常见的两种组织类型。所有研究阐明了 STAS 与 RFS 和（或）OS 之间的关联。根据质量评估表，12 项研究的质量得分为 7 分，剩下 4 项研究为 6 分。所纳入研究的具体基本信息如表 1。
表1
纳入文章基本特征
2.2 STAS 与 RFS
RFS 合并效应值共纳入 16 项研究，共 4 647 例患者。STAS 的存在与更差的 RFS 相关（HR=1.89，95%CI 1.61～2.23，P<0.001）；见图 2。尽管异质性检验结果提示异质性不明显（I2=28.5%，P=0.138），我们仍根据以下几项纳入研究的相关临床特征进行了亚组分析，以获得更多的见解；见表 2。值得注意的是，根据手术方式进行的亚组分析结果表明，在进行肺叶局部切除术的患者中 STAS 的存在与较差的 RFS 存在显著相关（HR=3.29，95%CI 2.06～5.25，I2=0.0%）；同样，根据病理组织学类型进行的亚组分析表明，病理组织学类型为 ADC 的患者中 STAS 的存在与较差的 RFS 存在显著相关（HR=2.24，95%CI 1.73～2.91，I2=27.5%）。敏感性分析用以评估 RFS 的稳定性，研究结果表明减少任何一项研究并不会对合并的 HR 产生重大影响，漏斗图可以简单而直观地看出是否有发表偏移，不对称的漏斗图提示了潜在的发表偏移；见图 3。因此我们进一步进行了 Begg 检验和 Egger 检验（Begg 检验：P=0.005，Egger 检验：P<0.001），提示有统计学意义。使用了剪补法评估发表偏移，在补充 5 个文献后漏斗图对称，无发表偏倚，但是剪补前后效应值和置信区间都变化较大，表明可能存在发表偏倚。
图2
STAS 与 RFS 相关性的 Meta 分析
表2
STAS 与 RFS 相关性的亚组分析
图3
STAS 与 RFS 相关性的漏斗图
2.3 STAS 与 OS
OS 合并效应值纳入 10 项研究，共 2 968 例患者。结果显示 STAS 的存在与更差的 OS 相关（HR=2.25，95%CI 1.79～2.84，P<0.001）；见图 4。异质性检验表明异质性不明显（I2=27.5%，P=0.191），同样根据研究地区、中位年龄、手术方式、病理类型、临床分期进行了亚组分析；见表 3。根据手术方式进行的亚组分析表明，在进行肺叶局部切除术的患者中 STAS 的存在与较差的 OS 存在显著相关（HR=3.8，95%CI 2.25～6.42，I2=0.0%），而在进行肺叶切除术的患者中未显示显著差异（HR=1.66，95%CI 1.13～2.44，I2=0.0%）。同样，根据病理组织学类型进行的亚组分析表明，病理组织学类型为 ADC 的患者中 STAS 的存在与较差的 OS 存在显著相关（HR=2.69，95%CI 1.87～3.87，I2=38.1%），而在 SQCC 的患者中未显示显著差异（HR=1.75，95%CI 1.26～2.44，I2=0.0%）。同样进行了敏感性分析，结果提示单项研究不影响合并的 HR。合并效应值后做出的漏斗图不对称；见图 5。进一步进行了 Begg 检验和 Egger 检验（Begg 检验：P=0.075，Egger 检验：P=0.001），两者不一致时以 Egger 检验为准，而在补充 3 个文献后漏斗图对称，无发表偏倚，但是剪补前后效应值和置信区间都变化较大，表明可能存在发表偏倚。
图4
STAS 与 OS 相关性的 Meta 分析
表3
STAS 与 OS 相关性的亚组分析
图5
STAS 与 OS 相关性的漏斗图
3 讨论
