近年来，二甲双胍在抗肿瘤方面的作用受到了非常广泛的关注。有文献[1]报道，使用二甲双胍降血糖的 2 型糖尿病患者患肿瘤的风险较使用其它降糖药物的患者明显更低，并且有大量文献报道，二甲双胍可以显著改善多种肿瘤的预后，如肺癌[2]、乳腺癌[3]、结直肠癌[4]等。既往研究[5]显示二甲双胍可能具有降低糖尿病患者血液中的胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGFs）和胰岛素水平的作用、抑制肿瘤血管生成、延缓肿瘤生长，从而起到抗肿瘤的作用。
但目前有关二甲双胍在食管癌方面的临床价值还不清楚，因此本研究拟通过综合分析现有的相关研究，采用 Meta 分析的方法论证二甲双胍对糖尿病患者食管癌发病风险及预后方面的影响，从而为临床上使用二甲双胍抗食管癌治疗提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
计算机检索 PubMed、Web of Science、EMbase、维普、万方、中国知网等数据库，检索时限为建库至 2020 年 11 月 19 日。英文检索词为 esophageal、esophagus、metformin、cancer、tumor、carcinoma、neoplasm 等。中文检索词为食管癌、二甲双胍等。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型
国内外探究糖尿病患者是否使用二甲双胍与食管癌发病风险相关性或二甲双胍与合并食管癌的糖尿病患者预后相关性的研究。
1.2.2 研究对象
符合糖尿病诊疗指南诊断的糖尿病患者，食管癌由病理学确诊。
1.2.3 暴露因素
文献中根据患者是否使用过二甲双胍治疗糖尿病进行分组。
1.2.4 结局指标
二甲双胍对糖尿病患者食管癌发病风险的影响程度：比值比（odds ratio，OR），合并糖尿病的食管癌患者的总生存期（overall survival，OS）。
1.3 排除标准
（1）非原发性食管癌；（2）文献类型为动物实验、会议摘要、综述等；（3）文章中没有报道OR或风险比（hazard ratio，HR）且未提供足够的数据来计算；（4）全文不可获取；（5）存在重复或重叠数据的文献仅保留最新或信息最全的研究。
1.4 文献筛选、资料提取
由两位研究员（李佳龙和宋文鹏）按照设定的纳入排除标准独立筛选文献、提取资料并评估纳入文献的质量，若存在分歧则通过讨论解决。提取的信息包括作者、发表年份、地区、样本量、食管癌病理亚型、年龄、随访、结局指标对应的OR或HR及 95% 置信区间（confidence interval，CI）。
1.5 研究质量评估
采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）用于评价研究质量，得分≥6 分的研究被视作高质量研究[6]。
1.5 统计学分析
采用 STATA 15.0 软件进行统计分析。合并效应量为 OR、HR 值及相应的 95%CI；通过 I2 统计量和 Q 检验进行异质性检验，若 I2>50% 或（和）P<0.10 则说明异质性较高，应用随机效应模型合并效应量，反之则利用固定效应模型合并效应量[6]。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：中国知网（
2.1 纳入文献的基本特征
9 项研究中 4 项[7,10,13-14]来自于中国，其余来自荷兰、韩国、英国、美国等，共包括 173 571 例患者，样本量在 42～95 820 例之间；除 2 项研究[10, 14]仅纳入鳞状细胞癌（鳞癌）患者外，其余研究均未限定病理亚型；中所有研究均为高质量研究（NOS 评分≥6 分）。具体特征见表1。
表1
纳入文献的基本特征
2.2 二甲双胍与糖尿患者患食管癌风险的相关性
共 5 篇文献[7-9, 13, 15]报道了二甲双胍使用对糖尿病患者发生食管癌风险的影响，涉及 171 693 例患者。纳入文献间异质性为 71.1%（P=0.008），随机效应模型中合并OR值为 0.95（95%CI 0.62～1.45，P=0.816），表明糖尿病患者使用二甲双胍对食管癌的发病风险并无显著影响；见图2。
图2
二甲双胍与糖尿病患者发生食管癌风险的 Meta 分析
2.3 二甲双胍与合并糖尿病的食管癌患者 OS 之间的相关性
共 4 篇文献[10-12, 14]探究了二甲双胍使用对合并有糖尿病的食管癌患者 OS 的影响，涉及 1 878 例患者。纳入文献间异质性为 30.5%（P=0.229），故采用固定效应模型，Meta 分析结果表明使用二甲双胍治疗的糖尿病患者 OS 存在显著改善（HR=0.89，95%CI 0.80～0.99，P=0.025）；见图3。
