新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者存在心血管系统受损的临床表现，且此类患者进展为重症或死亡的风险较高。目前尚不清楚新型冠状病毒对心血管系统的影响机制。本文重点介绍新型冠状病毒与心血管系统疾病的相互关系，总结新型冠状病毒损伤心血管系统可能的机制，包括病毒直接损害心肌细胞及其传导系统，细胞因子风暴，氧供需失衡，药物影响，应激等对心血管系统的损害，并总结其临床表现、治疗方法等。
新型冠状病毒 SARS-CoV-2，作为新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）的病原体，是一种与 SARS 病毒和 MERS 病毒不尽相同的全新的冠状病毒。研究人员通过对其测序，发现在某些特性上，新型冠状病毒与 SARS 病毒和 MERS 病毒较为相似[1-2]。
自 2019 年 12 月起，新型冠状病毒 SARS-CoV-2 感染导致的新型冠状病毒肺炎在全世界范围内大规模流行。SARS-CoV-2 属于正冠状病毒亚科的 Sarbe 冠状病毒亚属，是一类有包膜的、非节段的正链 RNA 病毒。该病毒的潜伏期多为 1～14 d，主要传播途径包括呼吸道飞沫传播以及密切接触传播，可能存在机会性气溶胶传播，且人群普遍易感，因此具有很强的传播性[3]。通过举国积极防控和救治，我国境内仅在个别地区出现局部暴发以及少数境外输入病例，已基本得到控制。与国内疫情基本得到控制的情况不同，新型冠状病毒疫情至今仍在全球其它地区快速蔓延。2020 年 12 月 14 日，英国向世卫组织上报新型冠状病毒的变异体 SARS-CoV-2 VOC 202012/01，其传染性较未变异新型冠状病毒病毒增加 40%～70%[4]；12 月 18 日南非宣布检测到新型冠状病毒的另一种新变异体 501Y.V2，初步研究[5]表明，该变异体含有更高的病毒载量，这可能表明潜在的传播能力增加。病毒变异可能导致全球疫情呈指数级扩散，对全球疫情控制造成了更大的阻碍。
有研究[6-7]表明，新型冠状病毒肺炎的高死亡率与其并发症有关。现有的临床调查研究提示，新型冠状病毒肺炎可不仅损伤呼吸系统，也会对心血管系统造成一定影响[8]，加重心血管疾病患者的病情，引发重症[9]，在诊疗全程必须高度重视心血管系统可能遭受的损伤。本文初步探讨新型冠状病毒肺炎病程中心血管系统受损的临床表现及相关机制，并总结相关治疗方案及预后。
1 新型冠状病毒病毒对心血管系统的影响及机制
有研究[10-12]指出，心血管疾病患者更容易感染新型冠状病毒肺炎病毒，病毒对心脏损伤有潜在影响，已有心血管疾病的患者存在明显升高的并发症和死亡风险。Li 等[11]通过对 1 527 例新型冠状病毒肺炎病患展开 6 项研究后得出，心血管疾患者感染人数比例占据总感染人数的 16.4%，感染机率为普通感染人群的 3 倍；在总感染人群中至少有 8% 的人员患有心脏损伤，重症患者中患有心脏损伤的发生率约为非重症患者的 13 倍。早期的新型冠状病毒肺炎病例报告表明，具有潜在疾病的患者发生并发症或者死亡的风险更高，高达 50% 的住院患者患有慢性内科疾病，其中有 40% 属于心血管疾病或脑血管疾病[13]。在前期开展的新型冠状病毒肺炎临床队列研究[14]中，患有急性心脏损伤、休克和心律失常的患者人数分别占比 7.2%、8.7% 和 16.7%，并且这个比例在重症患者中更高。在另一项研究[15]中发现，新型冠状病毒肺炎患者并发心肌损伤的人数占比为 5.5%。因此我们应对新型冠状病毒对心血管系统的影响予以重视。
1.1 新型冠状病毒病毒对心血管系统影响
1.1.1 新型冠状病毒病毒对心血管系统造成的病理改变
新型冠状病毒病毒会对心血管系统造成不同程度的病理学改变[12, 16]：部分心肌细胞在新型冠状病毒的作用下变性、坏死，其间质可见水肿或充血，同时可见少数淋巴细胞、单核细胞和（或）中性粒细胞炎症浸润。全身主要部位的小血管存在内皮细胞脱落，其内膜或全层出现炎症反应；血管内可出现混合血栓、血栓栓塞及相应部位的梗死。主要脏器的微血管内或见透明血栓。另外一项研究[17]的尸检结果表明，一定比例新型冠状病毒肺炎患者的心脏组织中新型冠状病毒病毒核酸检测为阳性。通过一项对 785 例患者的回顾性研究，李发久等[18]提出新型冠状病毒肺炎病毒对心脏有一定程度的影响，心肌损伤患者 N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP）、D-二聚体（D-Dimer）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（ creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酣、尿素氮明显偏高。姜淑芳等[19]通过资料分析后指出，部分新型冠状病毒肺炎患者肌酶、肝酶、肌红蛋白和 LDH 等指标升高，且部分危重病患体内肌钙蛋白也有升高。
同时越来越多的研究[20-22]表明，新型冠状病毒肺炎将累及心脏，包括心肌细胞生物标志物升高，心电图异常，心肌功能障碍和心律不齐。此外，多项研究[12, 23-24]还发现，炎症反应标志物水平在患有心脏损伤的新型冠状病毒肺炎患者体内显著增加，如降钙素、白细胞计数和 C 反应蛋白等。Huang 等[12]的研究指出，新型冠状病毒肺炎患者体内促炎细胞因子水平明显升高，致使 Th1 细胞激活，升高的促炎细胞因子包括细胞介素 2（interleukin 2，IL-2）、IL -7、干扰素 γ（IFN-γ）、单核细胞趋化因子 -1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP -1）、干扰素诱导蛋白10（IP-10） 和 L1-B 等；同时发现，细胞因子水平升高与疾病病情加重密切相关。
1.1.2 新型冠状病毒病毒影响心血管系统的临床表现
