自 2019 年 12 月新型冠状病毒肺炎（COVID-19）暴发以来，至今已 1 年。目前疫情在国内已基本控制，但从全世界角度来看，截至 2020 年 12 月 15 日，全球确诊患者已超过 7 000 万例，疫情仍在全球 6 大洲蔓延。但目前仍无特效药物上市，治疗大多以对症支持治疗为主。而根据报道，在 COVID-19 患者中，心血管疾病的患病率增加[1-2]，超过 7% 的患者（22% 的 ICU 患者）发生心肌损伤[3]。而在英国的前瞻性研究以及后续的 10 年跟踪研究[4-5]中，二甲双胍表现出了对心血管系统的保护作用。与传统治疗方式相比，二甲双胍将心肌梗死（MI）风险降低了 39%。近期的一项回顾性研究[6]也表明，二甲双胍可降低 COVID-19 患者的死亡率。本研究对我院 2020 年 1 月 18 日至 4 月 25 日收治 96 例的 COVID-19 合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）及糖尿病患者的人口学特征、实验室检验、治疗方法、临床结局等情况进行评估，探讨二甲双胍是否对 COVID-19 合并冠心病及糖尿病患者的心肌损伤情况、院内死亡率、有创通气发生率、ICU 入住率等有改善作用，为临床合理用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析 2020 年 1 月 18 日至 4 月 25 日在武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院入院治疗的 COVID-19 且合并有冠心病及糖尿病患者的临床资料。COVID-19 诊断按照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[7]。根据用药情况将患者分为二甲双胍组和无二甲双胍组。
合并冠心病诊断标准：冠状动脉 CT 或冠状动脉造影显示冠状动脉狭窄程度>50%，或者有心绞痛典型临床表现，或者有典型的急性 MI 或陈旧性 MI 史。合并糖尿病诊断标准：既往确诊糖尿病，使用胰岛素等降糖药物，或者住院治疗期间空腹血糖≥7.8 mmol/L 连续两次及以上。
纳入标准：同时符合 COVID-19 诊断且同时符合冠心病及糖尿病诊断的患者。
排除标准：（1）危重症 COVID-19 患者；（2）二甲双胍用药时间<3 d；（3）住院时间<3 d；（4）入院时即为无创或有创呼吸机支持；（5）临床资料缺失。危重症 COVID-19 为符合以下情况之一者：（1）出现呼吸衰竭，且需要机械通气；（2）出现休克；（3）合并其它器官功能衰竭需 ICU 监护治疗。
1.2 临床资料收集
通过电子病历系统收集患者符合纳入和排除标准患者的临床资料。包括一般人口学特征、既往史、临床症状、入院时实验室检查、临床治疗情况及院内死亡率。若二甲双胍为入院时加用，则实验室检查采用用药后数据。心肌损伤定义为心肌损伤标志物（cTnI）升高超过健康人群第 99 百分位上限，定义为 cTnI>26.3 ng/L，并排除急性冠状动脉综合征。
1.3 临床结果的定义
结局事件为院内死亡或达到出院标准，其中心血管事件死亡定义为死因为 MI、充血性心力衰竭、恶性心律失常、心源性猝死者。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[7]，出院标准为：体温恢复正常 3 d 以上，呼吸道症状明显好转，肺部影像学显示炎症明显吸收，连续两次呼吸道病原核酸检测阴性（采样时间间隔至少 1 d）。
1.4 治疗方法
COVID-19 由医师根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[7]进行治疗。冠心病、糖尿病及高血压根据患者既往用药进行使用，原则为延续用药，冠心病及高血压的药物使用包括血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂、β 受体阻滞剂、硝酸酯类、他汀类、二氢吡啶类、阿司匹林、氯吡格雷；糖尿病的治疗参照《中国 2 型糖尿病防治指南（2017 版）》[8]，其基本原则为延续用药，再根据入院时血糖调整用药，口服药物首选二甲双胍，每次 0.5 g，每日 2 次。入院后若血糖不达标则采用 2 种甚至 3 种不同作用机制的联合用药，如仍不达标则将治疗方案调整为多次胰岛素治疗。口服药物包括二甲双胍、促胰岛素分泌剂、格列酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶 4 抑制剂，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂。