图3
二甲双胍与合并糖尿病食管癌患者 OS 相关性的 Meta 分析
3 讨论
本文通过纳入 9 项研究，173 571 例患者，发现二甲双胍虽然不能显著降低糖尿患者患食管癌的风险，但能明显改善合并糖尿病食管癌患者的预后，但还需更多高质量的前瞻性研究来进一步论证。
二甲双胍作为治疗 2 型糖尿病的一线药物，其主要机制是通过提高肌肉脂肪等组织对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的异生和分解，增强胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗从而起到降糖的效果[16]。而目前的研究表明，二甲双胍抗食管癌可能与如下机制相关：（1）增强放疗敏感性：刘哲铭[17]采用四甲基偶氮锂盐比色法发现二甲双胍对食管癌的 TE13、ECal09 细胞株存在增殖抑制作用，结果表明二甲双胍对食管鳞癌的 TE13、ECal09 细胞株有放疗增敏作用，其相关机制是通过促进转录因子 Foxol 表达、诱导细胞凋亡相关基因实现的；（2）腺苷酸活化蛋白激酶-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（adenosine monophosphate activated protein kinase-mammalian target of rapamycin，AMPK-mTOR）信号途径：研究表明二甲双胍可以激活 AMPK 从而抑制如蛋白质、脂肪酸合成等多种高度依赖细胞内三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）功能的代谢过程，并且可以促进如脂肪酸 β 氧化、糖酵解等细胞分解代谢过程。同时，AMPK 被激活后还能抑制 mTOR 信号通路，阻断各类生长因子异常信号转导，进而抑制 mRNA 翻译，导致蛋白合成不足，从而抑制肿瘤发生和发展[18-20]；（3）降低 IGFs 水平：目前研究[5]发现二甲双胍可以降低糖尿患者血液中的 IGFs 水平，进而抑制多种肿瘤组织内的血管生成，激活肿瘤免疫应答，从而清除肿瘤干细胞，并且在与化疗药物合用时可明显增强化疗敏感性。因此，二甲双胍有望成为预防和治疗食管癌的新抗肿瘤药物。
目前已有较多的研究证实二甲双胍与多种肿瘤的发病风险和预后有关。Shi 等[21]的系统评价中通过纳入 21 项相关研究，共计 38 772 例合并糖尿病的胰腺癌患者，分析发现二甲双胍能显著改善这类患者的预后（HR=0.83，95%CI 0.74～0.91，P<0.001）。Ng 等[22]通过纳入 58 项研究发现二甲双胍不仅能降低结直肠癌的发生率（RR=0.76，95%CI 0.69～0.84，P<0.001），还能明显延长患者的 OS（HR=0.6，95%CI 0.53～0.67，P<0.001）和提高肿瘤相关生存率（cancer-specific survival，CSS）（HR=0.66，95%CI 0.59～0.74，P<0.001）。同样，二甲双胍在皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌和头颈部肿瘤等疾病中的临床价值也得到了广泛证实[23-27]。
我们的 Meta 分析虽然未发现二甲双胍使用与糖尿病患者发生食管癌的显著相关性，但 Tseng 等[13]通过回顾性纳入 32 432 例 2 型糖尿病患者分析后发现，从未使用过二甲双胍治疗的患者患食管癌的风险是使用过的患者的 2 倍（HR=0.56，95%CI 0.33～0.94，P<0.001）；Oh 等[15]的研究也发现了这一趋势。但 Cheng 等[7]分析 279 例患者后发现使用二甲双胍治疗糖尿病的患者发生食管癌的风险可能会更高（OR=2.84，95%CI 0.99～8.18）。因此，二甲双胍是否对糖尿患者患食管癌的风险存在显著影响还需要更多研究来论证。
本研究的局限性：（1）纳入文献较少，尤其针对二甲双胍与食管癌预后相关性研究的样本量较少，存在一定的偏倚风险；（2）由于相关数据缺乏，未能针对肿瘤分期、年龄等进一步开展亚组分析，并且仅有 2 篇研究报道了具体的病理亚型，导致本研究也未能针对病理类型进一步分析；（3）未能对二甲双胍使用剂量与食管癌预后之间的剂量-反应关系进行更细致的分析。
综上，本研究通过 Meta 分析的方法首次探究了二甲双胍使用与糖尿病患者发生食管癌风险和预后之间的相关性。发现二甲双胍虽然不能显著影响糖尿病患者食管癌的发病风险，但能明显改善合并糖尿病的食管癌患者的预后。
利益冲突：无。