既往研究[25]已经充分认识到由流行病毒感染引发的心血管并发症，包括心肌炎、急性心肌梗塞和心力衰竭恶化等，会对死亡率高低造成重大影响。前期大流行的新型冠状病毒也同样与心血管并发症的重大负担相关[26]。新型冠状病毒肺炎患者的临床表现中较大比例为呼吸系统症状，这是由于呼吸道上皮细胞表面分布着血管紧张素转换酶 2（angiotensin convertion enzyme-2，ACE2），新型冠状病毒通过呼吸道飞沫传播进入呼吸道，其表面的刺突蛋白可与 ACE2 相结合，致使新型冠状病毒进入细胞内，从而引发一系列病理改变，最终导致新型冠状病毒肺炎，其主要临床表现为发热、咳嗽、乏力、头痛、呼吸困难等症状。除肺炎表现外，患者还有许多呼吸系统及其它系统并发症，例如急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、心血管系统损伤、肝脏损伤、尿毒症等[14, 27-28]。其中新型冠状病毒影响心血管系统的临床表现具体为：为心肌损伤，心律失常（心房颤动、室性心动过速和室性颤动），暴发性心肌炎，心力衰竭，肺栓塞，弥散性血管内凝血（DIC），心脏缺血性或非缺血性反应，心室功能不全，凝血病，电生理异常，高血压，心肌梗死等[23, 29]。Wang 等[14]通过对武汉临床资料分析发现，在新型冠状肺炎患者中有发生急性心脏损伤和心律失常的临床表现；且相比于非 ICU 患者，ICU 患者体内超敏肌钙蛋白 I 的水平明显偏高，表明 ICU 患者心肌损伤程度明显较高；在 138 例新型冠状病毒肺炎患者中，有 23 例患者出现心脏缺血性或非缺血性反应，诱发心律失常或使原有心律失常加重。
1.2 新型冠状病毒病毒对心血管系统的影响机制
1.2.1 新型冠状病毒病毒对心血管系统的直接影响
1.2.1.1 直接入侵心肌细胞
新型冠状病毒有着与一般病毒性心肌炎相同的发病机制，直接入侵心肌细胞造成细胞损伤[3, 30]：① 病毒蛋白激酶通过直接损伤心肌细胞骨架蛋白抑制其合成蛋白；② 通过抗原模拟机制，新型冠状病毒病毒感染心肌后诱导其产生相应的免疫抗体，致使自身免疫功能紊乱，从而导致扩张型心肌病和慢性心肌炎；③ 病毒的存在直接激活免疫细胞，从而诱发免疫反应；④ 多种细胞因子、中和抗体和一氧化氮共同作用，造成心脏功能、结构改变和微血管损伤。
1.2.1.2 通过 ACE2-RAAS 系统影响心血管结构及功能
新型冠状病毒借助 ACE2 入侵人体。ACE2 主要表达于肺、肾脏、心血管和胃肠道系统，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）系统的重要调节因子，在心血管系统相关疾病中扮演重要角色。且多种心血管药物可作用与 RAAS 系统，可能对病毒入侵人体产生相应的影响，因此临床上应重视新型冠状病毒与心血管系统疾病的相互作用，避免其相互影响造成病情的进一步恶化。在心血管系统中，ACE2 的主要功能是抑制心肌重构，减轻氧化应激，舒张血管，平衡调节血压，利尿和抗增殖等，从而保护心血管。ACE2 保护心血管系统的机制包括：① ACE2 作用于血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）使其降解为血管紧张素 1-7［Ang-（1-7）］，Ang-（1-7）与血管内皮细胞上的 Mas 受体结合，促使细胞生成一氧化氮，从而减轻氧化应激，舒张血管，抑制心肌重构[31]；② 血管紧张素 Ⅰ（AngⅠ）诱导 ACE2 转换为血管紧张素 1-9［Ang-（1～9）］，而血管紧张素 II-2 型受体（AT2R）在 Ang-（1～9）的诱导下可介导舒张血管、抗增殖、利尿、抑制心血管重构；③ 血管紧张素 A（AngA）在 ACE2 的作用下可转化为 alamandine，进而结合 Mas 相关的 G 蛋白偶联 D 型受体（MrgD），从而诱导调节血压下降逆转，血管舒张，内皮功能障碍等心血管保护功能。ACE2 是新型冠状病毒与 SARS 病毒的共同受体，且新型冠状病毒与 ACE2 的亲和力是 SARS 病毒的 30 倍[32]，这可能是心血管疾病患者对新型冠状病毒肺炎尤其易感的原因之一[13]。前期研究[33]发现，患者感染 SARS 后体内 ACE2 的水平下降甚至缺失，因此新型冠状病毒肺炎患者体内 ACE2 水平下降，从而造成或加剧相关心血管系统疾病。
1.2.2 新型冠状病毒对心血管系统的间接影响
1.2.2.1 细胞因子风暴
新型冠状病毒感染患者由轻症到重症及危重症病理环节中，细胞因子风暴是造成心脏、肺部等多器官损伤的重要因素。
Tan 等[34]发现轻症新型冠状病毒肺炎患者体内免疫抑制调节性 T 细胞数量适度增加；重症患者体内 IL-6、IL-10和 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎症因子显著升高。Chen 等[13]对 99 例新型冠状病毒肺炎患者进行研究发现，降钙素原升高者 6 例（6%），IL-6 增加者 51 例（52%），血清铁蛋白增加者 62 例（63%）。Guo 等[20]研究表明，新型冠状病毒肺炎患者体内血浆 cTNT 水平与血浆高敏 C 反应蛋白呈显著线性相关，表明新型冠状病毒肺炎发展进程中炎症发病机制可能与心肌损伤高度相关。Aziz 等[35]研究发现新型冠状病毒肺炎患者体内 IL-6 的平均水平的升高与其病死率升高相关；且相对于重度新型冠状病毒肺炎患者来说，非重度患者体内 IL-6 水平明显偏低。Huang 等[12]研究发现 41 例新型冠状病毒肺炎患者体内 IL-1B、INF-γ、IP10 和 MC-P1 大量增加。易春峰等[36]对收治的 120 例新型冠状病毒肺炎患者进行回顾性研究发现心肌损伤及炎症指标异常常见于重症组，重症组细胞 WBC、NEU 水平相对较高，而 LYM 明显降低，提示了重症患者炎症激活更剧烈，免疫抑制更强。
当机体遭受新型冠状病毒攻击造成严重炎症反应时，体内正负反映调节网络失衡，多种细胞因子急剧升高，主要包括白 IL 、IFN、肿瘤坏死因子（TNF）。炎症细胞因子可激活 Th1 细胞[12]，而原始 T 细胞表面的 c-Met 受体与心肌产生的肝细胞生长因子 HFG 相结合导致 Th1 细胞向心性和迁移，而后 Th1 细胞释放更多促炎细胞因子导致正反馈循环，从而进一步损害心脏[37]。这些细胞因子可导致肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的弥漫性损伤的加重，大量渗出并进一步作用于血管内皮细胞等，生成白三烯、前列腺素、血小板聚集因子，导致动脉内膜损伤，进而促使循环系统中心脏排量升高，微循环阻力降低，引起心肌细胞的缺血、缺氧，甚至导致心肌细胞坏死[38-41]。
1.2.2.2 氧供需失衡