1.5 统计学分析
正态分布的计量资料以均数±标准差（
±s）表示，组间比较采用两独立样本 t 检验；偏态分布的计量资料以中位数和四分位数 ［M（Q1，Q3）］ 表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验；计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验或 Fisher 确切概率法。多变量分析采用 logistic 回归分析。双侧 P <0.05 为差异有统计学意义。数据采用 IBM SPSS Statistics 25 统计学软件进行分析。
1.6 伦理审查
本研究已通过华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会批准。
2 结果
2.1 入选患者的基线资料
符合纳入标准的患者共 103 例，其中 7 例因符合排除标准被排除：3 例带气管插管入院、1 例住院时间<3 d、3 例临床信息缺失。最终 96 例纳入研究，其中男 50 例、女 46 例，年龄（69.16±11.04）岁。最常合并的其它疾病为高血压（81/96，84.38%），5.21%（5/96）的患者既往有恶性肿瘤史，12.5%（12/96）的患者合并慢性呼吸系统疾病，9.38%（9/96）的患者合并有脑血管疾病。最常见的症状为发热（71/96，73.96%）。根据用药情况分组后，二甲双胍组 29 例，无二甲双胍组 67 例，两组患者年龄（P=0.188）与性别（P=0.167）差异无统计学意义。患者多为老年人，符合目前 COVID-19 易感人群特征。在冠心病治疗上，70.83% 患者仍以药物保守治疗为主，总体治疗情况两组差异无统计学意义（P=0.756）。 此外，两组的基础疾病、入院时临床表现以及氧气支持类型等基线资料差异无统计学意义；见表 1。
表1
入院时患者临床资料［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.2 两组实验室检查比较
二甲双胍组心肌损伤发生率显著低于无二甲双胍组（12.0% vs. 37.6%，P=0.019），而淋巴细胞计数却高于无二甲双胍组［1.38（0.87，1.84）×109/L vs. 0.95（0.66，1.46）×109/L，P=0.038］，凝血酶原时间［13.40（13.13，14.38）s vs. 14.10（13.40，15.10）s，P=0.012］和国际标准化比值［1.02（1.00，1.11） vs. 1.09（1.02，1.19）， P=0.010］虽然两组差异有统计学意义，但均处于正常区间；而二甲双胍组淋巴细胞计数［1.38（0.87，1.84）×109/L］却显著高于无二甲双胍组［0.95（0.66，1.46）×109/L］，且后者低于正常值。空腹血糖两组差异无统计学意义，但二甲双胍组血糖［8.06（5.73，12.54）mmol/L］却高于无二甲双胍组［6.87（6.10，9.30）mmol/L］。其余基线检查差异无统计学意义（P>0.05）；见表 2。
表2
入院时患者实验室检查结果［
/例（%）/M（Q1，Q3）］
2.3 治疗情况比较
二甲双胍组在他汀类药物（75.9% vs. 50.7%，P=0.022）、促胰岛素分泌剂（34.5% vs. 13.4%，P=0.017）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（58.6% vs. 32.8%，P=0.018）的使用率更高，但院内的抗细菌治疗却低于无二甲双胍组（62.1% vs. 82.1%，P=0.035）。在有创通气的使用率上二甲双胍组也较低，但两组差异并无统计学意义（3.4% vs. 17.9%，P=0.100），其余治疗情况两组差异无统计学意义（P>0.05）；见表 3。
表3
治疗情况比较［例（%）］
2.4 结局事件比较