作者贡献：车国卫负责选题与研究的设计；吴砚铭、王彦负责论文撰写和修改；李佳龙、宋文鹏负责文献筛选和统计分析。
近年来，二甲双胍在抗肿瘤方面的作用受到了非常广泛的关注。有文献[1]报道，使用二甲双胍降血糖的 2 型糖尿病患者患肿瘤的风险较使用其它降糖药物的患者明显更低，并且有大量文献报道，二甲双胍可以显著改善多种肿瘤的预后，如肺癌[2]、乳腺癌[3]、结直肠癌[4]等。既往研究[5]显示二甲双胍可能具有降低糖尿病患者血液中的胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGFs）和胰岛素水平的作用、抑制肿瘤血管生成、延缓肿瘤生长，从而起到抗肿瘤的作用。
但目前有关二甲双胍在食管癌方面的临床价值还不清楚，因此本研究拟通过综合分析现有的相关研究，采用 Meta 分析的方法论证二甲双胍对糖尿病患者食管癌发病风险及预后方面的影响，从而为临床上使用二甲双胍抗食管癌治疗提供循证依据。
1 资料与方法
1.1 文献检索
计算机检索 PubMed、Web of Science、EMbase、维普、万方、中国知网等数据库，检索时限为建库至 2020 年 11 月 19 日。英文检索词为 esophageal、esophagus、metformin、cancer、tumor、carcinoma、neoplasm 等。中文检索词为食管癌、二甲双胍等。
1.2 纳入标准
1.2.1 研究类型
国内外探究糖尿病患者是否使用二甲双胍与食管癌发病风险相关性或二甲双胍与合并食管癌的糖尿病患者预后相关性的研究。
1.2.2 研究对象
符合糖尿病诊疗指南诊断的糖尿病患者，食管癌由病理学确诊。
1.2.3 暴露因素
文献中根据患者是否使用过二甲双胍治疗糖尿病进行分组。
1.2.4 结局指标
二甲双胍对糖尿病患者食管癌发病风险的影响程度：比值比（odds ratio，OR），合并糖尿病的食管癌患者的总生存期（overall survival，OS）。
1.3 排除标准
（1）非原发性食管癌；（2）文献类型为动物实验、会议摘要、综述等；（3）文章中没有报道OR或风险比（hazard ratio，HR）且未提供足够的数据来计算；（4）全文不可获取；（5）存在重复或重叠数据的文献仅保留最新或信息最全的研究。
1.4 文献筛选、资料提取
由两位研究员（李佳龙和宋文鹏）按照设定的纳入排除标准独立筛选文献、提取资料并评估纳入文献的质量，若存在分歧则通过讨论解决。提取的信息包括作者、发表年份、地区、样本量、食管癌病理亚型、年龄、随访、结局指标对应的OR或HR及 95% 置信区间（confidence interval，CI）。
1.5 研究质量评估
采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）用于评价研究质量，得分≥6 分的研究被视作高质量研究[6]。
1.5 统计学分析
采用 STATA 15.0 软件进行统计分析。合并效应量为 OR、HR 值及相应的 95%CI；通过 I2 统计量和 Q 检验进行异质性检验，若 I2>50% 或（和）P<0.10 则说明异质性较高，应用随机效应模型合并效应量，反之则利用固定效应模型合并效应量[6]。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献筛选
图1
文献筛选流程及结果
*具体包括：中国知网（
2.1 纳入文献的基本特征
9 项研究中 4 项[7,10,13-14]来自于中国，其余来自荷兰、韩国、英国、美国等，共包括 173 571 例患者，样本量在 42～95 820 例之间；除 2 项研究[10, 14]仅纳入鳞状细胞癌（鳞癌）患者外，其余研究均未限定病理亚型；中所有研究均为高质量研究（NOS 评分≥6 分）。具体特征见表1。
表1
纳入文献的基本特征
2.2 二甲双胍与糖尿患者患食管癌风险的相关性
共 5 篇文献[7-9, 13, 15]报道了二甲双胍使用对糖尿病患者发生食管癌风险的影响，涉及 171 693 例患者。纳入文献间异质性为 71.1%（P=0.008），随机效应模型中合并OR值为 0.95（95%CI 0.62～1.45，P=0.816），表明糖尿病患者使用二甲双胍对食管癌的发病风险并无显著影响；见图2。
图2
二甲双胍与糖尿病患者发生食管癌风险的 Meta 分析
2.3 二甲双胍与合并糖尿病的食管癌患者 OS 之间的相关性
共 4 篇文献[10-12, 14]探究了二甲双胍使用对合并有糖尿病的食管癌患者 OS 的影响，涉及 1 878 例患者。纳入文献间异质性为 30.5%（P=0.229），故采用固定效应模型，Meta 分析结果表明使用二甲双胍治疗的糖尿病患者 OS 存在显著改善（HR=0.89，95%CI 0.80～0.99，P=0.025）；见图3。