由肺部感染诱发的低氧血症、休克、低血压等情况可导致心肌氧供不足，心肌细胞在长期缺氧的状态下，会损害心肌细胞，导致其坏死，加重心功能受损，机体感染后代谢率增加，心肌耗氧量加大，对于存在心血管基础疾病的患者会诱发心肌梗死[42-43]。新型冠状病毒肺炎患者最明显的体征就是发热，体温的升高可导致心率增快，心肌耗氧量增加，心排血量减少，故而加重患者心肌缺血甚至导致心力衰竭。
1.2.2.3 细胞免疫
新型冠状病毒入侵心血管系统后激活免疫细胞，进而诱发免疫反应；还可通过抗原模拟机制诱导心肌产生自身免疫抗体，自身免疫功能紊乱导致慢性心肌炎及扩张性心肌病[30]。同时新型冠状病毒可导致细胞因子风暴，进而导致炎症风暴和淋巴细胞凋亡，同时引起不平衡免疫细胞反应。Tian 等[44]研究发现，新型冠状病毒肺炎患者疾病早期大量与免疫应答相关的蛋白下调，如蛋白酪氨酸磷酸酶受体 C 型，瘦蛋白，抗酒石酸酸性磷酸酶 5 型，血小板碱性蛋白等，表明在疾病早期免疫应答受到抑制；然而在疾病晚期，患者体内免疫反应被激活，患者出现过度免疫反应和细胞因子风暴。另一项研究发现[45]，白细胞计数，中性粒细胞计数（百分比），淋巴细胞百分比，CD3+、CD4+、CD8+ T 细胞计数，CD16+、CD56+、NK 细胞计数、超敏 C-反应蛋白、降钙素原与 COVID-19 患者的心肌损伤独立相关。
多项蛋白质组学研究[15, 45]发现，白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞类型（CD3+、CD4+、CD8+）、超敏C-反应蛋白和降钙素原等免疫相关细胞因子水平，可能对新型冠状病毒肺炎患者病情严重性、器官损伤的预测有很强的价值。
1.2.2.4 凝血功能异常
近期一项对新型冠状病毒肺炎患者尸检多器官蛋白质组学的研究发现，新型冠状病毒肺炎患者存在凝血、血管生成和纤维化的系统调节失常，且部分患者可见心脏血管源性水肿[46]。具体表现为 D-二聚体的升高，肺部、肾脏、下肢静脉可见微血栓，微血栓的形成是由于凝血、抗凝和纤溶系统之间的不平衡[47]；新型冠状病毒肺炎患者体内原凝血酶（F2），Ⅺ、 Ⅻ、XⅢ （F11、F12、F13A1）四种凝血因子存在调节异常，这些失调蛋白可能是新型冠状病毒肺炎患者凝血功能障碍的原因之一。同时，该研究还发现新型冠状病毒肺炎患者心脏血栓反应素 1（thrombospondin 1，THBS1）、纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor 1，SERPINE1）和 Chitinase 3 Like 1（CHI3L1）表达上调，提示患者可能发生纤维化；而患者体内 CTSL 和 CTSD 的上调可能是导致心脏纤维化的原因。
而另一项研究[48]发现，新型冠状病毒肺炎患者血清中参与血小板脱颗粒的 17 个蛋白中 15 个蛋白明显下调，这可能与血小板减少有关[49]；另有研究[50]表明低血小板计数与新型冠状病毒肺炎严重性和死亡率相关。
1.2.2.5 新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗药物的影响
多个研究表明[10, 14, 51]，治疗新型冠状病毒肺炎的抗病毒药物会对心血管系统造成一定的不良反应，如心脏功能不全，心率不齐等。曾经 α-干扰素、利巴韦林、阿比多尔、磷酸氯喹是临床治疗新型冠状病毒肺炎的主要抗病毒药物，这些药物的使用一定程度上均可导致心血管系统的损伤，但截至目前尚未有效治疗新型冠状病毒肺炎的特异性抗病毒药物发现[52]。α-干扰素的使用可引起低血压及心动过速等不良反应[53]；也有研究表明，干扰素可造成休克、心肌炎、心肌梗死、心律失常等一系列心血管系统的不良反应[54]。利巴韦林的大剂量使用可致心肌损伤，其引起的心脏不良反应包括心律失常，有心血管系统症状或心脏病史患者不应使用[10]；同时，既往研究[55]表明在使用利巴韦林治疗 SARS 患者时，用药后的 3 d 内患者会出现心率减慢，给药组造成心率减慢的危险性是对照组的 4.1 倍，因此在临床上使用利巴韦林治疗新型冠状病毒肺炎时应患者心率的改变。阿比多尔是一血凝素抑制剂，有研究[56]表明阿比多尔用药后 3 h 患者有心动过缓的临床表现；另有研究[57-58]发现，喹诺酮类、阿奇霉素等抗生素与阿比多尔的联合使用会增加患者心力衰竭的发生率，同时导致咳嗽、咳痰、呼吸困难等临床表现。磷酸氯喹的不良反与累积剂量及长疗程用药具有明显的相关性：随着剂量的增高，对心血管系统的影响主要表现为心律失常、休克，甚至发生阿-斯综合征（心源性脑缺血综合征）而致患者死亡[53, 59]。
1.2.2.6 应激反应的影响
对于此次突发的新型冠状病毒肺炎，由于传染性强、目前疫苗尚未广泛接种，在很大程度上对人群造成焦虑、恐慌等不良情绪。人体在应激状态下，机体会释放大量的儿茶酚胺，儿茶酚胺具有强烈的心脏毒性作用和缩血管作用，它可能会导致部分心肌顿抑、恶性心律失常、血管严重痉挛等，进而引发应激性心肌病[11]。一旦出现应激性心肌病，会严重影响心脏功能，导致多器官功能障碍综合征（MODS）。
2 心血管系统基础疾病对新型冠状病毒的影响
多项研究[12, 14, 23, 29, 60]表明，心血管系统基础疾病会增加新型冠状病毒肺炎患者的病情严重程度，包括增加住院人数、ICU 入住率、死亡率。
一项对武汉 138 例新型冠状病毒肺炎患者的研究[14]发现，重症新新型冠状病毒炎患者中，58% 患有高血压，25% 患有心脏病，44% 患有心律失常。新型冠状病毒肺炎应急流行病学小组通过对中国传染病信息系统中 4.4 万多例新型冠状病毒肺炎确诊病例进行分析，发现基础疾病新型冠状病毒肺炎患者的病死率明显较高，其中并发心血管基础疾病患者的病死率为 10.5%，而无危险因素的新型冠状病毒肺炎患者病死率为 0.9%[61-63]。美国疾病控制和预防中心（CDC）曾在其 Morbidity and Mortality Weekly Report 上发表了截至 2020 年 5 月 30 日，美国 28 7320 例新型冠状病毒肺炎患者（占全部病例的 21.76%）的临床特征及危险因素信息[64]。这些患者中近 22% 至少有一种基础疾病，其中心血管系统疾病最常见，共有 92 546 例（32.2%）。且该报告表明，至少有一种基础疾病患者的住院时间比无任何基础疾病的患者高 6 倍（45.4% vs. 7.6%）， ICU 住院时间延长（8.5% vs. 1.5%），死亡时间是无基础疾病患者的 12 倍（19.5% vs. 1.6%）。
3 临床治疗
3.1 抗病毒治疗