二甲双胍组拥有更低的院内死亡率（P=0.034）以及更低的心血管事件死亡率（P=0.049）。其中二甲双胍组有 1 例（3.4%）患者院内死亡，死因为急性呼吸衰竭并发感染性休克；无二甲双胍组院内死亡 15 例（22.4%）：1 例为感染性休克死亡、1 例为呼吸衰竭合并脑出血可能死亡、2 例为急性呼吸衰竭死亡、1 例爆发性心肌炎死亡、3 例急性 MI 死亡、7 例突发心跳骤停死亡。但二甲双胍组住院时间更长，尽管两组之间差异无统计学意义［32（25，53）d vs. 28（20，42）d，P=0.144］，在转为重症而需重症监护（34.5% vs. 46.3%，P=0.284）上差异无统计学意义；见表 4。
表4
临床事件比较［例（%）/M（Q1，Q3）］
以院内死亡作为因变量进行回归分析，胰岛素（OR=11.235，P=0.003）是院内死亡的影响因素。而在单因素分析中有统计学意义的二甲双胍（OR=0.123，P=0.057）却不是影响因素；见表 5。但在心肌损伤的回归分析中，二甲双胍（OR=0.154，P=0.013）是独立影响因素；见表 6。
表5
院内死亡与口服药物的回归分析
表6
心肌损伤与使用药物的回归分析
3 讨论
本研究显示，使用二甲双胍可以降低 COVID-19 合并冠心病及糖尿病患者的心肌损伤发生率，尽管在院内死亡率上，其无法作为独立影响因素，这与 Chen 等[9]以及 Cheng 等[10]的研究结果相同，结果均为二甲双胍组死亡率低于无二甲双胍组，但差异无统计学意义。但在 Luo 等[6]、Bramante 等[11]、Crouse 等[12]的研究中，二甲双胍组与无二甲双胍组的死亡率差异有统计学意义。有学者对二甲双胍与 COVID-19 进行 Meta 分析，Kow 等[13]纳入了 5 项研究共 8 121 例患者，其结果显示二甲双胍可显著降低死亡率；Lukito 等[14]纳入 9 项研究共 10 233 例患者的分析也显示二甲双胍与较低的死亡率相关。值得注意的是，Chen 等[9]与 Cheng 等[10]的病例有一定程度上的重合。Cheng 等[10]的研究中将使用胰岛素作为唯一降糖药物的患者排除，而我们的研究以及 Chen 等[9]的研究均提示胰岛素是院内死亡的独立影响因素，我们推测，胰岛素因用药途径与其它降糖药物不同，在患者进展为重症及危重症时是降糖药物的必选，因而胰岛素与院内死亡有极强的相关性，将其使用患者排除会影响最终结论。Chen 等[9]的研究中合并糖尿病的病例数只有 120 例，和我们的研究一样受限于样本量，而 Cheng 等[10]将胰岛素的因素排除在外，这可能导致我们 3 项的研究结果有一定的限制。但在 Luo 等[6]的研究中，其包含了 283 例合并糖尿病的病例且未将胰岛素影响排除，进而得出了二甲双胍可显著降低院内死亡率的结论。Bramante 等[11]为美国 50 个州的数据统计，得出二甲双胍与女性死亡率的降低相关；Crouse 等[12]将单中心 25 326 名测试过 COVID-19 的人群进行研究，结果为二甲双胍与糖尿病合并 COVID-19 患者的死亡率降低显著相关。
在心肌损伤上，二甲双胍组发生率明显低于无二甲双胍组，Cheng 等[10]的研究也显示 28 d 内二甲双胍组心脏损伤和心力衰竭的发生率更低。二甲双胍对心脏的保护机制目前尚不明确，目前认为主要与直接或间接的 AMP 依赖的蛋白激酶（AMPK）有关。从结构上来看，同属冠状病毒的严重急性综合征（SARS）是以血管紧张素转化酶 2（ACE2）作为受体从而感染支气管纤毛上皮细胞及 Ⅱ 型肺泡上皮细胞[15]，而新型冠状病毒其基因组与 SARS-CoV 基因组具有较高的序列同源性以及结构相似性[16]，后续研究[17-18]也证实其具有相同的致病受体 ACE2，而 ACE2 在心脏中高度表达，预示着心脏对 SARS-CoV-2 感染具有敏感性[19]，临床报告也证实了心肌损伤是 COVID-19 患者的常见并发症之一并且与死亡率的升高相关[20]。这是目前 SARS-CoV-2 引起心肌损伤的可能机制之一，而二甲双胍可激活 AMPK 使 ACE2 的 Ser-680 残基磷酸化，改变了 ACE2 的三维构象从而降低了 SARS-CoV-2 的识别能力[21]。另一方面，SARS-CoV-2 在进入细胞后 ACE2 受体将会下调，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）失衡，进而导致致命的心肺并发症[22]，而磷酸化可减少 ACE2 的泛素化及降解[23]进而避免了 RAS 系统失衡。此外，二甲双胍还可以通过 AMPK 和脂质调节以及糖代谢来改善心肌能量代谢，增加一氧化氮的生物利用度等抑制心肌细胞凋亡，减轻心脏重构和肥厚[24]，而在其它随机应用磺胺类或胰岛素控制血糖的临床研究中却未发现这种作用，这也说明二甲双胍对心血管系统的保护作用不是通过控制血糖来实现的[25]。