图3
二甲双胍与合并糖尿病食管癌患者 OS 相关性的 Meta 分析
3 讨论
本文通过纳入 9 项研究，173 571 例患者，发现二甲双胍虽然不能显著降低糖尿患者患食管癌的风险，但能明显改善合并糖尿病食管癌患者的预后，但还需更多高质量的前瞻性研究来进一步论证。
二甲双胍作为治疗 2 型糖尿病的一线药物，其主要机制是通过提高肌肉脂肪等组织对葡萄糖的摄取和利用，并抑制糖原的异生和分解，增强胰岛素的敏感性，减轻胰岛素抵抗从而起到降糖的效果[16]。而目前的研究表明，二甲双胍抗食管癌可能与如下机制相关：（1）增强放疗敏感性：刘哲铭[17]采用四甲基偶氮锂盐比色法发现二甲双胍对食管癌的 TE13、ECal09 细胞株存在增殖抑制作用，结果表明二甲双胍对食管鳞癌的 TE13、ECal09 细胞株有放疗增敏作用，其相关机制是通过促进转录因子 Foxol 表达、诱导细胞凋亡相关基因实现的；（2）腺苷酸活化蛋白激酶-哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（adenosine monophosphate activated protein kinase-mammalian target of rapamycin，AMPK-mTOR）信号途径：研究表明二甲双胍可以激活 AMPK 从而抑制如蛋白质、脂肪酸合成等多种高度依赖细胞内三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）功能的代谢过程，并且可以促进如脂肪酸 β 氧化、糖酵解等细胞分解代谢过程。同时，AMPK 被激活后还能抑制 mTOR 信号通路，阻断各类生长因子异常信号转导，进而抑制 mRNA 翻译，导致蛋白合成不足，从而抑制肿瘤发生和发展[18-20]；（3）降低 IGFs 水平：目前研究[5]发现二甲双胍可以降低糖尿患者血液中的 IGFs 水平，进而抑制多种肿瘤组织内的血管生成，激活肿瘤免疫应答，从而清除肿瘤干细胞，并且在与化疗药物合用时可明显增强化疗敏感性。因此，二甲双胍有望成为预防和治疗食管癌的新抗肿瘤药物。
目前已有较多的研究证实二甲双胍与多种肿瘤的发病风险和预后有关。Shi 等[21]的系统评价中通过纳入 21 项相关研究，共计 38 772 例合并糖尿病的胰腺癌患者，分析发现二甲双胍能显著改善这类患者的预后（HR=0.83，95%CI 0.74～0.91，P<0.001）。Ng 等[22]通过纳入 58 项研究发现二甲双胍不仅能降低结直肠癌的发生率（RR=0.76，95%CI 0.69～0.84，P<0.001），还能明显延长患者的 OS（HR=0.6，95%CI 0.53～0.67，P<0.001）和提高肿瘤相关生存率（cancer-specific survival，CSS）（HR=0.66，95%CI 0.59～0.74，P<0.001）。同样，二甲双胍在皮肤癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌和头颈部肿瘤等疾病中的临床价值也得到了广泛证实[23-27]。
我们的 Meta 分析虽然未发现二甲双胍使用与糖尿病患者发生食管癌的显著相关性，但 Tseng 等[13]通过回顾性纳入 32 432 例 2 型糖尿病患者分析后发现，从未使用过二甲双胍治疗的患者患食管癌的风险是使用过的患者的 2 倍（HR=0.56，95%CI 0.33～0.94，P<0.001）；Oh 等[15]的研究也发现了这一趋势。但 Cheng 等[7]分析 279 例患者后发现使用二甲双胍治疗糖尿病的患者发生食管癌的风险可能会更高（OR=2.84，95%CI 0.99～8.18）。因此，二甲双胍是否对糖尿患者患食管癌的风险存在显著影响还需要更多研究来论证。
本研究的局限性：（1）纳入文献较少，尤其针对二甲双胍与食管癌预后相关性研究的样本量较少，存在一定的偏倚风险；（2）由于相关数据缺乏，未能针对肿瘤分期、年龄等进一步开展亚组分析，并且仅有 2 篇研究报道了具体的病理亚型，导致本研究也未能针对病理类型进一步分析；（3）未能对二甲双胍使用剂量与食管癌预后之间的剂量-反应关系进行更细致的分析。
综上，本研究通过 Meta 分析的方法首次探究了二甲双胍使用与糖尿病患者发生食管癌风险和预后之间的相关性。发现二甲双胍虽然不能显著影响糖尿病患者食管癌的发病风险，但能明显改善合并糖尿病的食管癌患者的预后。
利益冲突：无。
作者贡献：车国卫负责选题与研究的设计；吴砚铭、王彦负责论文撰写和修改；李佳龙、宋文鹏负责文献筛选和统计分析。