目前尚无特异的抗病毒药物，曾经的抗病毒药物主要有 α-干扰素、利巴韦林、阿比多尔、磷酸氯喹；另外瑞德西韦是否有效尚有争议，地塞米松针对 NLR>6.1 的人有效。α-干扰素通过抑制基因转录和病毒出芽来抑制病毒的增殖，还可以通过激活合成酶及蛋白激酶两个酶系，从而抑制病毒增殖，目前被广泛应用于病毒性心肌炎的临床治疗中。利巴韦林通过其磷酸化产物对病毒合成酶的竞争性抑制作用抑制合成病毒蛋白质和 RNA 聚合酶，从而抑制新型冠状病毒的复制与传播。而非核苷类广谱抗病毒药物阿比多尔，可抑制宿主细胞与病毒脂质囊膜的融合，从而抑制病毒的复制。体外实验和临床观察已证实，经典的抗疟药物磷酸氯喹有抗新型冠状病毒活性的作用[65]。
3.2 新型冠状病毒肺炎患者心血管疾病的治疗
新型冠状病毒可对心血管系统造成损伤，治疗新型冠状病毒肺炎的抗病毒药物会对心血管系统造成不良反应，且抗病毒药物与心血管药物的联合使用对心血管系统也存在一系列不良影响[10]。因此，在新型冠状病毒肺炎的临床治疗中，可通过早期评估和持续监测心脏损伤（标志物如 cTnI 和 NT-proBNP），凝血功能（标志物如 d-二聚体），细胞因子（标志物白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等），识别心血管系统基础疾病心脏损伤患者并预测新型冠状病毒肺炎心血管系统并发症[29]。针对新型冠状病毒肺炎患者心血管系统基础疾病和（或）并发症，治疗过程中及时进行恰当的氧疗，在使用有创或无创呼吸机进行呼吸辅助时注意正压对心脏前后负荷的影响，并优化处理策略；注重患者心率、血压、尿量、血氧饱和度、心排血量及心血管系统临床指标的监测，关注其病情变化情况，根据病情变化和其具体发病机制及时采取适宜的对症治疗；保证患者液体出入量的平衡，在充分液体复苏的基础上给予血管活性药物，平衡血压[3, 51]。同时重视治疗过程中抗病毒药物与心血管系统疾病药物间的相互作用，鉴别区分原发病加重和药物所致疾病，从而及时调整用药，避免造成心血管系统的进一步损伤。
针对新型冠状病毒肺炎患者心血管系统疾病的具体临床治疗总结如下：
① 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，如 ACE 抑制剂（ACEI）和 AngⅡ 受体拮抗剂（ARB），是治疗心力衰竭、高血压和心肌梗死的首选药物[66]。由于 ACEI 可以增加 ACE2 的表达水平，这将增强新型冠状病毒与宿主细胞的融合[67]。这可能增加患者感染新型冠状病毒肺炎，或导致心血管系统的进一步损伤，影响患者预后。另一方面，尽管 ACE2 在病毒进入和感染中发挥作用，但它在 RAS 中发挥反调节酶的作用，将 AngⅡ 降解为具有心脏保护作用的 Ang（1～7），当新型冠状病毒进入宿主细胞时，它会下调 ACE2，导致 AngⅡ 的积累，从而导致左心室重构[68]。目前尚无明确证据证实 ACEI 和 ARB 类药物是否会改变新型冠状病毒感染的易感性和严重程度；且多项临床研究[66, 69-70]未发现其使用与新型冠状病毒肺炎风险或死亡率之间存在关联。因此主流研究究[3, 23, 29, 43, 66, 71]认为 RAS 抑制剂仍可用于临床治疗新型冠状病毒肺炎患者的心血管系统疾病，但应密切关注患者临床指征及药物相互作用，避免可能的不良反应。
② 患者出现心律失常后分析并优先处理其成因，应注重镇静、镇痛及抗心律失常等药物的使用对循环的影响[51]。使用营养和保护心肌的药物治疗急性心肌损伤，如盐酸曲美他嗪、维生素 C、辅酶 Q10、高糖加胰岛素的极化液等[3]。有研究者[3]指出，钙离子拮抗剂（CCB）可替代 RAS 抑制剂作为高血压的首选药物，但重度心力衰竭患者应禁忌使用。当患者并发急性心肌梗死时，遵循溶栓优先、安全防护、就近、远程会诊、定点转运等原则进行治疗[3, 72]。若患者疑似并发急性冠状动脉综合征，除非有禁忌证，都应接受标准的双抗血小板治疗，包括阿司匹林、P2Y12 抑制剂，肝素产品（抗凝治疗剂量），β 受体阻滞剂和高强度他汀类药物[73]。重症新型冠状病毒肺炎患者可能发生急性心力衰竭和循环休克，需要使用肌力性药物和血管加压药物来维持平均动脉压大于 60 mm Hg[74]。
③ 有研究表明，对新型冠状病毒肺炎患者应用连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT），可在其前期最大限度控制细胞因子风暴，降低感染和出血的风险[75-76]；且 CRRT 治疗也可以调节电解质平衡，可用于治疗心功能受损以及心脏负荷较大患者[76]。对 MARINER 试验数据的新分析表明，利伐沙班可能对因 COVID-19 住院后出院的高危患者具有血栓预防作用[77]。
4 新型冠状病毒病毒对心血管系统的长期预后影响
Wang 等[78]通过研究证实，25 例 SARS 幸存者脂质代谢在临床恢复后 12 年仍然受到破坏，而 8 例 H7N9 流感患者在住院期间观察到的心脏异常在 1 年随访中就恢复了正常。一项长达 10 年的随访结果表明，肺炎的临床效应与心血管疾病的风险增加有关[79]，而且通过呼吸道病毒暴发而感染的病例可能会经历类似的不良后果。这两项研究提示，SARS-CoV-2 导致的新型冠状病毒肺炎对幸存患者心血管系统的损伤可能也是长期的。Verdoni 等[80]研究发现，新型冠状病毒可引发强力的免疫反应，导致儿童川崎病的发病率升高，新型冠状病毒肺炎患者心脏受累率较高。由于疫情暴发时间尚不足一年，故新新型冠状病毒对心血管系统的长期预后仍未可知。但前期研究证实新型冠状病毒可直接入侵心肌细胞，并导致细胞因子风暴，引发炎症反应和免疫功能紊乱，造成心血管系统不可逆的损伤，造成心血管系统疾病新发或加重，影响其长期预后。临床上更应注重新型冠状病毒肺炎患者心血管系统疾病相关的预后，更应深入探索、研究其具体影响、相关机制以及预后方式、效果。
5 小结与讨论
综上所述，面对新型冠状病毒肺炎的新形势与新挑战，新型冠状病毒肺炎造成心血管损伤的机制并不完全清楚，仍需进一步探索研究。但临床上需重视新型冠状病毒肺炎对心血管系统造成的损伤，避免心血管系统并发症的发生、加重；同时应进一步探索新型冠状病毒病毒作用于心血管系统的不同位点，为临床治疗提供新思路。在临床治疗过程中，重视心血管系统的相关指征变化、药物联合使用可能造成的不良反应，及时控制病情的发生、发展。前期研究多针对新型冠状病毒肺炎患者心血管系统损伤的具体机制及治疗，在后期的研究更应关注其长期预后，同时应深入研究其具体影响、相关机制以及预后方式、效果，以提高患者的长期生存质量；同时临床、预后过程中也应注重患者焦虑、恐慌等不良情绪，及时做好心理安抚开导工作。