我们的结果还显示，二甲双胍组患者淋巴细胞值较无二甲双胍组显著升高，这与 Cheng 等[10]的报道相一致，这进一步验证了二甲双胍可通过 AMPK 机制进行免疫调节[26]，并且可以预防因感染引起的心肌功能损伤[27]，与本次研究中二甲双胍组抗菌药物的使用率更低亦相符合。
尽管我们的结果未显示出二甲双胍可显著降低院内死亡率，但其对心肌损伤的改善是显著的，而二甲双胍的降糖作用主要通过增强胰岛素活性和减少肝脏葡萄糖的产生来实现，具有良好的耐受性，也不会引起低血糖[6]，在对比他人研究后，我们仍然建议在冠心病合并糖尿病患者感染 COVID-19 时降糖药物中包含二甲双胍。
但考虑本研究数据来源为单中心，并且因为疫情期间病历书写有一定限制导致部分数据缺失，例如冠心病的病变支数，无法得到足够的患者数据进而进行严重程度的比较，而只能使用治疗方式来进行替代，糖尿病的严重程度也只能在已获取的资料排除急性并发症后进行慢性并发症和病程的比较；在既往史以及症状中部分数据虽然显示差异无统计学意义但占比在组间有明显差异，例如在脑血管疾病的对比上，Cheng 等[10]的研究中两组有显著差异（2.5% vs. 5.2%，P=0.019），我们的样本则只显示出二甲双胍组占比小而差异无统计学意义（0.0% vs. 13.4%，P=0.091）。虽然可通过已采集数据进行分析，但因客观情况的存在其结果必然有一定的偏倚，结论也存在一定的局限性。因此，在未来的研究中有必要进行多中心数据分析，对二甲双胍的效果进行评估，为临床规范用药提供支持。
利益冲突：无。
作者贡献：黄振华负责论文设计、数据分析、论文撰写；刘青云参与论文设计，负责部分数据收集、分析及论文修改；刘亚坤及唐飞飞负责部分数据收集及质量控制；刘喆隆负责内容指导及内容控制；高思海负责研究设计、内容指导及全文审校。
自 2019 年 12 月新型冠状病毒肺炎（COVID-19）暴发以来，至今已 1 年。目前疫情在国内已基本控制，但从全世界角度来看，截至 2020 年 12 月 15 日，全球确诊患者已超过 7 000 万例，疫情仍在全球 6 大洲蔓延。但目前仍无特效药物上市，治疗大多以对症支持治疗为主。而根据报道，在 COVID-19 患者中，心血管疾病的患病率增加[1-2]，超过 7% 的患者（22% 的 ICU 患者）发生心肌损伤[3]。而在英国的前瞻性研究以及后续的 10 年跟踪研究[4-5]中，二甲双胍表现出了对心血管系统的保护作用。与传统治疗方式相比，二甲双胍将心肌梗死（MI）风险降低了 39%。近期的一项回顾性研究[6]也表明，二甲双胍可降低 COVID-19 患者的死亡率。本研究对我院 2020 年 1 月 18 日至 4 月 25 日收治 96 例的 COVID-19 合并冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）及糖尿病患者的人口学特征、实验室检验、治疗方法、临床结局等情况进行评估，探讨二甲双胍是否对 COVID-19 合并冠心病及糖尿病患者的心肌损伤情况、院内死亡率、有创通气发生率、ICU 入住率等有改善作用，为临床合理用药提供参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料和分组
回顾性分析 2020 年 1 月 18 日至 4 月 25 日在武汉华中科技大学同济医学院附属同济医院入院治疗的 COVID-19 且合并有冠心病及糖尿病患者的临床资料。COVID-19 诊断按照国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[7]。根据用药情况将患者分为二甲双胍组和无二甲双胍组。
合并冠心病诊断标准：冠状动脉 CT 或冠状动脉造影显示冠状动脉狭窄程度>50%，或者有心绞痛典型临床表现，或者有典型的急性 MI 或陈旧性 MI 史。合并糖尿病诊断标准：既往确诊糖尿病，使用胰岛素等降糖药物，或者住院治疗期间空腹血糖≥7.8 mmol/L 连续两次及以上。