本 Meta 分析纳入 16 项研究，共 4 647 例患者，存在 STAS 的患者为 1 424 例（30.6%），表明在 NSCLC 患者中，STAS 的存在与更差的 5 年 RFS 显著相关（HR=1.89，95%CI 1.61～2.23，P<0.001）；另外，其中 10 项研究表明存在 STAS 的 NSCLC 患者在接受手术治疗后仍有着较差的 5 年 OS（HR=2.25，95%CI 1.79～2.84，P<0.001）。考虑到所有这些因素，手术治疗的 NSCLC 患者中 STAS 的存在可能是对复发有着重要影响的危险因素，并对临床决策提供指导。在我们所纳入的研究中，来自 3 项研究[2, 14-15]的 1 254 例肺叶切除术组患者中，有 364 例患者存在 STAS，而 STAS 患者与非 STAS 患者相比，5 年 RFS 更短（HR=1.58，95%CI 1.11～2.24）。事实上，Kadota 等认为在接受肺叶切除术的患者中 STAS 对预后的影响仍存在争议，他们认为 STAS 是Ⅰ期 ADC 并接受肺叶局部切除术的患者的不良预后因素，但对接受肺叶切除术的患者的影响不显著。此外，Kadota 等[21]的另一项研究表明有限的肺叶切除与肺叶切除术相比，局部复发的风险显著更高，但对于远处复发没有统计学差异，即 STAS 可能对局部复发的风险影响最大。Eguchi 等[22]认为在 T1 期 ADC 且 STAS 阳性的患者中，肺叶切除术较局部切除术可取得更好的预后，更适合早期 ADC 且 STAS 阳性的患者。然而，在 Dai 等[11]的研究中，行肺叶切除术的患者中，STAS 仍对复发和生存产生不利影响，其认为 STAS 阳性且肿瘤大小在 2～3 cm 的 ADC 患者对比 STAS 阳性（或阴性）的Ⅰb 期患者的预后更差，表明 STAS 可能是一个升级病理分期的危险因素。以上报道的研究对象均为 ADC 患者，在研究对象为Ⅰ期 SQCC 的研究中，无论手术方式为肺叶切除术或限制性肺叶切除术的患者中，STAS 均与较差的 RFS 相关，但对 OS 的影响在限制性肺叶切除术中更为明显[9]。在无论病理分期的 SQCC 患者中，STAS 也被证明是造成更差预后的危险因素，但对不同类型的手术的影响在不同的研究中不一致[8-10]。在我们纳入的研究中，3 项研究对象为 SQCC 患者的研究同样认为 STAS 与复发及预后相关。Lu 等[8]的研究中约 1/3 的 SQCC 患者存在 STAS，且与肺癌的特定结局相关，即 STAS 是最有预后价值的 SQCC 组织学发现之一。Yanagawa 等[9]认为 STAS 是造成Ⅰ期 SQCC 患者更差的 5 年 RFS 和 OS 的不良预后因素，但对Ⅱ期和Ⅲ期 SQCC 并接受手术治疗的患者的预后影响不具有统计学意义。Kadota 等[10]认为 STAS 与侵袭性病理行为有关，例如淋巴结转移发生率增加、病理分期提高、淋巴管侵犯增多，并发现 STAS 患者发生局部区域和远处复发的风险显著增加，且被证明是影响 RFS 在 SQCC 中最重要的预后因子之一。我们认为，不管何种手术方式，STAS 是复发的独立危险因素。来自 3 项研究的 423 例肺叶局部切除术组患者中，有 120 例患者存在 STAS，而这些 STAS 患者与非 STAS 患者相比，5 年 RFS 更短（HR=3.29，95%CI 2.06～5.25）。另外，Travis 等[23]的研究表明，STAS 阳性患者中，以微乳头和实性癌巢成分为主的病灶进行限制性肺叶切除的预后较差，而以游离癌细胞成分为主的预后则相对较好。