利益冲突：无。
作者贡献：李雷负责文献的收集、分析，并完成文章的撰写和修改；彭祎雪、张洁、卓利佳、赵霞负责相关文献资料的收集，协助完成文章初稿；张龙浩、朱培嘉负责对文章相关内容进行修正；曾国军负责课题设计，文章指导及审核。
新型冠状病毒 SARS-CoV-2，作为新型冠状病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）的病原体，是一种与 SARS 病毒和 MERS 病毒不尽相同的全新的冠状病毒。研究人员通过对其测序，发现在某些特性上，新型冠状病毒与 SARS 病毒和 MERS 病毒较为相似[1-2]。
自 2019 年 12 月起，新型冠状病毒 SARS-CoV-2 感染导致的新型冠状病毒肺炎在全世界范围内大规模流行。SARS-CoV-2 属于正冠状病毒亚科的 Sarbe 冠状病毒亚属，是一类有包膜的、非节段的正链 RNA 病毒。该病毒的潜伏期多为 1～14 d，主要传播途径包括呼吸道飞沫传播以及密切接触传播，可能存在机会性气溶胶传播，且人群普遍易感，因此具有很强的传播性[3]。通过举国积极防控和救治，我国境内仅在个别地区出现局部暴发以及少数境外输入病例，已基本得到控制。与国内疫情基本得到控制的情况不同，新型冠状病毒疫情至今仍在全球其它地区快速蔓延。2020 年 12 月 14 日，英国向世卫组织上报新型冠状病毒的变异体 SARS-CoV-2 VOC 202012/01，其传染性较未变异新型冠状病毒病毒增加 40%～70%[4]；12 月 18 日南非宣布检测到新型冠状病毒的另一种新变异体 501Y.V2，初步研究[5]表明，该变异体含有更高的病毒载量，这可能表明潜在的传播能力增加。病毒变异可能导致全球疫情呈指数级扩散，对全球疫情控制造成了更大的阻碍。
有研究[6-7]表明，新型冠状病毒肺炎的高死亡率与其并发症有关。现有的临床调查研究提示，新型冠状病毒肺炎可不仅损伤呼吸系统，也会对心血管系统造成一定影响[8]，加重心血管疾病患者的病情，引发重症[9]，在诊疗全程必须高度重视心血管系统可能遭受的损伤。本文初步探讨新型冠状病毒肺炎病程中心血管系统受损的临床表现及相关机制，并总结相关治疗方案及预后。
1 新型冠状病毒病毒对心血管系统的影响及机制
有研究[10-12]指出，心血管疾病患者更容易感染新型冠状病毒肺炎病毒，病毒对心脏损伤有潜在影响，已有心血管疾病的患者存在明显升高的并发症和死亡风险。Li 等[11]通过对 1 527 例新型冠状病毒肺炎病患展开 6 项研究后得出，心血管疾患者感染人数比例占据总感染人数的 16.4%，感染机率为普通感染人群的 3 倍；在总感染人群中至少有 8% 的人员患有心脏损伤，重症患者中患有心脏损伤的发生率约为非重症患者的 13 倍。早期的新型冠状病毒肺炎病例报告表明，具有潜在疾病的患者发生并发症或者死亡的风险更高，高达 50% 的住院患者患有慢性内科疾病，其中有 40% 属于心血管疾病或脑血管疾病[13]。在前期开展的新型冠状病毒肺炎临床队列研究[14]中，患有急性心脏损伤、休克和心律失常的患者人数分别占比 7.2%、8.7% 和 16.7%，并且这个比例在重症患者中更高。在另一项研究[15]中发现，新型冠状病毒肺炎患者并发心肌损伤的人数占比为 5.5%。因此我们应对新型冠状病毒对心血管系统的影响予以重视。
1.1 新型冠状病毒病毒对心血管系统影响
1.1.1 新型冠状病毒病毒对心血管系统造成的病理改变
新型冠状病毒病毒会对心血管系统造成不同程度的病理学改变[12, 16]：部分心肌细胞在新型冠状病毒的作用下变性、坏死，其间质可见水肿或充血，同时可见少数淋巴细胞、单核细胞和（或）中性粒细胞炎症浸润。全身主要部位的小血管存在内皮细胞脱落，其内膜或全层出现炎症反应；血管内可出现混合血栓、血栓栓塞及相应部位的梗死。主要脏器的微血管内或见透明血栓。另外一项研究[17]的尸检结果表明，一定比例新型冠状病毒肺炎患者的心脏组织中新型冠状病毒病毒核酸检测为阳性。通过一项对 785 例患者的回顾性研究，李发久等[18]提出新型冠状病毒肺炎病毒对心脏有一定程度的影响，心肌损伤患者 N末端B型利钠肽原（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-ProBNP）、D-二聚体（D-Dimer）、肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（ creatine kinase isoenzyme-MB，CK-MB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酣、尿素氮明显偏高。姜淑芳等[19]通过资料分析后指出，部分新型冠状病毒肺炎患者肌酶、肝酶、肌红蛋白和 LDH 等指标升高，且部分危重病患体内肌钙蛋白也有升高。
同时越来越多的研究[20-22]表明，新型冠状病毒肺炎将累及心脏，包括心肌细胞生物标志物升高，心电图异常，心肌功能障碍和心律不齐。此外，多项研究[12, 23-24]还发现，炎症反应标志物水平在患有心脏损伤的新型冠状病毒肺炎患者体内显著增加，如降钙素、白细胞计数和 C 反应蛋白等。Huang 等[12]的研究指出，新型冠状病毒肺炎患者体内促炎细胞因子水平明显升高，致使 Th1 细胞激活，升高的促炎细胞因子包括细胞介素 2（interleukin 2，IL-2）、IL -7、干扰素 γ（IFN-γ）、单核细胞趋化因子 -1(monocyte chemoattractant protein-1, MCP -1）、干扰素诱导蛋白10（IP-10） 和 L1-B 等；同时发现，细胞因子水平升高与疾病病情加重密切相关。
1.1.2 新型冠状病毒病毒影响心血管系统的临床表现