纳入标准：同时符合 COVID-19 诊断且同时符合冠心病及糖尿病诊断的患者。
排除标准：（1）危重症 COVID-19 患者；（2）二甲双胍用药时间<3 d；（3）住院时间<3 d；（4）入院时即为无创或有创呼吸机支持；（5）临床资料缺失。危重症 COVID-19 为符合以下情况之一者：（1）出现呼吸衰竭，且需要机械通气；（2）出现休克；（3）合并其它器官功能衰竭需 ICU 监护治疗。
1.2 临床资料收集
通过电子病历系统收集患者符合纳入和排除标准患者的临床资料。包括一般人口学特征、既往史、临床症状、入院时实验室检查、临床治疗情况及院内死亡率。若二甲双胍为入院时加用，则实验室检查采用用药后数据。心肌损伤定义为心肌损伤标志物（cTnI）升高超过健康人群第 99 百分位上限，定义为 cTnI>26.3 ng/L，并排除急性冠状动脉综合征。
1.3 临床结果的定义
结局事件为院内死亡或达到出院标准，其中心血管事件死亡定义为死因为 MI、充血性心力衰竭、恶性心律失常、心源性猝死者。根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[7]，出院标准为：体温恢复正常 3 d 以上，呼吸道症状明显好转，肺部影像学显示炎症明显吸收，连续两次呼吸道病原核酸检测阴性（采样时间间隔至少 1 d）。
1.4 治疗方法
COVID-19 由医师根据《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》[7]进行治疗。冠心病、糖尿病及高血压根据患者既往用药进行使用，原则为延续用药，冠心病及高血压的药物使用包括血管紧张素转化酶抑制剂或血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂、β 受体阻滞剂、硝酸酯类、他汀类、二氢吡啶类、阿司匹林、氯吡格雷；糖尿病的治疗参照《中国 2 型糖尿病防治指南（2017 版）》[8]，其基本原则为延续用药，再根据入院时血糖调整用药，口服药物首选二甲双胍，每次 0.5 g，每日 2 次。入院后若血糖不达标则采用 2 种甚至 3 种不同作用机制的联合用药，如仍不达标则将治疗方案调整为多次胰岛素治疗。口服药物包括二甲双胍、促胰岛素分泌剂、格列酮类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、二肽基肽酶 4 抑制剂，钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂。
1.5 统计学分析
正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本 t 检验；偏态分布的计量资料以中位数和四分位数 ［M（Q1，Q3）］ 表示，组间比较采用 Mann-Whitney U 检验；计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用卡方检验或 Fisher 确切概率法。多变量分析采用 logistic 回归分析。双侧 P <0.05 为差异有统计学意义。数据采用 IBM SPSS Statistics 25 统计学软件进行分析。
1.6 伦理审查
本研究已通过华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会批准。
2 结果
2.1 入选患者的基线资料
符合纳入标准的患者共 103 例，其中 7 例因符合排除标准被排除：3 例带气管插管入院、1 例住院时间<3 d、3 例临床信息缺失。最终 96 例纳入研究，其中男 50 例、女 46 例，年龄（69.16±11.04）岁。最常合并的其它疾病为高血压（81/96，84.38%），5.21%（5/96）的患者既往有恶性肿瘤史，12.5%（12/96）的患者合并慢性呼吸系统疾病，9.38%（9/96）的患者合并有脑血管疾病。最常见的症状为发热（71/96，73.96%）。根据用药情况分组后，二甲双胍组 29 例，无二甲双胍组 67 例，两组患者年龄（P=0.188）与性别（P=0.167）差异无统计学意义。患者多为老年人，符合目前 COVID-19 易感人群特征。在冠心病治疗上，70.83% 患者仍以药物保守治疗为主，总体治疗情况两组差异无统计学意义（P=0.756）。 此外，两组的基础疾病、入院时临床表现以及氧气支持类型等基线资料差异无统计学意义；见表 1。