在 2011 年，国际肺癌研究协会（AISLC）对 ADC 进行了新的分类，建议将微乳头为主的 ADC 作为一种新的病理组织学亚型，因为其可能会对预后产生不良影响[7]。2013 年，Onozato 等[24]提出“肿瘤岛（tumor islands）”的概念，定义为肺泡内分离的大量聚集的癌细胞，肿瘤岛具有高度侵袭性，与主要肿瘤病灶的距离间隔为几个肺泡以上，但肿瘤岛与主要肿瘤病灶仍相连，并且与组织学模式、吸烟和 KRAS 基因阳性突变显著相关，也与早期 ADC 的不良预后相关。2015 年，Kadota 等[2]首次提及 STAS，认为 STAS 是Ⅰ期 ADC 并接受肺叶局部切除术的患者的不良预后因素，但不包括肺叶切除术患者组。Ren 等[14]认为对于术后病理分期为Ⅰa 期的 ADC 患者，STAS 是造成不良预后的危险因素，且 STAS 偶尔会存在于残留的肺段中。Shiono 等[16]则认为在接受肺癌完全切除的病理Ⅰ期患者中，STAS 患者倾向于发生局部复发和肺转移。以上研究均针对的是早期 ADC 患者，而 Terada 等[17]则将研究对象放在Ⅲ（N2）期 ADC 患者上，他们的数据显示 STAS 阳性率为 60.5%（46/76），相比于其它研究对象为Ⅰ期 ADC 患者的 STAS 阳性率更高，并表明 STAS 浸润模式的存在是Ⅲ期（N2）ADC 复发的重要危险因素。值得一提的是，在一篇最近的研究中，提到 STAS 与隐匿性淋巴结转移（occult lymph node metastasis，ONM）的关系，Vaghjiani 等[25]认为在Ⅰa 期 ADC 患者中，ONM 因为很小且经常位于肺内淋巴结而很难被发现，特别是肺叶局部切除术患者中，但 STAS 可以有效的预测 ONM 在Ⅰa 期 ADC 患者的存在，并可以根据手术切除范围和手术类型对复发风险进行分层。
尽管近年来对 STAS 的研究不断深入，也存在着一些尚有争议的问题。比如一些在手术或病理切片过程中的混杂因素可能会造成 STAS 的误诊，“经刀表面传播（spread through a knife surface）”就是其中之一，既人为造成的来自肺组织的疏松组织碎片切片[26]。Blaauwgeers 等[26]评估了第一次使用清洁刀切割的组织块和先前使用过的刀切割的组织块中的肿瘤簇，发现在随后的标本中，气腔中存在疏松的组织碎片的频率更高。锯齿状或线形边缘的存在表明肿瘤簇是 STAKS 而不是 STAS 的可能性更大。然而，Kadota 等[2]和 Warth 等[5]证明 STAS 不是人为造成的并给出判定 STAS 和人为造成的标准。但到目前为止，还没有任何被广泛接受的理论来解释 STAS 存在与发展的机制。其次，关于 STAS 的诊断基本都是通过术后病理确定的，但是目前没有有效或可靠的方法能在术中冰冻切片中检测 STAS，以及在我们所能查到的有限研究中未能找到在术前可检测 STAS 存在的可靠方法[27]。另外，如先前的研究显示，行手术切除的患者中，STAS 是造成更差 RFS 和（或）OS 的不良预后因素，但对于 STAS 阳性患者在手术治疗后是否需要二次手术或进一步的辅助治疗目前没有相关研究。
需要强调的是，我们的研究首先因为样本量有限、样本错误可能导致统计误差；其次，因为没有原始数据，我们无法分析 STAS 与病理组织学亚型、免疫组化、常见基因突变等的关系；第三，我们研究的对象为 NSCLC 患者，今后需对小细胞肺癌患者进行进一步分析以完善我们的结论；最后，大多数纳入研究为阳性结果，我们可能会错过一些取得阴性结果的研究或者暂未发表的文章，这会对我们的研究造成不可避免的发表偏移可能。
综上，我们的研究表明 STAS 是导致 NSCLC 患者预后更差的 5 年 OS 和 RFS 的不良预后因素，其中在病理类型为 ADC、早期肺癌等方面影响显著，另外无论外科手术方案为肺叶切除或局部切除的患者中，STAS 的存在均对预后造成更差影响，但在地区、年龄等方面无明显差异。总之，STAS 是 NSCLC 患者外科手术治疗的重要预后指标之一，应该给予足够的重视并记录在病理报告中，用以指导综合治疗及评估患者预后。今后需要更多的设计合理且规模较大的研究来完善结论。
利益冲突：无。
作者贡献：刘聪负责论文设计、实施研究、数据整理与 分析、论文撰写与修改；蒋锐沅负责论文审阅与修改；王守峰负责实施研究；苏刘福负责数据整理与分析；茅乃权负责论文设计。