既往研究[25]已经充分认识到由流行病毒感染引发的心血管并发症，包括心肌炎、急性心肌梗塞和心力衰竭恶化等，会对死亡率高低造成重大影响。前期大流行的新型冠状病毒也同样与心血管并发症的重大负担相关[26]。新型冠状病毒肺炎患者的临床表现中较大比例为呼吸系统症状，这是由于呼吸道上皮细胞表面分布着血管紧张素转换酶 2（angiotensin convertion enzyme-2，ACE2），新型冠状病毒通过呼吸道飞沫传播进入呼吸道，其表面的刺突蛋白可与 ACE2 相结合，致使新型冠状病毒进入细胞内，从而引发一系列病理改变，最终导致新型冠状病毒肺炎，其主要临床表现为发热、咳嗽、乏力、头痛、呼吸困难等症状。除肺炎表现外，患者还有许多呼吸系统及其它系统并发症，例如急性呼吸窘迫综合征、呼吸衰竭、心血管系统损伤、肝脏损伤、尿毒症等[14, 27-28]。其中新型冠状病毒影响心血管系统的临床表现具体为：为心肌损伤，心律失常（心房颤动、室性心动过速和室性颤动），暴发性心肌炎，心力衰竭，肺栓塞，弥散性血管内凝血（DIC），心脏缺血性或非缺血性反应，心室功能不全，凝血病，电生理异常，高血压，心肌梗死等[23, 29]。Wang 等[14]通过对武汉临床资料分析发现，在新型冠状肺炎患者中有发生急性心脏损伤和心律失常的临床表现；且相比于非 ICU 患者，ICU 患者体内超敏肌钙蛋白 I 的水平明显偏高，表明 ICU 患者心肌损伤程度明显较高；在 138 例新型冠状病毒肺炎患者中，有 23 例患者出现心脏缺血性或非缺血性反应，诱发心律失常或使原有心律失常加重。
1.2 新型冠状病毒病毒对心血管系统的影响机制
1.2.1 新型冠状病毒病毒对心血管系统的直接影响
1.2.1.1 直接入侵心肌细胞
新型冠状病毒有着与一般病毒性心肌炎相同的发病机制，直接入侵心肌细胞造成细胞损伤[3, 30]：① 病毒蛋白激酶通过直接损伤心肌细胞骨架蛋白抑制其合成蛋白；② 通过抗原模拟机制，新型冠状病毒病毒感染心肌后诱导其产生相应的免疫抗体，致使自身免疫功能紊乱，从而导致扩张型心肌病和慢性心肌炎；③ 病毒的存在直接激活免疫细胞，从而诱发免疫反应；④ 多种细胞因子、中和抗体和一氧化氮共同作用，造成心脏功能、结构改变和微血管损伤。
1.2.1.2 通过 ACE2-RAAS 系统影响心血管结构及功能
新型冠状病毒借助 ACE2 入侵人体。ACE2 主要表达于肺、肾脏、心血管和胃肠道系统，是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）系统的重要调节因子，在心血管系统相关疾病中扮演重要角色。且多种心血管药物可作用与 RAAS 系统，可能对病毒入侵人体产生相应的影响，因此临床上应重视新型冠状病毒与心血管系统疾病的相互作用，避免其相互影响造成病情的进一步恶化。在心血管系统中，ACE2 的主要功能是抑制心肌重构，减轻氧化应激，舒张血管，平衡调节血压，利尿和抗增殖等，从而保护心血管。ACE2 保护心血管系统的机制包括：① ACE2 作用于血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）使其降解为血管紧张素 1-7［Ang-（1-7）］，Ang-（1-7）与血管内皮细胞上的 Mas 受体结合，促使细胞生成一氧化氮，从而减轻氧化应激，舒张血管，抑制心肌重构[31]；② 血管紧张素 Ⅰ（AngⅠ）诱导 ACE2 转换为血管紧张素 1-9［Ang-（1～9）］，而血管紧张素 II-2 型受体（AT2R）在 Ang-（1～9）的诱导下可介导舒张血管、抗增殖、利尿、抑制心血管重构；③ 血管紧张素 A（AngA）在 ACE2 的作用下可转化为 alamandine，进而结合 Mas 相关的 G 蛋白偶联 D 型受体（MrgD），从而诱导调节血压下降逆转，血管舒张，内皮功能障碍等心血管保护功能。ACE2 是新型冠状病毒与 SARS 病毒的共同受体，且新型冠状病毒与 ACE2 的亲和力是 SARS 病毒的 30 倍[32]，这可能是心血管疾病患者对新型冠状病毒肺炎尤其易感的原因之一[13]。前期研究[33]发现，患者感染 SARS 后体内 ACE2 的水平下降甚至缺失，因此新型冠状病毒肺炎患者体内 ACE2 水平下降，从而造成或加剧相关心血管系统疾病。
1.2.2 新型冠状病毒对心血管系统的间接影响
1.2.2.1 细胞因子风暴
新型冠状病毒感染患者由轻症到重症及危重症病理环节中，细胞因子风暴是造成心脏、肺部等多器官损伤的重要因素。
Tan 等[34]发现轻症新型冠状病毒肺炎患者体内免疫抑制调节性 T 细胞数量适度增加；重症患者体内 IL-6、IL-10和 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎症因子显著升高。Chen 等[13]对 99 例新型冠状病毒肺炎患者进行研究发现，降钙素原升高者 6 例（6%），IL-6 增加者 51 例（52%），血清铁蛋白增加者 62 例（63%）。Guo 等[20]研究表明，新型冠状病毒肺炎患者体内血浆 cTNT 水平与血浆高敏 C 反应蛋白呈显著线性相关，表明新型冠状病毒肺炎发展进程中炎症发病机制可能与心肌损伤高度相关。Aziz 等[35]研究发现新型冠状病毒肺炎患者体内 IL-6 的平均水平的升高与其病死率升高相关；且相对于重度新型冠状病毒肺炎患者来说，非重度患者体内 IL-6 水平明显偏低。Huang 等[12]研究发现 41 例新型冠状病毒肺炎患者体内 IL-1B、INF-γ、IP10 和 MC-P1 大量增加。易春峰等[36]对收治的 120 例新型冠状病毒肺炎患者进行回顾性研究发现心肌损伤及炎症指标异常常见于重症组，重症组细胞 WBC、NEU 水平相对较高，而 LYM 明显降低，提示了重症患者炎症激活更剧烈，免疫抑制更强。
当机体遭受新型冠状病毒攻击造成严重炎症反应时，体内正负反映调节网络失衡，多种细胞因子急剧升高，主要包括白 IL 、IFN、肿瘤坏死因子（TNF）。炎症细胞因子可激活 Th1 细胞[12]，而原始 T 细胞表面的 c-Met 受体与心肌产生的肝细胞生长因子 HFG 相结合导致 Th1 细胞向心性和迁移，而后 Th1 细胞释放更多促炎细胞因子导致正反馈循环，从而进一步损害心脏[37]。这些细胞因子可导致肺泡上皮细胞和肺毛细血管内皮细胞的弥漫性损伤的加重，大量渗出并进一步作用于血管内皮细胞等，生成白三烯、前列腺素、血小板聚集因子，导致动脉内膜损伤，进而促使循环系统中心脏排量升高，微循环阻力降低，引起心肌细胞的缺血、缺氧，甚至导致心肌细胞坏死[38-41]。
1.2.2.2 氧供需失衡
由肺部感染诱发的低氧血症、休克、低血压等情况可导致心肌氧供不足，心肌细胞在长期缺氧的状态下，会损害心肌细胞，导致其坏死，加重心功能受损，机体感染后代谢率增加，心肌耗氧量加大，对于存在心血管基础疾病的患者会诱发心肌梗死[42-43]。新型冠状病毒肺炎患者最明显的体征就是发热，体温的升高可导致心率增快，心肌耗氧量增加，心排血量减少，故而加重患者心肌缺血甚至导致心力衰竭。