表1
入院时患者临床资料［例（%）/M（Q1，Q3）］
2.2 两组实验室检查比较
二甲双胍组心肌损伤发生率显著低于无二甲双胍组（12.0% vs. 37.6%，P=0.019），而淋巴细胞计数却高于无二甲双胍组［1.38（0.87，1.84）×109/L vs. 0.95（0.66，1.46）×109/L，P=0.038］，凝血酶原时间［13.40（13.13，14.38）s vs. 14.10（13.40，15.10）s，P=0.012］和国际标准化比值［1.02（1.00，1.11） vs. 1.09（1.02，1.19）， P=0.010］虽然两组差异有统计学意义，但均处于正常区间；而二甲双胍组淋巴细胞计数［1.38（0.87，1.84）×109/L］却显著高于无二甲双胍组［0.95（0.66，1.46）×109/L］，且后者低于正常值。空腹血糖两组差异无统计学意义，但二甲双胍组血糖［8.06（5.73，12.54）mmol/L］却高于无二甲双胍组［6.87（6.10，9.30）mmol/L］。其余基线检查差异无统计学意义（P>0.05）；见表 2。
表2
入院时患者实验室检查结果［/例（%）/M（Q1，Q3）］
2.3 治疗情况比较
二甲双胍组在他汀类药物（75.9% vs. 50.7%，P=0.022）、促胰岛素分泌剂（34.5% vs. 13.4%，P=0.017）、α-葡萄糖苷酶抑制剂（58.6% vs. 32.8%，P=0.018）的使用率更高，但院内的抗细菌治疗却低于无二甲双胍组（62.1% vs. 82.1%，P=0.035）。在有创通气的使用率上二甲双胍组也较低，但两组差异并无统计学意义（3.4% vs. 17.9%，P=0.100），其余治疗情况两组差异无统计学意义（P>0.05）；见表 3。
表3
治疗情况比较［例（%）］
2.4 结局事件比较
二甲双胍组拥有更低的院内死亡率（P=0.034）以及更低的心血管事件死亡率（P=0.049）。其中二甲双胍组有 1 例（3.4%）患者院内死亡，死因为急性呼吸衰竭并发感染性休克；无二甲双胍组院内死亡 15 例（22.4%）：1 例为感染性休克死亡、1 例为呼吸衰竭合并脑出血可能死亡、2 例为急性呼吸衰竭死亡、1 例爆发性心肌炎死亡、3 例急性 MI 死亡、7 例突发心跳骤停死亡。但二甲双胍组住院时间更长，尽管两组之间差异无统计学意义［32（25，53）d vs. 28（20，42）d，P=0.144］，在转为重症而需重症监护（34.5% vs. 46.3%，P=0.284）上差异无统计学意义；见表 4。
表4
临床事件比较［例（%）/M（Q1，Q3）］
以院内死亡作为因变量进行回归分析，胰岛素（OR=11.235，P=0.003）是院内死亡的影响因素。而在单因素分析中有统计学意义的二甲双胍（OR=0.123，P=0.057）却不是影响因素；见表 5。但在心肌损伤的回归分析中，二甲双胍（OR=0.154，P=0.013）是独立影响因素；见表 6。
表5
院内死亡与口服药物的回归分析
表6
心肌损伤与使用药物的回归分析
3 讨论
本研究显示，使用二甲双胍可以降低 COVID-19 合并冠心病及糖尿病患者的心肌损伤发生率，尽管在院内死亡率上，其无法作为独立影响因素，这与 Chen 等[9]以及 Cheng 等[10]的研究结果相同，结果均为二甲双胍组死亡率低于无二甲双胍组，但差异无统计学意义。但在 Luo 等[6]、Bramante 等[11]、Crouse 等[12]的研究中，二甲双胍组与无二甲双胍组的死亡率差异有统计学意义。有学者对二甲双胍与 COVID-19 进行 Meta 分析，Kow 等[13]纳入了 5 项研究共 8 121 例患者，其结果显示二甲双胍可显著降低死亡率；Lukito 等[14]纳入 9 项研究共 10 233 例患者的分析也显示二甲双胍与较低的死亡率相关。值得注意的是，Chen 等[9]与 Cheng 等[10]的病例有一定程度上的重合。Cheng 等[10]的研究中将使用胰岛素作为唯一降糖药物的患者排除，而我们的研究以及 Chen 等[9]的研究均提示胰岛素是院内死亡的独立影响因素，我们推测，胰岛素因用药途径与其它降糖药物不同，在患者进展为重症及危重症时是降糖药物的必选，因而胰岛素与院内死亡有极强的相关性，将其使用患者排除会影响最终结论。