1.2.2.3 细胞免疫
新型冠状病毒入侵心血管系统后激活免疫细胞，进而诱发免疫反应；还可通过抗原模拟机制诱导心肌产生自身免疫抗体，自身免疫功能紊乱导致慢性心肌炎及扩张性心肌病[30]。同时新型冠状病毒可导致细胞因子风暴，进而导致炎症风暴和淋巴细胞凋亡，同时引起不平衡免疫细胞反应。Tian 等[44]研究发现，新型冠状病毒肺炎患者疾病早期大量与免疫应答相关的蛋白下调，如蛋白酪氨酸磷酸酶受体 C 型，瘦蛋白，抗酒石酸酸性磷酸酶 5 型，血小板碱性蛋白等，表明在疾病早期免疫应答受到抑制；然而在疾病晚期，患者体内免疫反应被激活，患者出现过度免疫反应和细胞因子风暴。另一项研究发现[45]，白细胞计数，中性粒细胞计数（百分比），淋巴细胞百分比，CD3+、CD4+、CD8+ T 细胞计数，CD16+、CD56+、NK 细胞计数、超敏 C-反应蛋白、降钙素原与 COVID-19 患者的心肌损伤独立相关。
多项蛋白质组学研究[15, 45]发现，白细胞、中性粒细胞、淋巴细胞类型（CD3+、CD4+、CD8+）、超敏C-反应蛋白和降钙素原等免疫相关细胞因子水平，可能对新型冠状病毒肺炎患者病情严重性、器官损伤的预测有很强的价值。
1.2.2.4 凝血功能异常
近期一项对新型冠状病毒肺炎患者尸检多器官蛋白质组学的研究发现，新型冠状病毒肺炎患者存在凝血、血管生成和纤维化的系统调节失常，且部分患者可见心脏血管源性水肿[46]。具体表现为 D-二聚体的升高，肺部、肾脏、下肢静脉可见微血栓，微血栓的形成是由于凝血、抗凝和纤溶系统之间的不平衡[47]；新型冠状病毒肺炎患者体内原凝血酶（F2），Ⅺ、 Ⅻ、XⅢ （F11、F12、F13A1）四种凝血因子存在调节异常，这些失调蛋白可能是新型冠状病毒肺炎患者凝血功能障碍的原因之一。同时，该研究还发现新型冠状病毒肺炎患者心脏血栓反应素 1（thrombospondin 1，THBS1）、纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor 1，SERPINE1）和 Chitinase 3 Like 1（CHI3L1）表达上调，提示患者可能发生纤维化；而患者体内 CTSL 和 CTSD 的上调可能是导致心脏纤维化的原因。
而另一项研究[48]发现，新型冠状病毒肺炎患者血清中参与血小板脱颗粒的 17 个蛋白中 15 个蛋白明显下调，这可能与血小板减少有关[49]；另有研究[50]表明低血小板计数与新型冠状病毒肺炎严重性和死亡率相关。
1.2.2.5 新型冠状病毒肺炎抗病毒治疗药物的影响
多个研究表明[10, 14, 51]，治疗新型冠状病毒肺炎的抗病毒药物会对心血管系统造成一定的不良反应，如心脏功能不全，心率不齐等。曾经 α-干扰素、利巴韦林、阿比多尔、磷酸氯喹是临床治疗新型冠状病毒肺炎的主要抗病毒药物，这些药物的使用一定程度上均可导致心血管系统的损伤，但截至目前尚未有效治疗新型冠状病毒肺炎的特异性抗病毒药物发现[52]。α-干扰素的使用可引起低血压及心动过速等不良反应[53]；也有研究表明，干扰素可造成休克、心肌炎、心肌梗死、心律失常等一系列心血管系统的不良反应[54]。利巴韦林的大剂量使用可致心肌损伤，其引起的心脏不良反应包括心律失常，有心血管系统症状或心脏病史患者不应使用[10]；同时，既往研究[55]表明在使用利巴韦林治疗 SARS 患者时，用药后的 3 d 内患者会出现心率减慢，给药组造成心率减慢的危险性是对照组的 4.1 倍，因此在临床上使用利巴韦林治疗新型冠状病毒肺炎时应患者心率的改变。阿比多尔是一血凝素抑制剂，有研究[56]表明阿比多尔用药后 3 h 患者有心动过缓的临床表现；另有研究[57-58]发现，喹诺酮类、阿奇霉素等抗生素与阿比多尔的联合使用会增加患者心力衰竭的发生率，同时导致咳嗽、咳痰、呼吸困难等临床表现。磷酸氯喹的不良反与累积剂量及长疗程用药具有明显的相关性：随着剂量的增高，对心血管系统的影响主要表现为心律失常、休克，甚至发生阿-斯综合征（心源性脑缺血综合征）而致患者死亡[53, 59]。
1.2.2.6 应激反应的影响
对于此次突发的新型冠状病毒肺炎，由于传染性强、目前疫苗尚未广泛接种，在很大程度上对人群造成焦虑、恐慌等不良情绪。人体在应激状态下，机体会释放大量的儿茶酚胺，儿茶酚胺具有强烈的心脏毒性作用和缩血管作用，它可能会导致部分心肌顿抑、恶性心律失常、血管严重痉挛等，进而引发应激性心肌病[11]。一旦出现应激性心肌病，会严重影响心脏功能，导致多器官功能障碍综合征（MODS）。
2 心血管系统基础疾病对新型冠状病毒的影响
多项研究[12, 14, 23, 29, 60]表明，心血管系统基础疾病会增加新型冠状病毒肺炎患者的病情严重程度，包括增加住院人数、ICU 入住率、死亡率。
一项对武汉 138 例新型冠状病毒肺炎患者的研究[14]发现，重症新新型冠状病毒炎患者中，58% 患有高血压，25% 患有心脏病，44% 患有心律失常。新型冠状病毒肺炎应急流行病学小组通过对中国传染病信息系统中 4.4 万多例新型冠状病毒肺炎确诊病例进行分析，发现基础疾病新型冠状病毒肺炎患者的病死率明显较高，其中并发心血管基础疾病患者的病死率为 10.5%，而无危险因素的新型冠状病毒肺炎患者病死率为 0.9%[61-63]。美国疾病控制和预防中心（CDC）曾在其 Morbidity and Mortality Weekly Report 上发表了截至 2020 年 5 月 30 日，美国 28 7320 例新型冠状病毒肺炎患者（占全部病例的 21.76%）的临床特征及危险因素信息[64]。这些患者中近 22% 至少有一种基础疾病，其中心血管系统疾病最常见，共有 92 546 例（32.2%）。且该报告表明，至少有一种基础疾病患者的住院时间比无任何基础疾病的患者高 6 倍（45.4% vs. 7.6%）， ICU 住院时间延长（8.5% vs. 1.5%），死亡时间是无基础疾病患者的 12 倍（19.5% vs. 1.6%）。
3 临床治疗
3.1 抗病毒治疗
目前尚无特异的抗病毒药物，曾经的抗病毒药物主要有 α-干扰素、利巴韦林、阿比多尔、磷酸氯喹；另外瑞德西韦是否有效尚有争议，地塞米松针对 NLR>6.1 的人有效。α-干扰素通过抑制基因转录和病毒出芽来抑制病毒的增殖，还可以通过激活合成酶及蛋白激酶两个酶系，从而抑制病毒增殖，目前被广泛应用于病毒性心肌炎的临床治疗中。利巴韦林通过其磷酸化产物对病毒合成酶的竞争性抑制作用抑制合成病毒蛋白质和 RNA 聚合酶，从而抑制新型冠状病毒的复制与传播。而非核苷类广谱抗病毒药物阿比多尔，可抑制宿主细胞与病毒脂质囊膜的融合，从而抑制病毒的复制。体外实验和临床观察已证实，经典的抗疟药物磷酸氯喹有抗新型冠状病毒活性的作用[65]。