Chen 等[9]的研究中合并糖尿病的病例数只有 120 例，和我们的研究一样受限于样本量，而 Cheng 等[10]将胰岛素的因素排除在外，这可能导致我们 3 项的研究结果有一定的限制。但在 Luo 等[6]的研究中，其包含了 283 例合并糖尿病的病例且未将胰岛素影响排除，进而得出了二甲双胍可显著降低院内死亡率的结论。Bramante 等[11]为美国 50 个州的数据统计，得出二甲双胍与女性死亡率的降低相关；Crouse 等[12]将单中心 25 326 名测试过 COVID-19 的人群进行研究，结果为二甲双胍与糖尿病合并 COVID-19 患者的死亡率降低显著相关。
在心肌损伤上，二甲双胍组发生率明显低于无二甲双胍组，Cheng 等[10]的研究也显示 28 d 内二甲双胍组心脏损伤和心力衰竭的发生率更低。二甲双胍对心脏的保护机制目前尚不明确，目前认为主要与直接或间接的 AMP 依赖的蛋白激酶（AMPK）有关。从结构上来看，同属冠状病毒的严重急性综合征（SARS）是以血管紧张素转化酶 2（ACE2）作为受体从而感染支气管纤毛上皮细胞及 Ⅱ 型肺泡上皮细胞[15]，而新型冠状病毒其基因组与 SARS-CoV 基因组具有较高的序列同源性以及结构相似性[16]，后续研究[17-18]也证实其具有相同的致病受体 ACE2，而 ACE2 在心脏中高度表达，预示着心脏对 SARS-CoV-2 感染具有敏感性[19]，临床报告也证实了心肌损伤是 COVID-19 患者的常见并发症之一并且与死亡率的升高相关[20]。这是目前 SARS-CoV-2 引起心肌损伤的可能机制之一，而二甲双胍可激活 AMPK 使 ACE2 的 Ser-680 残基磷酸化，改变了 ACE2 的三维构象从而降低了 SARS-CoV-2 的识别能力[21]。另一方面，SARS-CoV-2 在进入细胞后 ACE2 受体将会下调，导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）失衡，进而导致致命的心肺并发症[22]，而磷酸化可减少 ACE2 的泛素化及降解[23]进而避免了 RAS 系统失衡。此外，二甲双胍还可以通过 AMPK 和脂质调节以及糖代谢来改善心肌能量代谢，增加一氧化氮的生物利用度等抑制心肌细胞凋亡，减轻心脏重构和肥厚[24]，而在其它随机应用磺胺类或胰岛素控制血糖的临床研究中却未发现这种作用，这也说明二甲双胍对心血管系统的保护作用不是通过控制血糖来实现的[25]。
我们的结果还显示，二甲双胍组患者淋巴细胞值较无二甲双胍组显著升高，这与 Cheng 等[10]的报道相一致，这进一步验证了二甲双胍可通过 AMPK 机制进行免疫调节[26]，并且可以预防因感染引起的心肌功能损伤[27]，与本次研究中二甲双胍组抗菌药物的使用率更低亦相符合。
尽管我们的结果未显示出二甲双胍可显著降低院内死亡率，但其对心肌损伤的改善是显著的，而二甲双胍的降糖作用主要通过增强胰岛素活性和减少肝脏葡萄糖的产生来实现，具有良好的耐受性，也不会引起低血糖[6]，在对比他人研究后，我们仍然建议在冠心病合并糖尿病患者感染 COVID-19 时降糖药物中包含二甲双胍。
但考虑本研究数据来源为单中心，并且因为疫情期间病历书写有一定限制导致部分数据缺失，例如冠心病的病变支数，无法得到足够的患者数据进而进行严重程度的比较，而只能使用治疗方式来进行替代，糖尿病的严重程度也只能在已获取的资料排除急性并发症后进行慢性并发症和病程的比较；在既往史以及症状中部分数据虽然显示差异无统计学意义但占比在组间有明显差异，例如在脑血管疾病的对比上，Cheng 等[10]的研究中两组有显著差异（2.5% vs. 5.2%，P=0.019），我们的样本则只显示出二甲双胍组占比小而差异无统计学意义（0.0% vs. 13.4%，P=0.091）。虽然可通过已采集数据进行分析，但因客观情况的存在其结果必然有一定的偏倚，结论也存在一定的局限性。因此，在未来的研究中有必要进行多中心数据分析，对二甲双胍的效果进行评估，为临床规范用药提供支持。
利益冲突：无。
作者贡献：黄振华负责论文设计、数据分析、论文撰写；刘青云参与论文设计，负责部分数据收集、分析及论文修改；刘亚坤及唐飞飞负责部分数据收集及质量控制；刘喆隆负责内容指导及内容控制；高思海负责研究设计、内容指导及全文审校。