3.2 新型冠状病毒肺炎患者心血管疾病的治疗
新型冠状病毒可对心血管系统造成损伤，治疗新型冠状病毒肺炎的抗病毒药物会对心血管系统造成不良反应，且抗病毒药物与心血管药物的联合使用对心血管系统也存在一系列不良影响[10]。因此，在新型冠状病毒肺炎的临床治疗中，可通过早期评估和持续监测心脏损伤（标志物如 cTnI 和 NT-proBNP），凝血功能（标志物如 d-二聚体），细胞因子（标志物白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子等），识别心血管系统基础疾病心脏损伤患者并预测新型冠状病毒肺炎心血管系统并发症[29]。针对新型冠状病毒肺炎患者心血管系统基础疾病和（或）并发症，治疗过程中及时进行恰当的氧疗，在使用有创或无创呼吸机进行呼吸辅助时注意正压对心脏前后负荷的影响，并优化处理策略；注重患者心率、血压、尿量、血氧饱和度、心排血量及心血管系统临床指标的监测，关注其病情变化情况，根据病情变化和其具体发病机制及时采取适宜的对症治疗；保证患者液体出入量的平衡，在充分液体复苏的基础上给予血管活性药物，平衡血压[3, 51]。同时重视治疗过程中抗病毒药物与心血管系统疾病药物间的相互作用，鉴别区分原发病加重和药物所致疾病，从而及时调整用药，避免造成心血管系统的进一步损伤。
针对新型冠状病毒肺炎患者心血管系统疾病的具体临床治疗总结如下：
① 肾素-血管紧张素系统（RAS）抑制剂，如 ACE 抑制剂（ACEI）和 AngⅡ 受体拮抗剂（ARB），是治疗心力衰竭、高血压和心肌梗死的首选药物[66]。由于 ACEI 可以增加 ACE2 的表达水平，这将增强新型冠状病毒与宿主细胞的融合[67]。这可能增加患者感染新型冠状病毒肺炎，或导致心血管系统的进一步损伤，影响患者预后。另一方面，尽管 ACE2 在病毒进入和感染中发挥作用，但它在 RAS 中发挥反调节酶的作用，将 AngⅡ 降解为具有心脏保护作用的 Ang（1～7），当新型冠状病毒进入宿主细胞时，它会下调 ACE2，导致 AngⅡ 的积累，从而导致左心室重构[68]。目前尚无明确证据证实 ACEI 和 ARB 类药物是否会改变新型冠状病毒感染的易感性和严重程度；且多项临床研究[66, 69-70]未发现其使用与新型冠状病毒肺炎风险或死亡率之间存在关联。因此主流研究究[3, 23, 29, 43, 66, 71]认为 RAS 抑制剂仍可用于临床治疗新型冠状病毒肺炎患者的心血管系统疾病，但应密切关注患者临床指征及药物相互作用，避免可能的不良反应。
② 患者出现心律失常后分析并优先处理其成因，应注重镇静、镇痛及抗心律失常等药物的使用对循环的影响[51]。使用营养和保护心肌的药物治疗急性心肌损伤，如盐酸曲美他嗪、维生素 C、辅酶 Q10、高糖加胰岛素的极化液等[3]。有研究者[3]指出，钙离子拮抗剂（CCB）可替代 RAS 抑制剂作为高血压的首选药物，但重度心力衰竭患者应禁忌使用。当患者并发急性心肌梗死时，遵循溶栓优先、安全防护、就近、远程会诊、定点转运等原则进行治疗[3, 72]。若患者疑似并发急性冠状动脉综合征，除非有禁忌证，都应接受标准的双抗血小板治疗，包括阿司匹林、P2Y12 抑制剂，肝素产品（抗凝治疗剂量），β 受体阻滞剂和高强度他汀类药物[73]。重症新型冠状病毒肺炎患者可能发生急性心力衰竭和循环休克，需要使用肌力性药物和血管加压药物来维持平均动脉压大于 60 mm Hg[74]。
③ 有研究表明，对新型冠状病毒肺炎患者应用连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy，CRRT），可在其前期最大限度控制细胞因子风暴，降低感染和出血的风险[75-76]；且 CRRT 治疗也可以调节电解质平衡，可用于治疗心功能受损以及心脏负荷较大患者[76]。对 MARINER 试验数据的新分析表明，利伐沙班可能对因 COVID-19 住院后出院的高危患者具有血栓预防作用[77]。
4 新型冠状病毒病毒对心血管系统的长期预后影响
Wang 等[78]通过研究证实，25 例 SARS 幸存者脂质代谢在临床恢复后 12 年仍然受到破坏，而 8 例 H7N9 流感患者在住院期间观察到的心脏异常在 1 年随访中就恢复了正常。一项长达 10 年的随访结果表明，肺炎的临床效应与心血管疾病的风险增加有关[79]，而且通过呼吸道病毒暴发而感染的病例可能会经历类似的不良后果。这两项研究提示，SARS-CoV-2 导致的新型冠状病毒肺炎对幸存患者心血管系统的损伤可能也是长期的。Verdoni 等[80]研究发现，新型冠状病毒可引发强力的免疫反应，导致儿童川崎病的发病率升高，新型冠状病毒肺炎患者心脏受累率较高。由于疫情暴发时间尚不足一年，故新新型冠状病毒对心血管系统的长期预后仍未可知。但前期研究证实新型冠状病毒可直接入侵心肌细胞，并导致细胞因子风暴，引发炎症反应和免疫功能紊乱，造成心血管系统不可逆的损伤，造成心血管系统疾病新发或加重，影响其长期预后。临床上更应注重新型冠状病毒肺炎患者心血管系统疾病相关的预后，更应深入探索、研究其具体影响、相关机制以及预后方式、效果。
5 小结与讨论
综上所述，面对新型冠状病毒肺炎的新形势与新挑战，新型冠状病毒肺炎造成心血管损伤的机制并不完全清楚，仍需进一步探索研究。但临床上需重视新型冠状病毒肺炎对心血管系统造成的损伤，避免心血管系统并发症的发生、加重；同时应进一步探索新型冠状病毒病毒作用于心血管系统的不同位点，为临床治疗提供新思路。在临床治疗过程中，重视心血管系统的相关指征变化、药物联合使用可能造成的不良反应，及时控制病情的发生、发展。前期研究多针对新型冠状病毒肺炎患者心血管系统损伤的具体机制及治疗，在后期的研究更应关注其长期预后，同时应深入研究其具体影响、相关机制以及预后方式、效果，以提高患者的长期生存质量；同时临床、预后过程中也应注重患者焦虑、恐慌等不良情绪，及时做好心理安抚开导工作。
利益冲突：无。
作者贡献：李雷负责文献的收集、分析，并完成文章的撰写和修改；彭祎雪、张洁、卓利佳、赵霞负责相关文献资料的收集，协助完成文章初稿；张龙浩、朱培嘉负责对文章相关内容进行修正；曾国军负责课题设计，文章指导及审核。